1、Angelman综合征,2018/9/3,2,疾病简介 临床特征 遗传机制 诊断流程及方法,2018/9/3,3,AS 简 介,2018/9/3,4,AS简介,Angelman综合征（简称A综合征，AS）又叫快乐木偶综合征，是一种神经发育性疾病，由英国儿科医师Harry Angelman于1965年发现。 在白人中发病率为1/10000-1/40000，国内该病的发病率未见统计。,2018/9/3,5,临 床 特 征,2018/9/3,6,临床表现,一致表现（100%）： 1. * 行为特征：频繁大笑；明显的兴奋动作；易激惹，常伴有手扑翼样运动；多动；注意力仅能短暂集中（ 是诊断Angelma
2、n综合征的最有用的标志 ） 2. 严重发育迟缓； 3. 语言障碍，不能或仅能说少量词语； 4. 接受非言语交往的能力较言语交往的能力强 ； 5. 活动或平衡障碍，通常步态不稳或四肢振颤；,2018/9/3,7,常见表现（超过80%） ： 头围生长延迟、不对称（通常导致小头畸形 ） 癫痫发作（通常3岁前开始，伴有大量慢棘波和三 相波是其脑电图特征 ）,2018/9/3,8,相关表现（20%-80%） ：枕部扁平 ；蛇舌；喜吐舌；吮吸或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；突颌；大口，牙间隙宽；频繁流涎；过度咀嚼；斜视；皮肤色素减少，与家人相比头发和眼睛颜色浅（仅见于缺失的病例）；下肢过度活动，腱反射亢进；上
3、举或弯曲上肢，尤其是在行走时；热敏感增强；睡眠紊乱；可被水吸引,2018/9/3,9,行为特征,Angelman综合征的行为特征很明显，所有的患者中均有这些特征：刚出生几个月时就可出现阵发性易受激惹而大笑，几乎所有的患者都经常很高兴。大笑通常是刺激引起的，但刺激往往很小，且大笑显得不合适。,2018/9/3,10,J Clayton-Smith,2003,2018/9/3,11,J Clayton-Smith,2003,2018/9/3,12,神经学特征,所有的Angelman综合征患者均有严重智力低下和运动发育迟缓。 大约12个月时能独坐，18到24个月会爬，平均4岁会走（从18个月到7岁）
4、。 步态缓慢，僵硬，共济失调，手臂上举，曲腕曲肘。 肌紧张，躯干肌张力降低，四肢肌张力增高，反射亢进。,2018/9/3,13,成年 Angelman综合征,表型随患者进入成年期有所变化 ，进入青春期的年龄正常，有正常第二性征 面部特征更显著，下颌前突明显，尖下颚，巨口和下唇突出。眼睛显得更深，某些患者因为摩擦出现圆锥形角膜。 胸椎侧凸，普遍不愿行走 许多患者变得肥胖，有食管返流且可能很严重 成年的患者生活质量降低，但多数患者的寿命未受显著影响,2018/9/3,14,J Clayton-Smith,2003,2018/9/3,15,遗 传 机 制,2018/9/3,16,Angelman综合
5、征的遗传机制,1. 缺失： 最常见的遗传机制是15q11-13缺失 ，见于70-75%的患者，多数缺失大小相似，约4Mb，且断裂点相同 。多数缺失是新发生的 ，是母源性15q11-13缺失,2018/9/3,17,2. 单亲二体（ uniparental disomy ，UPD ) ：仅存在于2-3% 的病例中。患者的两条15 号染色体均正常，但两条15 号染色体均来自父亲,即父亲单亲二体(UPD)。Robinson等对其机制进行了研究，认为大多数是由于形成合子后的错误导致， 也有的病例是由于减数分裂时不分离所致 。,2018/9/3,18,3. 印迹突变：见于5%患者中。没有缺失或UPD，但
6、有15号染色体的异常甲基化 ，提示存在印记缺陷 。Buiting等发现在15q11-13 中存在印迹中心（imprinting centre ，IC)，通过顺式作用元件调节染色体结构、DNA甲基化及基因表达。 IC有两部分结构，一部分负责在配子形成时将父源印迹转化为母源印迹，另一部分负责母源转化为父源,2018/9/3,19,4. 基因突变:突变发生在20%的患者中，是编码泛素蛋 白连接酶的UBE3A基因突变。 多数突变是新发生的，J Clayton-Smith等报道约20%患者的母亲带有相同的突变。但也有报道称，某些家系中有多个患儿的母亲，其UBE3A基因检测结果是阴性的,2018/9/3,
7、20,UBE3A 基因定位在AS 所在的15q11-13 区域,它至少含有16 个外显子,覆盖的基因组约120kb。编码区约2. 6kb，从8号到16号外显子。已发现9号和16号外显子的点突变，而16号外显子含有高度保守的HECT区域，许多已报道的突变都位于HECT区域,2018/9/3,21,傅俊江，1999,2018/9/3,22,Yong-hui Jiang,1999,2018/9/3,23,国外主要采用的诊断流程,临床怀疑AS甲基化分析（甲基化特异性PCR ，MS-PCR ） 异常 正常 15q11-13的FISH 临床回顾临床表现典型 单链构象多态性分析 15q11-13缺失 无缺失 不是AS 筛查UBE3A基因（PCR-SSCP 技术 ） （限制性片段长度多态性）RFLP分析 UBE3A突变 无突变 UPD 不是UPD 检查父母 继续监测排除父母结构重排 印迹缺陷 筛查印迹中心（IC）突变,2018/9/3,24,国内采用的主要检测方法,G显带 甲基化特异性PCR UBE3A基因突变检测,2018/9/3,25,THANKS!,
