1、糖尿病患者 口服降糖药治疗,北京同仁医院 内分泌科 北京市糖尿病防治办公室,傅汉菁,2008. 6. 5,糖尿病降糖治疗的五项原则,糖尿病人教育 饮食控制 体育运动 降糖药物 血糖监测,口服降糖药,胰岛素,磺酰脲类 格列奈类 双胍类 -糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂,口服降糖药种类,1.促胰岛素分泌剂:包括磺脲类药物和格列奈类药物。刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素的水平 2.双胍类药物: 主要抑制肝脏葡萄糖的产生，还可能有延缓肠道吸收葡萄糖和增强胰岛素敏感性的作用,口服降糖药种类,3.-糖苷酶抑制剂:延缓肠道对淀粉和果糖的吸收，降低餐后血糖 4
2、.格列酮类药物:属胰岛素增敏剂，可通过减少胰岛素抵抗而增强胰岛素的作用,磺酰脲类降糖药物,氯磺丙脲 甲苯磺丁脲（D860） 格列本脲（优降糖） 格列吡嗪（美吡哒、 瑞易宁） 格列齐特（达美康） 格列喹酮（糖适平） 格列美脲 （亚莫利）,第一代,第二代,第三代,磺脲类药物,降糖作用最快而强、应用广泛血糖处于高水平时首先考虑选用一定剂量范围内,降糖作用呈剂量依赖性.各种磺脲类药物作用强度不同,但调整剂量后,每片磺脲类药物降糖效果基本相同.如:优降糖2.5mg美吡达.mg糖适平30.0mg=达美康80.0mg,长效类优降糖（格列本脲）,-应用最广泛（农村）的口服降糖药 -疗效突出，价格便宜 -半衰期
3、长（12hrs），作用持续24hrs，每日1-2次 -最易导致难以纠正的低血糖昏迷,最不安全的降糖药 -每日最大剂量6片（2.5mg/片），用至4片时血糖仍不能得到控制时应考虑胰岛素治疗,中效类达美康（格列齐特）,-半衰期长（6-12hrs），作用持续12-24hrs，每日1-2次 -每日最大剂量为4片（80 mg/片） -促胰岛素分泌曲线与优降糖不同，较少发生低血糖 -对视网膜病变的影响？,达美康缓释片30mg/片,=达美康80mg/片,短效类美吡达（格列吡嗪） 糖适平（格列喹酮）,-半衰期短（6hrs），作用持续12-24hrs，每日3次服用 -较少发生低血糖, 老年人较为安全 -每日最大
4、剂量为6片（美吡达5 mg/片，糖适平30mg/片） -有肾脏病变（轻中度肾功能不全）时糖适平最合适,（糖适平，喹磺环己脲， gliquidone，glurenorm）半衰期1 2小时，持续810小时，作用时间短，不易低血糖。每片30毫克，每日剂量15 320毫克。每日三餐前半小时服药。 优点： 1.肾排率低（ 5% ），适于早、中期糖尿病肾病。 2.降糖作用温和，不易出现低血糖。,格列喹酮,每日一次服药（5-10 mg， 5mg/片）,格列吡嗪控释片(瑞易宁),格列美脲：新一代的磺脲类降糖药,独特的节省胰岛素作用，在更低胰岛素水平之下即能发挥同样的降糖作用。 一般不增加胰岛素水平,低血糖事件
5、发生率低 每天一次，有效控制24小时血糖。 服用方便，不受餐时影响。 增加体重很少 对心血管系统影响很小 剂量：1mg- 2mg- 3mg- 4mg- 6mg, QD,亚莫利同时促进 第一相和第二相的胰岛素分泌,基 线 第一相 第二相 剩余作用 200 min 19 min 820 min 2140 min,70 M 格列美脲输注,0,100,200,300,400,500,血糖从5 到 8.33 mmol/L (90 到 150 mg/dL) 中度上升,稳定的 5 mmol/L (90 mg/dL) 葡萄糖,免疫反应胰岛素(U/mL),20,0,20,40,Gregorio F,et al.
6、 Acta Diabetol. 1996;33(1):25-9,所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快,磺脲类药物,促胰岛素分泌剂：刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素的水平。发挥药效需有一定残存的胰岛功能（30%以上）。 副作用:低血糖、增加体重、加重B细胞负担、继发失效,磺脲类药物,-所有磺脲类药物均为服药后半小时起效，应餐前半小时服用 -所有磺脲类药物均可导致低血糖，以优降糖最突出 -除非较高血糖，肥胖者不首选 -理论上对磺胺过敏者慎用,磺酰脲类继发失效,注意是否存在以下情况：饮食控制与运动不足未按医嘱要求服药（剂量不足）存在某种应激状态使用可升高
7、血糖的药物 确认继发失效，应使用胰岛素治疗（补充或替代）,磺酰脲类导致低血糖,诱因：进餐延迟体力活动量过大，尤其二者兼有药物剂量过大，尤其使用长效制剂（如优降糖）饮酒肾功能不全（老年） 阻滞剂掩盖低血糖症状 老年患者易误诊为脑血管疾病 优降糖所致低血糖昏迷需观察48小时 合并使用-糖苷酶抑制剂者口服或注射葡萄糖,磺酰脲类 格列奈类 双胍类 -糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂（格列奈类） 瑞格列奈（ 诺和龙) 那格列奈 (唐力),作用快而短，主要用于控制餐后血糖。 模拟胰岛素生理性分泌（促进胰岛素第一时相分泌）。 低血糖少见。
8、作用机制类似磺脲类降糖药物，但作用的受体位点不同。,诺和龙：有效降低餐后高血糖,诺和龙快进快出，模拟生理性胰岛素分泌。 起效时间： 030 分钟 达峰时间： 1小时 半衰期： 1小时,单次口服诺和龙 2mg后的血药浓度曲线,诺和龙在2型糖尿病特殊人群中应用,在老年患者中的应用,8%从肾脏排泄，低血糖程度轻发生率低 强调从小剂量开始，加强血糖监测,在肾功能受损患者中的应用,8%从肾脏排泄，92从胆道排泄 在肾功能轻中度受损可以不调整剂量,在不规律进餐患者中的应用,每日进餐2次、3次、4次，诺和龙都有较好疗效 餐前15min 至餐前即刻服药（提高依从性）,基线 = 1 周,胰岛素 AUC从基线的变
9、化 (012 小时) p0.05 格列本脲及那格列奈与安慰剂比较 p0.05 格列本脲和那格列奈比较,300 250 200 150 100 50 0 50,胰岛素 (pmol/L),时间 (小时),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,那格列奈 120 mg (n=51),格列本脲10 mg (n=50),Hollander PA et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):449-P (Study B355),双盲，安慰剂对照，平行分组，152名2型糖尿病患者，共治疗8周,安慰剂 (n=51),唐力的胰岛素促泌模式与磺脲类药物比较,磺酰脲类 格列奈
10、类 双胍类 -糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）,口服降糖药分类,二甲双胍的降糖机制 Biguanides,抑制肝糖异生（75%），主要降低空腹血糖 改善外周组织对胰岛素敏感性，增加葡萄糖摄取，降低餐后血糖 抑制脂肪分解，降低游离脂肪酸水平，减少对细胞脂毒性 延缓肠道对葡萄糖的吸收,Hyperglycaemia,Liver,Muscle,Metformin and Sites of Action,Increased glucose production,Decreased glucose uptake,Splanchnic turnover reduced,Lipolysis incr
11、eased FA oxidation increased,商品名：降糖灵 半衰期 2 4小时，持续4 6小时。 肾排率 50% 每片25毫克，每日剂量25 100毫克。缺点：易发生乳酸性酸中毒，许多国家已停用。胃肠道反应较明显。,苯乙双胍 DBI，phenformin,商品名：格华止、降糖片、美迪康、迪化糖锭 半衰期 1.7 4.5小时，持续4 6小时。 肾排率 90% 每片 250mg、500mg、850mg 每日剂量 500 2000mg ，每日三次餐中/后口服。优点：降体重，保护心脏，减轻胰岛素抵抗。与降糖灵比较不易引起乳酸酸中毒。 价格便宜。,二甲双胍 metformin,UKPDS
12、34:格华止和终点事件,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65.,500mg 500mg 1500mg 2000mg 2500mg (n=73) (n=73) (n=76) (n=73) (n=72),研究期末HbA1C比安慰剂的平均差异（%）,二甲双胍每日剂量（11周）,Cannes Symposium 98. Insistence, Type 2 Diabetes and Metform,格华止的降糖疗效呈剂量依赖性,诊 断,生活方式干预+二甲双胍,HbA1c7,+加基础胰岛素 最
13、有效,+加磺脲类 最便宜,+加TZDs 没有低血糖,HbA1c7,HbA1c7,HbA1c7,胰岛素强化,+TZDs,+基础胰岛素,+磺脲类,HbA1c7,HbA1c7,加基础胰岛素或胰岛素强化,胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类,第一步,第二步,第三步,持续生活方式干预和二甲双胍,二甲双胍作为糖尿病起始治疗,DIABETES CARE.2006; 29(8):1963-1972,双胍类药物,应用： 2型糖尿病肥胖者首选 2. 与其他口服降糖药(磺脲类或/和-糖苷酶抑制剂)联合使用 3. 与胰岛素联合使用,双胍类药物,不良反应：主要为胃肠道反应解决方法：小剂量开始、餐中或餐后服用、使用肠溶制剂
14、 禁用或慎用：1.酮症酸中毒2.缺氧状态（心肺功能不全、贫血）3.肝肾功能不全(SCre120umol/L，1.3mg/dl)4.视网膜病变?5.老年(70-75岁以上) 6.使用造影剂前停用二甲双胍,磺酰脲类 格列奈类 双胍类 -糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）,口服降糖药分类,中国人糖尿病特点,Isolated fasting DM,Isolated post-challenge diabetes,Combined DM,中国内地,美国,Isolated post-challenge diabetes,Combined DM,单纯餐后高血糖比例高于西方人,J WP.Diabeto
15、logia,2007 Feb;50(2):286 Diabetes Care 2000:1108,Isolated fasting DM,中国人饮食结构特点,饮食结构以碳水化合物为主,中国城市居民碳水化合物供能占47%,蛋白质,18%,脂类,35%,碳水化合物,47%,2002年中国居民营养调查,-糖苷酶抑制剂,-延缓(并非阻止)肠道对碳水化合物(如淀粉)的吸收，降低餐后血糖，不影响单糖（葡萄糖）的吸收 -可与SU、BG及胰岛素联合使用。单独使用时不导致低血糖，联合用药时仍可发生低血糖，直接应用葡萄糖处理 -肠道吸收甚微 2% 但肝肾功能不全（SCre180umol/L，2.0mg/dl）时仍
16、应慎用 -主要副作用为胃肠反应，肠疾病与肠功能紊乱慎用 -拜糖平 50mg/片 每日3-6片 第一口饭中服用,阿卡波糖：作用机制,-葡萄糖苷酶,小肠细胞,阿卡波糖,寡糖,正常糖吸收的模式,糖吸收延缓的模式：药物分餐,病例,患者黄某，男，69岁，无糖尿病家族史，有冠心病史；一周前因欲做白内障手术到某医院就诊。化验FBG：7.2mmol/L，PBG2h 11.4mmol/L，HbA1c 7.5%。眼科医生要求尽快将血糖降至正常后进行手术。 查体：体重86Kg，身高173cm，BMI：28.8 ，血压140/80mmHg，心率76次/分，律整，腹软无压痛，肝脾肋下未及，双下肢肿（+），双足背动脉搏动
17、尚可；ECG示陈旧下壁心梗。 化验：血常规，肝肾功能正常，尿蛋白（+）。,诊治经过,给予拜唐苹 50mg tid，一周后，血糖控制情况见下表，手术顺利进行,病例特点,患者为初发糖尿病，空腹、餐后和糖化血红蛋白水平均未达到应用胰岛素治疗的标准； 患者以餐后血糖升高为主，餐后血糖的升高是早期糖尿病最主要的表现，积极控制餐后血糖是血糖达标的中心环节； 患者急于手术，因此要求降糖药物起效快； 患者为老年人，陈旧心梗，门诊降糖治疗，要求降糖药物比较安全，尽量避免出现低血糖和加重肝、肾和心脏的负担。,各种治疗方案利弊分析拜唐苹,拜唐苹 不刺激内源性胰岛素的分泌，单药应用不引起低血糖； 能有效地降低餐后高血
18、糖和餐前反应性低血糖； 仅12吸收入血，无肝肾毒性； 有心血管收益。,拜唐苹降糖治疗消峰去谷,Zick,Acarbose Fibel 2001 .,时 间,血糖水平（mg/dL ),持续性血糖监测:拜唐苹 350mg/日治疗7周前后比较,拜唐苹单药治疗对2型糖尿病疗效,Cochrane综述: 30 项随机, 安慰剂对照临床试验,Van de Laar F, et al. Diabetes Care 2005;28:15475.,2.3,0.8,HbA1c 的变化 (%),n=2,831,n=2,238,1.1,n=2,838,空腹,餐后,0,0.5,1.0,1.5,0,1.0,2.0,3.0,
19、4.0,血糖水平的变化 (mmol/L),各种治疗方案利弊分析,二甲双胍： 降餐后血糖的效果比拜唐苹 差TZD 起效慢 水钠潴留，增加心衰风险,病例小结,患者老年初发T2DM,以餐后血糖升高为主； 患者急于手术，因此要求降糖药物起效快； 患者为老年人，陈旧心梗，门诊降糖治疗。要求降糖药物比较安全，尽量避免出现低血糖和加重肝、肾和心脏的负担； 拜唐苹 是符合上述条件的最适合选择，在有效降低餐后高血糖的同时避免治疗所致低血糖的出现，快速起效，安全达标。,HbA1c在接近达标时餐后血糖占 70%,50%线,餐后血糖的良好控制使HbA1c更容易达标,Monnier L et al. Diabetes
20、Care 2003; 26: 881-885.,在HbA1c接近7.0%的降糖方案的选择,在进一步使血糖下降， HbA1c趋近6.5%6.0， 但是又尽量不出现低血糖。,精细降糖，安全达标。,常用口服降糖药经尿液排出比例,拜唐苹仅12吸收入血， 在尿中出现的比例仅为1.7%,拜唐苹在控制高血糖中的作用,抑制延缓碳水化合物吸收，更适合中国患者应用。 主要在肠道局部作用，仅2吸收入血（口服降糖药中肾排率最低），特别适合老年糖尿病人和伴有肾功能损害患者应用。 抗高血糖药物，单药应用不产生低血糖，安全性好。 我国目前唯一具有IGT治疗适应症的降糖药 具有药物分餐作用，平稳血糖，适合与所有降糖药联合应用
21、，平稳餐后血糖，防止低血糖。 主要降低餐后血糖，对于血糖接近正常的精细降糖（血糖进一步下降而减少低血糖风险），安全达标，发挥重要降糖作用。,拜唐苹：用药指南及注意事项,服药后立即就餐或与第一口食物一起服用。嚼碎口服降糖效果更好。 副作用：腹胀、排气增多、甚至腹泻。明显者药物减量或停用，一般2 4周逐渐耐受。 极个别患者ALT，与特异体质有关 肠道局部作用药物，仅2%吸收入血肾排，适用于轻度肾功能不全者。 单独用药不产生低血糖，不增加体重 与SU/insulin联合应用出现低血糖，必须服用葡萄糖而不是蔗糖来纠正。,拜唐苹（阿卡波糖） Glucobay, Acarbose50mg/片 起始剂量 2
22、550mg, Bid 通常剂量 50mg, Tid 最大剂量 100mg， Tid,磺酰脲类 格列奈类 双胍类 -糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）,口服降糖药分类,噻唑烷二酮类药物,促进胰岛素介导的葡萄糖利用,改善胰岛素抵抗,降低血糖 种类: 罗格列酮 Rosiglitazone （文迪雅 Avandia ）吡格列酮 注意事项: 无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成） 与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制 有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药,进一步得到重视,胰岛素增敏剂,（艾汀）,入组患者糖尿病病程小于3年,胰岛素增敏剂格列酮类,-通过减轻胰岛素抵
23、抗而增强胰岛素的作用 -特别适合于肥胖、胰岛素抵抗突出者 -可单独使用，或联合SU、BG或胰岛素使用 -起效较慢（一个月），疗效稳定且维持时间较长 -单独使用不会导致低血糖 -主要不良反应为水肿，心衰者慎用 -可能的肝功改变，需监测肝功，转氨酶增高2倍以上者禁用 -钠水潴留、血液稀释、贫血 -噻唑烷二酮类：罗格列酮（文迪雅 4mg/片 4-8 mg/天）吡格列酮（艾汀 15mg/片 15-30 mg/天）,文迪雅：用药指南及注意事项,不用于T1DM及DKA 轻度增加血容量，导致加重水肿 轻度钠水潴留，加重心衰（不用于心功能3、4级患者） 轻度增加血容量，Hb、 Hct 用药前、用药中，定期检测
24、肝酶,用药指南 起始剂量 4mg，QD 如治疗需要，可增至8mg，QD 服药不受进餐影响，依从性好 价贵(4mg7片/120元),用药注意事项,磺酰脲类 格列奈类 双胍类 -糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）,口服降糖药小结,促胰岛素分泌剂,各种口服降糖药的 临床应用和联合应用,口服降糖药作用部位,非磺脲类 磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍 噻唑烷二酮类,二甲双胍 噻唑烷二酮类,各类降糖药和干预措施的降糖效果,Heart Disease 2003, 5: 18-33.,各类降糖药的不良反应,糖尿病的管理： 血糖控制应
25、重视血糖总体达标,血糖控制和目标值,血糖控制状态分类,7,6,9,8,HbA1c (%),10,OAD* monotherapy,Diet and exercise,OAD combination,OAD + basal insulin,OAD monotherapy up-titration,Duration of diabetes,OAD + multiple daily insulin injections,保守的降糖治疗：传统的阶梯式治疗,HbA1c = 6.5%,Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.,HbA1c = 7%,*OAD = o
26、ral antidiabetic,HbA1c 8.0% 仍保持单药治疗的状况,Brown JB, et al. Diabetes Care 2004; 27:15351540.,*可能包括增加剂量,0,5,10,15,20,25,单用二甲双胍,单用磺酰脲类,治疗过程中首次发现HbA1c 8.0% 到换药/加药的平均时间（ 月)*,n = 513,n = 3394,14.5 个月,20.5 个月,OAD + basal insulin,OAD + multiple daily insulin injections,Diet and exercise,OAD* monotherapy,OAD co
27、mbinations,OAD up-titration,Duration of diabetes 糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,ACTION POINT: (起效点) :0,HbA1c = 7%,HbA1c = 6.5%,早期联合治疗控制血糖,*OAD = oral antidiabetic,五类不同机制的抗高血糖药物 可单独或联合应用,更早的治疗达标 最小剂量的联合应用几种药物，而不是使用单一的药物剂量递增，将会减少副作用 可以使不同的口服降糖药作用得以互补 可延缓疾病的进展 多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗,早期联合治疗的潜在益处,联合药物 增加的疗效 Hb
28、A1c(%) FBG(mmol/L) 磺脲类+二甲双胍 1.5-2.0 3.3-4.4 磺脲类+噻唑烷二酮类 0.5-1.5 1.7-2.8 磺脲类+-糖苷酶抑制剂 1.0-1.5 1.1-2.2 二甲双胍+噻唑烷二酮类 0.6-0.8 1.1-2.2 二甲双胍+-糖苷酶抑制剂 0.5 0.8-1.1 二甲双胍+瑞格列奈 1.0-1.5 2.2-4.4 噻唑烷二酮类 瑞格列奈 1.4-1.8,联合口服降糖药的治疗疗效,FDA prescription information,固定剂量的复合新剂型,格列本脲/二甲双胍 格列吡嗪/二甲双胍 罗格列酮/二甲双胍 （文达敏） 瑞格列奈/二甲双胍,（美国
29、食品和药物管理局（FDA）批准）,2型糖尿病的治疗程序,2007ADA指南,新诊断的2型糖尿病患者,生活方式干预+二甲双胍治疗,HbA1c7%,否,是,加用基础RI 最有效,加用磺脲类 最便宜,加用噻唑烷二酮类 无低血糖,A17%,否,否,否,否,是,是,是,A17%,A17%,强化RI,加用噻唑烷二酮类,加用基础RI,加用磺脲类,加用基础或强化RI,强化RI+二甲双胍+噻唑烷二酮类,A17%,A17%,否,是,是,降糖药的应用原则,早用药 早口服药联合应用 早和胰岛素联合应用,HbA1c6.5%,血糖达标,中华医学会糖尿病学会推荐的 2 型糖尿病控制目标,控 制 指 标 良 好 一 般 不 良血浆葡萄糖 空腹 (mmol/L) 4.4 - 6.1 7.0 7.0非空腹 (mmol/L) 4.4 - 8.0 10.0 10.0糖化血红蛋白 (%) 8.0血 压 (mmHg) 130/80 160/901.1 1.1 - 0.9 0.9低密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 2.5 2.5 - 4.4 4.5,谢谢！,
