1、锥体外系疾病痴呆,安徽省立医院、神经内科、李淮玉,概 述,定义 椎体外系疾病所致痴呆 由不同类型椎体外系疾病痴呆组成 皮质下痴呆常见类型特点：运动障碍+痴呆 患病率 仅次于AD、VD,病因-主要为椎体外系变性性疾病,路易体痴呆(Lewy body dementia，LBD) 帕金森病痴呆(Parkinsons disease with dementia,PDD) 进行性核上性麻痹(PSP) 亨廷顿病（HD） 肝豆状核变性（Wilson disease,WD） 多系统萎缩(MSA) 苍白球黑质色素变性 皮层基底节变性 原发性基底节钙化 脊髓小脑变性,解剖学及生理学,椎体外系: 椎体系以外所有运动
2、神经核及运动神经传导束 前庭及小脑系统 基底神经节 由5部分组成： 纹状体（尾状核及壳核） 苍白球外侧部Gpi-SNr复合体（苍白球内侧部及黑质网状部） 黑质致密部 丘脑底核（Luys核）,基底神经节 痴呆有关主要纤维联系,皮质-皮质下系统 大脑皮质(额叶)-纹状体-Gpi-SNr复合体 -丘脑-皮质(额叶)环路 大脑皮质(额叶)-纹状体-苍白球外侧部-丘脑底 核-Gpi-SNr复合体-丘脑-皮质(额叶)环,皮质性痴呆,皮质性痴呆特征 病变部位：大脑皮质（AD、FTD） 记忆障碍、失语、失认、失用、失算及概括能力受损 视空间功能障碍 情感变化：抑郁、躁狂和淡漠 运动功能：晚期前可正常,皮质下痴
3、呆,皮质下痴呆特征 病变部位： 皮质下结构 认知缓慢和损毁、健忘 运动障碍：运动迟缓、不自主运动、肌张力改变 情感变化：抑郁、躁狂和淡漠 言语减慢,AD与锥体外系症状、体征关系,运动障碍可出现于AD晚期 少数AD早期出现肌张力增高 NlNCDS-ADRDA标准： 早期出现步态改变不支持AD 有锥体外系综合征则应怀疑AD诊断 PD、PSP、纹状体黑质变性、 皮层基底节变性、LBD、MSA,AD与锥体外系症状、体征关系,皮层性Lewy体病是AD变异型还是另一种病？ 部分AD可出现锥体外系体征 早期出现锥体外系体征者，为皮质下痴呆的特征，大多提示非AD痴呆，应注意鉴别,皮质下痴呆的原因,变性性 PD
4、、LBD、PSP、HD、WD、 MSA、丘脑变性并痴呆、原发性基底节钙化、脊髓小脑变性、进行性成人起病共济失调 血管性 多梗塞性痴呆、腔隙状态、丘脑梗塞 皮质下白质脑病(Binswanger disease),皮质下痴呆的原因,精神病性 抑郁障碍 外伤性 拳击家痴呆 感染性 艾滋病-痴呆复合 其他原因 正压脑积水,痴呆诊断标准,获得性、持续性智能损害综合征 衰退到一定程度并引起社会生活与职业功能困难 包括以下至少三项精神活动受损: 语言、记忆、视空间技能、情感、人格和 其它认知功能（如计算力、抽象判断力 持续数月或半年以上,路易体痴呆,Lewy body dementia, LBD,概 述,皮
5、层下核和大脑皮质中有路易小体所致 目前认为LBD是第二位常见的老年人痴呆 （约占老年期痴呆的20%） 部分学者认为LBD是AD的特殊类型 LBD主要特点: 男性多于女性 波动性认知损害 累及注意、记忆和高级皮质功能 视空间注意缺损突出 帕金森综合症,病 理,Lewy小体: 嗜酸性神经细胞内包涵体 部位: 脑干、黑质、蓝斑、皮层下核 及Meynert基底前核 形状: 致密、均质、围以空带、形状多变 脑干以圆型为多 皮层多为小圆形或肾形,很少有核心， 见于皮层深层细胞，尤其是边缘系 Ubiquitin免疫组化染色敏感 可伴少量弥漫斑，但几无神经纤维缠结,病 生,与AD相比: DLB新皮层的胆碱能活
6、性 毒菌碱样受体保存较好 认知损害及视听幻觉与中枢胆碱能有关 脑干胆碱能缺陷引起快动眼期睡眠障碍,诊断标准,波动性认知损害，累及记忆和高级皮质功能 (如语言、视空间功能、运用技巧) 特征: 发作性意识错乱(如谵妄)和清醒期呈波动性 用认知量表或日常生活能力检测可确定,诊断标准,至少有以下特点之一 （1）视和(或)听幻觉，视幻觉为著,常伴继发偏 执错觉 （2）轻度自发的锥体外系体征或神经安定剂敏 感综合征对神经安定剂标准剂量出现加重反应 （3）找不到原因反复跌倒和(或)短暂意识模糊 或丧失,诊断标准,波动症状模式可持续较长时间(几周至几月)但与谵忘不同（瞻妄不可能永久持续）病情进行性发展，常迅速
7、达到严重晚期痴呆 用适当观察和检查排除由于其他躯体疾病引起的波动性认知改变 既往没有明确卒中史，脑影象学亦无脑缺血性损害或结构性损害依据,诊断标准,鉴于PDD和DLB在临床表现和病理改变上有很大相似性 2005年DLB诊断标准规定： 当痴呆先于帕金森或与DLB同时出现时考虑DLB 当确诊PD后出现痴呆时应诊断PDD 在不需要区别时的临床研究中归于路易体病 必须区别PDD和DLB研究时，可采用1年这一标准 即：PD起病一年出现痴呆诊断为DLB，一年后考虑PDD,治疗,慎用抗精神病药 DLB对精神安定剂及抗精神病药敏感 加重锥外系症状、导致严重心血管副反应 如低血压或体位性低血压，甚至致命，慎用！
8、 胆碱酯酶抑制剂（ChEI）治疗有效 DLB有明显中枢胆碱能系统功能障碍 边缘系统BchE活性、 Ach认知及精神障碍 艾斯能、多奈哌齐、哈伯因等可选用,乙酰胆碱酯酶抑制剂（ACEI）,ACH促进学习的神经递质，ACHI突触ACH 他克林(tacrine): 93年，选择性差，肝毒性大， 少用 安理申（Donepezil)：96年，选择性强，肝毒性 小，5-10mg/d，副作用：GI 石衫碱甲（哈伯因）：94年，植物提取，选择性 ACEI，200ug bid 加兰他敏：87年用于治疗AD，对VD效差。 艾斯能（Exelon)：97年，高选择性, ACEI，BuchEI双重抑制,起始剂量1.5m
9、g bid， 一月后渐加量，3-12（我国3-9）mg/d， 副作用：GI,维生素E,Vit.E可保护不饱和脂肪酸 自由基的产生和作用 TXA2 ,血小板聚集 动脉粥样硬化 血脂；稳定细胞膜 用法：Vit.E 50mg-100mg tid,帕金森病性痴呆,Parkinsons disease with dementia, PDD,概述,PDD 发生率各家报道不同 诊断标准不同所致3%-93%， 一般为35%-55%PD发生PDD 各种抗帕金森病药物长期应用 PDD PD70岁以后并发痴呆,PD与AD的关系,AD与PD同时发生痴呆发生阈值PD患AD的可能性,PDD与DLB的关系:,PDD与DLB
10、的病理及临床特征大部分相同均与Lewy氏体有关 均与纹状体进行性多巴胺能缺陷有关 均与皮质胆碱能缺陷有关 多种症状上重叠，尤其是椎体外系症状 从神经变性及症状学角度而言，PD与DLB是同一类疾病PD起病一年出现痴呆诊断为DLB，一年后考虑PDD,病理,主要病变部位：黑质及黑质纹状体通路,黑质致密带受损最著，黑质、苍白球、纹状体(尾状核及壳核)，此外蓝斑、丘脑 底核、中脑、丘脑下部、迷走神经背核、交感神经节、中 缝核、导水管周围及第三脑室周围灰质、大脑皮层 广泛性脑萎缩：尤以前额叶、颞叶为著 PD伴痴呆较PD不伴痴呆脑萎缩明显 病变部位有明显神经细胞缺失，伴不同程度神经胶质增生 黑质细胞及蓝斑细
11、胞中色素明显减少或消失，PD黑质细胞减少高达70%80% 残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体 Lewy小体,PD神经病理学表现分成二组,伴痴呆： 大脑组织有AD样病理改变，大脑皮 质Lewy氏小体广泛，Meynert细胞脱失不伴痴呆： AD样病理改变少， Lewy氏体，局限于 间脑、脑干，Meynert细胞无明显脱失,PDD发生的可能机制,中枢DA、Ach、NA缺乏 伴AD样病理改变 PDD的精神症状主要与DA能缺失有关,帕金森病痴呆性质,皮质下痴呆？皮质性？ PD智能障碍起源于大脑皮质，特别是双侧额叶,帕金森病痴呆临床特点,智能障碍 抽象思维能力，思维缓慢，洞察力及判断力差 理解和概括能力障碍
12、，对事物的异同缺乏比较分析 言语表达及接受事物能力 、学习及综合能力， 始动性差,帕金森病痴呆临床特点,视觉空间技能障碍 长时间视觉记忆 视觉运动速度 视觉分析综合能力 视觉运动协调能力和抽象空间结合技能,帕金森病痴呆临床特点,记忆障碍 语言记忆即长时记忆下降 非语言记忆即短时记忆下降 逻辑记忆受损 瞬时记忆及铭记过程受损 计算力障碍，集中注意力差、记忆力心算障碍,帕金森病痴呆临床特点,语言改变 自发语言缓慢、言语低微和信息容量 病初语言中顿和犹豫，构音障碍 最终言语完全不清，不能理解 皮质性损害常见的命名、理解、 复述、阅读、书写障碍及失用少见,帕金森病痴呆临床特点,WAIS测验 操作IQ（
13、PIQ）语言IQ（VIQ） 数字符号、木块图、图形拼凑分低 知觉和运动机能协调障碍所致 而非肌强直、运动迟缓等所致,帕金森病痴呆临床特点,抑郁症状 PD约40%60%出现抑郁 无明显诱因，隐袭发展，易被忽略,治疗主动性差 部分PD无抑郁，而呈现易激惹现象 其他精神症状 PD本身及抗PD药物均可出现 幻觉、错觉、谐妄、妄想等,实验室检查,头颅CT：正常范围，不同程度脑萎缩 脑室可有不同程度的扩大 MRI：部分黑质致密带变窄或呈低密度影 视、听诱发电位：部分PD潜伏期延长 近30%患者P300潜伏期延长 SPECT：发现皮层和基底神经节脑血流量 PET：发现脑内基底节糖代谢或氧代谢 PDD大脑皮质
14、代谢尤以前额叶皮质 ,诊 断,当确诊PD后出现痴呆时应诊断PDD PD起病一年出现痴呆诊断为DLB PD起病一年后考虑PDD,治 疗,药物治疗原则 以最小剂量达到最佳疗效 从小剂量开始，逐渐增加剂量 不应盲目加用别种药物 不宜突然停药,一、增加多巴胺能的传递,(一)增加突触多巴胺(DA)的浓度 1.左旋多巴替代治疗 多巴胺不易透过血脑屏障 其前体左旋多巴能透过血脑屏障 左旋多巴脱羧后即为多巴胺,左旋多巴（L-DA）：,可通过血脑屏障 在黑质细胞内脱羧形成DA而起效 治疗PD的原首选药物 对少动和强直效佳 小剂量始，125mg tid，4-5天250mg/d， 1.54g/天维持,个体化剂量 用
15、药期间禁用VitB6（L-DA脑外脱羧辅酶） L-DA脑外脱羧DA，L-DA 脑 L-DA药效， 外周副作用 安定、酚噻嗪类、氟哌啶醇、利血平对抗L-DA ， 慎用或不用 副作用：GI，体位性低血压，心律不齐，BUN 中枢副作用：不宁、失眠、幻觉、妄想、异动症,常用复方左旋多巴:,1)美多巴(Madopa)(左旋多巴+卞丝肼) L-DA与卞丝肼比为4:1 剂型：“125mg”和“250mg”两种 自62.5mg125mg/次，bid，最大用量 1500mg/d，隔周加125mg 个体化剂量，维持量375-500mg/d 2)息宁(Sinemet)(左旋多巴+卡比多巴) 剂型:10/100、25
16、/l00、25/250 剂量及用法同美多巴,左旋多巴治疗中的问题,左旋多巴制剂治疗的禁忌症 严重心衰、精神病、窄角青光眼、胃溃疡、 控制不良的糖尿病、体位性低血压、癫痫、 心律失常、血液病、药过敏者、孕妇等 周围副作用 GI、心血管、转氨酶 复方L-DA较少 中枢副作用 远期，运动功能波动(剂末现象、开关现象、 剂量高峰多动、晨僵等)、睡眠障碍、精神症,运动功能波动治疗,机制： 长期服L-DA脑长期暴露L-DA，浓度突然涨落 与病情进展及严重程度有关类型 剂末现象：服药有效时间缩短，服药前1-2h症状恶化再服药症状好转，可预知可能与血浆L-DA浓度有关 开关现象：状波动，“开”时相PD症状减弱
17、，伴多动； “关”时相症状加重，不能预知，与药物剂量无关， 可能与受体敏感度有关 剂量高峰多动症：用药2-3h后，可能与用药过量或受 体超敏有关，不能预知 晨僵：与L-DA有关,运动功能波动治疗,L-DA控释片：美巴多缓释剂和息宁控释剂 L-DA峰浓度， 用药次数 治疗窗内血浆L-DA浓度时间 短期内(两周内)使用氟西丁 可改善运动波动而不加剧原有PD症状 短期药物休假(停L-DA 710天后再从小剂量开始） 联合用药：L-DA+多巴胺受体激动剂,精神症状的治疗,丙咪嗪、麦普替林、阿米替林 小剂量奥氮平-首选,(二)增加DA的释放,金刚烷胺 (抗病毒药) 加强突触前合成与释放多巴胺 药效衰减较
18、快，用于较轻病例 单一短程治疗/与胆碱能药物或L-DA合用 l00mg，bid/tid，老人剂量200mg /d 停药后有反跳或戒断现象 副作用：头晕、失眠、抑郁、踝部水肿、 下肢网状青斑,(三)阻断DA的重吸收,Fricyclics、Bupropion等 PD疗效一般，但对PD伴随抑郁有一定疗效,(四)抑制DA的降解,单胺氧化酶B抑制剂(MAOI-B) 左旋丙炔苯丙胺(L-dermyl，Selegiline) 选择性MAO 阻断自由基生成及阻断外源性神经毒素MPTP 氧化成MPP+，保护多巴胺神经元 能选择性抑制DA降解成HVA，增加DA的蓄积 儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂(COMTI)
19、选择性抑制DA降解 Tolocapone、Entacapone恩他卡朋 与L-DA合用，不宜加用MAOI-B及MAOI-A类药,(五)DA受体激动剂的应用,DA受体主要为D1型和D2型 对PD治疗主要与激活D2受体有关,(1)溴隐亭（Parlodel）,作用机制： 直接刺激D2受体，对D1受体也有影响 不依赖突触前酶把L-DA转化为DA 血浆中半衰期长，与L-DA合用效佳 降低血浆中儿茶酚胺浓度 多与左旋多巴联合使用 自0.625mg/天始，渐增至维持量10-40mg/天 强直、震颤， 异动症，可抗抑郁,(2)协良行(Pergolide),同时激动DA的D1和D2受体 疗效优于Parlodel
20、 lmg Pergolide相当于l0mgParlodel 0.05mg/日起始，随后37天0.05mg/天可达1.5 mg/日(3)泰舒达缓释片(Trastal S.R.) 激动DA D2和D3受体 主要对震颤有效(4)麦角乙脲(Lisuride 激动D2受体，拮抗D1受体 （5）新合成DA激动剂 长效DA激动剂，血浆半衰期72小时 Ropinirole，Terguride，Talipexole,二、抗胆碱能药物治疗,PD纹状体DA含量，胆碱能功能 抗胆碱能药物纠正DA与Ach失衡 PD早期使用，可部分改善症状,常用药物,安坦(Atane) 中枢抗胆碱强，周围抗胆碱弱 2-4m/次，tid，
21、年老者剂量偏小 开马君(Kemadrin) 中枢抗胆碱能药，较强兴奋大脑作用 用于伴迟钝、忧郁PD 2.5mg/次，tid， 20-30mg/日 苯甲托品(Cogentin) 抗胆碱、抗组胺及肌松作用， 肌强直 2mg/次，bidqid 环戊丙醇(Cyerimine) 化学结构及作用与安坦相似,抗胆碱能药物副作用,口干、眼花、便秘、排尿困难 青光眼及前列腺肥大者禁用 抑制中枢Ach 记忆及认知,三、帕金森病合并痴呆的治疗,随PD症状好转，痴呆亦好转，但不平行 抗PD药对认知功能改善无直接关系 ChEI对PDD有效，如卡巴拉汀（Rivastigmine, Exelon）、多奈哌齐（安理 申）、哈
22、伯因等,四、帕金森病合并抑郁的治疗,抗PD药物+抗抑郁药 注意药物与机体Ach能神经及DA能神经受体关系 部分DA受体激动剂有,进行性核上性麻痹,Progressive Supernuclear Palsy,PSP,概 述,1964年提出新的神经变性疾病 PD诊断主要鉴别诊断之一 主要特点： 帕金森病症状群 垂直性凝视麻痹 明显的平衡障碍 伴左旋多巴反应差 易误诊为PD、PDS，甚至精神性疾病,流行病学,欠缺 约为PD患病率1/l00 起病平均年龄为62-63岁 50岁以前起病25% 性别比例与PD相似，约男:女=1.3:1,病因学,迄今不清 危险因素 生活在农村、杀虫剂、饮用井水、接触有机溶
23、剂,神经病理学,大体病理 中脑、桥脑背盖明显萎缩，大脑萎缩较轻 黑质变化类似PD，颜色变白 显微结构：有别于AD 神经元纤维缠结中有直和扭曲微丝 神经元纤维缠结在中央前回最丰富 不与弥漫性b-淀粉样沉积相关 病变损害的分布 主要:下丘脑核、黑质、苍白球等 其次:无名区、前区、导水管周围黑质、蓝斑以及3,4,5,6,7,12对颅神经核、中缝核、齿壮核等 PD黑质损害主要局限腹侧，PSP损害整个黑质 与PD相似，PSP纹状体完整,神经生化学,(1)胆碱能损害广泛胆碱能神经核破坏与PD和AD类似： 在Meynert基底核有神经元的缺失 与PD和AD不同： *PSP基底节胆碱能神经严重破坏，而皮层损害
24、较轻 *PSP包括其他大的胆碱能核团损坏 中间纵束前端的中介核E-W核 躯干、头部运动与眼球的凝视运动 *PSP脑脊液中神经肽Y -PSP中间神经元破坏 纹状体多巴胺胆碱能神经元破坏： 脑干及其皮层下神经核的广泛受损 多巴类药物反应差,神经生化学,(2)多巴胺能的损坏 尾状核和壳核DA (80%-90%)有直接关系 纹状体多巴胺受体D2活性 PD尾状核摄入量中度，壳核摄入量 PSP这两个部位摄入量 (3)铁和自由基 铁离子变性,临床表现,与PD共同特点: 运动减慢、铅管样肌强直 面具脸、发音弱、平衡障碍 严重PSP伴垂直性眼球凝视障碍 面部肌肉肌张力障碍和强直型的收缩 痉挛性构音障碍、明显的吞
25、咽困难 姿势不稳与PD其他表现不相称 中轴肌肉强直与四肢肌强直不相称， 病人常有直立或向后屈的姿势,临床表现,与PD区别重要特点 对多巴类药物反应较差， 缺乏静止性震颤 双侧对称性起病 与帕金森综合征鉴别 早期表现出姿势不平衡(65%-90% ) 特征性向下凝视麻痹 相当多PSP未被诊断 病情的进展迅速,临床特点,(一) 认知功能障碍 早中期，痴呆比率为60%，后期高达80% 智能障碍较轻，行为和认知障碍 属皮质下痴呆 特征 (1)认知缓慢(信息处理减慢) (2)额叶机能的测验显著障碍(执行障碍) (3)记忆和机械性的机能，如语言和操作相对保留,临床特点,（二）额叶功能的障碍 注意力、抽象思维
26、及推理能力 轻至中度记忆力，描述、推敲语言能力 常伴额叶体征：强握与摸索、口周反射亢进 运用行为存在,临床特点,（三）眼球运动异常 往往是病人主诉之一 特点： *向下凝视困难 *向上、内、外侧凝视异常相对较轻 *前庭眼反射降低，幅骤反射缺陷 *眼球扫视运动减慢 *眼球运动异常包括核性和核上性,临床特点,（四）帕金森综合征 运动减慢、铅管样肌强直 面具脸、发音弱以及平衡障碍,影像学检查,PET 大脑葡萄糖利用率，尤其额叶 SPECT 额叶脑血流近30%，但顶枕叶改变不明 CT/MRI 中脑背盖、上丘、下丘脑、桥脑、颞叶萎缩 四叠体池和脚间池增大，第三脑室后部增大,进行性核上性麻痹的标准,(1)必
27、须具有的条件 40岁后起病 进行性病程 运动减慢 核上性的凝视麻痹,进行性核上性麻痹的标准,(2)加以下六项中的三项 吞咽困难或语言障碍 躯干肌肉强直重于四肢 颈部姿势呈伸位 震颤轻或缺乏 早期即经常跌倒或步态异常 对左旋多巴反应差,进行性核上性麻痹的标准,(3)排除性的诊断(不具有以下表现) 小脑体征 无法解释多个周围神经病 无原发性植物神经功能异常,进行性核上性麻痹的标准,核上性凝视麻痹的标准： (1)以下两项： 主动性的凝视小于15度 头眼反射保存 (2)或者包括所有以下几项： 主动性向下凝视的减慢 垂直性前庭眼球反射性抑制减弱,治 疗,(1)多巴胺能治疗 PSP多巴胺能系统的损害较PD重，多巴胺能药物疗效不佳 左旋多巴及多巴胺受体激动剂 对眼球运动和躯干肌张力障碍疗效不佳 (2)抗抑郁治疗 百忧解、郁乐复等 改善抑郁，减轻病人姿势障碍,治 疗,(3)胆碱能治疗 毒扁豆碱12mg/日可改善认知，对运动异常疗效差 (4) ChEI:改善认知 (5)非药物治疗 医疗体育等康复治疗 吞咽障碍治疗:鼻胃管饲、PEG、鼻肠管饲 脑组织(肾上腺髓质)的移植治疗,谢谢！,
