1、4-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成及构效关系研究进展(1)【摘要】芬太尼类化合物有很高的镇痛活性，4-甲氧羰基芬太尼是其中镇痛活性最强的化合物，其镇痛活性为吗啡的 10031 倍，过去的几十年，该类化合物的合成、镇痛活性及构效关系的研究引起了极大的关注，本文综述了 4-甲氧羰基芬太尼类化合物的研究进展。 【关键词】药物化学；构效关系；综述；4-甲氧羰基芬太尼；合成方法；镇痛活性Synthesisandstructure-activityreactionshipof4-methoxycarbonylfentanylderivatives【Abstract】Thefentanylderivative
2、shavepowerfulanalgesicgreatestcompoundis4-methoxycarbonylfentanylanditsanalgesicactivityis10031thepastseveraldecades，peoplehavegreatinterestinsynthesis，analgesicactivityandstructure-activityrelationshipof4-methoxycarbonylfentanylthispaper，theresearchprogressof4-methoxycarbonylfentanylderivativeswass
3、ummarized.【Keywords】medicinalchemistry;SRA;review;4-methoxycarbonylfentanyl;synthesis;analgesicactivity20 世纪 60 年代初 Janssen 等首次报道了新型强效镇痛药芬太尼1 ，此后对该类镇痛药的研究及应用受到了极大的重视。XX 年俄罗斯在莫斯科轴承厂文化宫解救人质时，就使用了芬太尼类强效镇痛性失能剂。芬太尼是著名的高效麻醉性镇痛药，具有镇痛强度高、作用迅速和持续时间短等特点。芬太尼类化合物是专一性的 型阿片受体激动剂，早在 20 世纪 90 年代中国科学院上海药物研究所对 型阿片受体激
4、动剂和阿片非成瘾性强效镇痛剂做过大量的研究26 ，作为 型阿片受体的芬太尼类似物近年来国外做过很多研究710 。在芬太尼的 3 位上引入甲基或在 4 位上引入酯基、醚基或羰基，均能使镇痛活性大为增加1113 ，其中 3-甲基芬太尼、4-甲氧羰基芬太尼、羟甲芬太尼、卡芬太尼和舒芬太尼等即为这些结构改造系列中的代表性药物。一些 4 位取代的芬太尼类衍生物，如 4-甲氧羰基芬太尼是镇痛活性最强的类型之一，镇痛活性为吗啡的 10031 倍14，15 ，本文叙述了过去关于4-甲氧羰基芬太尼类化合物的相关研究进展。14-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成方法在过去的几十年，合成了一系列 4-甲氧羰基芬太尼类化合
5、物，现将有代表性的合成路线列出如下。卢志英16等人以 1-苯乙基-4-哌啶酮为主要原料合成了 4-甲氧羰基芬太尼如图 2 所示，从第二个化合物到目标化合物产率较低，Douglass17等人对其进行了改进。温素姐18等人以 1-苯乙基 4-哌啶酮为主要原料合成了4-甲氧羰基芬太尼类化合物如图 3。以上两种方法均是以 1-苯乙基-4-哌啶酮为主要原料，经过氰胺化、水解及酯化等多步反应得到各自的最终产物，二者在反应过程中起始原料相同，第一步和第二步的反应不同，从而导致最终产物也不同，但它们均为 4-甲氧羰基芬太尼类化合物。温素姐18，19等人以 1-苯乙基-4-哌啶酮盐酸盐为主要原料合成 4-甲氧羰
6、基芬太尼类化合物的路线如图4。以 1-苯乙基-4-哌啶酮或其盐酸盐为主要原料，经过加成、水解、酯化等多步反应得到各自的最终产物，由于二者第一步和第二步反应不同，导致最终产物也不同。但从和的反应来看，无论以 1-苯乙基-4-哌啶酮还是 1-苯乙基-4-哌啶酮的盐酸盐为起始原料，只要在第一步反应中使用氰化钾和有机胺反应都会得到类似的产物，第二步在硫酸的条件下水解得到酰胺；如果在第一步反应中使用氰化钾和无机铵反应都会得到相应的环状化合物，第二步在氢氧化钡的条件下水解，直接得到羧酸。易毛20等人合成 4-甲氧羰基芬太尼的路线如图 5 所示。Paul21，22等人在前人以 1-苄基-4-哌啶酮为主要原料
7、合成 1-苯乙基-4-甲氧羰基芬太尼的基础上，进行了适当的改进，使得产率提高，合成路线如图 6。不使用 1-苯乙基-4-哌啶酮为主要原料，易毛等人合成得到 4-甲氧羰基芬太尼的卤化盐形式，Paul 等人以 1-苄基-4-哌啶酮为主要原料最终也得到 1-苯乙基-4-甲氧羰基芬太尼，可见合成 4-甲氧羰基芬太尼类化合物的方法并不是唯一确定的。24-甲氧羰基芬太尼类化合物的镇痛活性及其构效关系在芬太尼分子中，4 位引入某些极性基团（如甲氧羰基、甲氧甲基等）均能导致镇痛活性显著提高，量子化学计算和 X 光晶体结构研究认为，这些基团引入后提高活性的主要原因是它们改变了分子的构象和活性部位的电子结构从而有
8、利于与受体的结合2325 ，因而，在 4-取代基部位增加新的负电势区域，镇痛活性会增强。4-甲氧羰基芬太尼类化合物中，4 位羰基是 4-甲氧羰基芬太尼类化合物与阿片受体作用的一个重要活性部位26 。在哌啶环构象限定的化合物中27 ，其构象与芬太尼晶体结构相一致，哌啶环的活性构象为椅式构象，有人认为 1 位与 4 位侧链上的两个苯基是产生强效镇痛活性的重要结构要素之一19 ，4-N-丙酰基中的乙基部位被某些基团取代后也能保持或增强镇痛活性28 ，以下分别讨论改变这三个部位取代基对镇痛活性的影响。R1 不同的芬太尼类化合物的 ED50 和镇痛活性芬太尼 1 位伸展的苯乙基构象是药理学活性构象，但
9、1-苯基被其他芳环替代仍能保持强效活性，被某些烃基（特别是某些取代乙烯基）替代也能保持高效镇痛活性13 ，表 1 列出了具有不同取代基 R1 的 4-甲氧羰基芬太尼类化合物的 ED50 及其镇痛活性并与吗啡做了比较1 ，其中 R1 为杂环取代基时，早在 20 世纪 90 年代29已合成几十个化合物，其镇痛活性均比吗啡强。表 1R1 不同的芬太尼类化合物的 ED50 和镇痛活性（略）表 1 中列出的数据，是选择 1822g 健康成年雌性小鼠进行药理试验，腹腔给药，用热板法测定的各化合物的镇痛活性。并用李-威氏法计算镇痛作用的半数有效剂量 ED50，从表 1 中可以看到，哌啶环 1 位取代基中 位上基团的结构与性质对镇痛活性有显著影响，一系列取代烯丁基化合物显示了很强的镇痛活性。烯丁基的乙基链上引入甲基，镇痛活性略有降低，而双键上引入甲基或氯原子能保持或增强活性，1-苯乙基的苯环用取代乙烯基替代后，当双键与哌啶环碱性氮原子之间由相隔两个碳原子缩短到相隔一个碳原子时，镇痛活性则显著降低，从表中可以看出，含噻吩环的化合物镇痛活性增强，只含 N 或含N、S 杂环的化合物镇痛活性均降低。（作者：3COME 未知本文来源于爬虫自动抓取，如有侵犯权益请联系 service立即删除）
