1、,遗传药理学 与临床合理用药,安徽医科大学临床药理研究所,药物在部分人中无效和疗效差,恶性肿瘤 老年滞呆 粪尿失禁 丙型肝炎 骨质疏松症 偏头痛（慢性） 风湿性关节炎 偏头痛（急性） 糖尿病 哮喘 心律失常 精神病 抑郁症（SSRI） 镇痛（Cox2）,有效率（%）,80 70 60 50 40 30 20 10 0,Data from Felix W. Frueh, Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA，32nd International Meeting Louisville, KY May 22, 2006,这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶
2、（G-6-PD）缺乏导致红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关。,现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼等氧化性药物的不良反应。,?“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见,?许多病人口服异烟肼发生外周神经炎,?对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡）,2018/9/2,3,是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增强并延长的缘故。,药物在部分人中安全性问题,年龄 老年，儿童，新生儿,性别,体重/身高,合并症,病程,决定药物反应的因素,器官功能 肝脏, 肾脏, 心脏,基因型,遗传,环境因素 食物 /吸烟 / 合并用药,药物反应,遗传药理学(Pharmacogenetics),又称药理遗传
3、学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科，通过研究影响遗传性药物反应的基因差异(多态性), 指导个体化药物治疗。 主要研究遗传药理学研究通常着力于编码药物代谢酶,药物靶点, 受体, 转运体基因的多态性与药物效应及安全性之间的关系。,遗传药理学的发展史,1957年Mostusky首先提出不同个体,对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关。 1959年Friedrich Vogel首先应用“遗传药理学”一词。 1962年Kalow发表了遗传药理学的专著。 1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告。,近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速 细胞色素P450酶的分
4、离纯化，其基因多态性的深入研究。 单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础。 20世纪90年代人类基因组计划（HGP）的实施。,遗传药理学的研究范围,遗传变异对药物反应的影响； 基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响； 对药物有无遗传性异常反应的预测； 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础； 遗传病的药物和基因治疗,遗传药理学的研究方法,遗传多态性，同一群体的不同个体或同一物种的不同群体存在不同基因型的现象。 等位基因(allele)，位于一对同源染色体的相同位置上，控制着相对性状（即同一种性状的不同表现类型）的不同的基因，通过基因突变可
5、使一个基因变成它的等位基因。,遗传药理学的一些基本概念,药物反应差异的生物学基础: 单核苷酸多态性（SNP）,最常见的遗传变异 基因突变发生频率超过1%,- 占人类遗传变异的 90%,.C C A T T G A C.,.C C A T T G A C.,G G T A A C T G.,G G T A A C T G.,.C C A T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G T A A C T G.,G G C A A C T G.,.C C G T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G C A A C T G.,G G C A A C T G
6、.,wt/wt 野生型纯合子,SNPs的基因型,X,X,X,wt/mut 野生型杂合子,mut/mut 突变纯合子,SNP致氨基酸和蛋白结构和功能改变,丙氨酸,丙氨酸,丙氨酸,精氨酸,精氨酸,赖氨酸,天冬氨酸,天冬氨酸,天冬氨酸,天冬酰胺,天冬酰胺,天冬酰胺,半胱氨酸,半胱氨酸,半胱氨酸,A基因,B基因 编码改变但不 改变氨基酸序列,C基因 编码改变使氨 基酸序列改变,G C A A G A G A T A A T T G T,G C G A G A G A T A A T T G T,G C A A A A G A T A A T T G T,1 2 3 4 5,蛋白质,1 2 3 4 5,
7、1 2 3 4 5,基因,环境,II糖尿病,乳腺癌,男性心肌梗死,原发性高血压病,冠心病,I糖尿病,苯妥英,锂,水扬酸,异戊巴比妥,双香豆素,阿司匹林,安替匹林,保泰松,遗传在药物代谢中的作用,Data from Trevor Nicholls, Oxagen report, 2000,遗传变异在药物作用中的作用环节,环境因素,药物毒性,药物相互作用,遗传变异,靶点,代谢,细胞,转运体,药物,药物代谢动力学,药物效应动力学,药物疗效、毒性,基因组,基因变异 (基因多态性),药物靶点,药物转运体,药物代谢酶,遗传变异在药物作用中的作用环节,药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响,药物代谢酶的基因
8、变异酶蛋白功能改变药物体内清除率改变药物浓度不同。,药物代谢酶遗传变异对药物代谢的影响,- - - - - - -,药物代谢酶基因型,最低有效浓度,最小毒性浓度,血浆药物浓度,慢代谢者（PM) 中间代谢者(IM) 超快代谢者(UM),药物代谢酶多态性,参与药物代谢的酶类 细胞色素P450(CYP450)酶 N-乙酰基转移酶(NAT) 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 甲基转移酶,硫嘌呤甲基转移酶（TPMT） 巯甲基转移酶（TMT） 儿茶酚-O甲基转移酶（COMT）,细胞色素P450(CYP450)酶,P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。
9、是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系。 在人类有功能意义的同工酶有约50种。其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系，即CYP1，CYP2和 CYP3系。,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD) 为一性联酶，编码基因位于X染色体长臂，表现多态性。 G6PD缺陷是人类的一种最常见的遗传性酶异常，细胞不能维持还原型谷胱甘肽(GSH)的正常浓度，引起红细胞崩解,导致溶血。 G6PD缺乏者应避免使用药物(磺胺），也要避免氧化药物，食用新鲜蚕豆和接触其花粉。,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,6-MP:巯嘌呤 TPMT:硫嘌呤甲基转移酶
10、MeMP: 甲基巯嘌呤 HGPRT:次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶 TGN:硫鸟嘌呤核苷酸,解毒途径,MeMP,6-巯基嘌呤(6-MP)是抗白血病药物，硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)是使其灭活的药物代谢酶。,6-巯基嘌呤（6-MP）与硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）,甲基转移酶,TPMT(硫嘌呤甲基转移酶)活性表现出遗传多态性，给予 TPMT 遗传性缺乏的白血病患者使用标准剂量的6-MP会出现严重甚至致命的血液系统毒性。TPMT缺陷的白血病患者 无TPMT缺陷的白血病患者 无活性的6- MeMP 减少 (甲基巯嘌呤)有活性的6- TGNs (硫鸟嘌呤核苷酸) 增多毒性反应 65.2，骨髓抑制 10% 6-
11、巯基嘌呤的剂量 标准剂量的1/101/15， 标准剂量甚至停用,甲基转移酶,药物转运蛋白,肿瘤患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性？ P-糖蛋白由多药耐药基因MDRI编码。 P-糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为ATP 依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。 现在普遍认为，肿瘤细胞内P-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是原因。,药物靶标和受体,不同的种族、个体对肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔的反应存在着很大的差异？ 受体基因多态性是指人群中一定数量（1%）的个体发生在受体结构基因或调节基因上的突变。受体和其他靶蛋白的遗传多态性在也影响了机体对特定药物的反应性。 受体的基因多态性
12、受体基因突变，受体数量的变化药物效应,1肾上腺素受体多态性与选择性1受体阻滞剂的降压疗效关联。 2 肾上腺素受体多态性导致哮喘患者对某些药物反应的个体差异。,肾上腺素受体,高血压的个体化治疗,目前高血压的治疗主要依据医生的临床经验及用药指南, 但也存在广泛的个体化差异甚至无反应的情况,在美国高血压病人药物控制率也仅为1/3。 遗传药理学为从基因水平深入认识高血压药物反应的个体差异提供新的观念、技术和手段,并为个体化治疗开辟新的途径。,高血压药物相关基因突变及其频率 药物相关基因 功能突变位点 发生频率 CYP2D6 CYP2D6*10 51%70% CYP2C9 CYP2C9*3 2%6% 1
13、 肾上腺素受体 Gly389Arg 69%80% AT1 受体 A1166C 3%8% ACE I/ D 40%50%,CYP2D6,东方人中，最常见的CYP2D6 基因型是CYP2D6*10，与野生型的CYP2D6相比，外显子1上C188T的点突变引起蛋白酶第34位脯氨酸Pro(P)变成丝氨酸(Ser)，是引起功能改变的主要因素。 CYP2D6按基因型可分为： 野生型纯合子C/C(CYP2D6*1/*1)：携带两个有活性等位基因（EM) 突变纯合子T/T(CYP2D6*10/*10)：携带两个导致酶活性降低的等位基因(PM) 突变杂合子C/T(CYP2D6*1/*10):只含一个正常等位基因
14、的(IM)。,肾上腺素受体,1受体存在两种突变： 受体蛋白N端49 位, 由甘氨酸取代丝氨酸(Ser49Gly) 另一种位于C端389位, 由甘氨酸取代精氨酸(Arg389Gly) 突变型纯合子(Gly49及Gly389)对受体阻滞药反应降低，都不及野生型。 进一步研究还发现1 受体389 位野生纯合子对美托洛尔的降压疗效比携带突变基因的杂合子降压效果大3倍。 相关药物：1肾上腺素受体阻滞剂,血管紧张素转换酶(ACE)的基因多态性显著影响ACE 的功能，对ACE抑制剂的敏感性。 ACE的基因型 D/D 酶活性增高 推荐使用贝那普利、 福辛普利 I/D 酶活性正常 适用所有ACEI类药物 I/I
15、 酶活性降低 推荐使用 依那普利、咪达普利 相关药物：血管紧张素转换酶抑制剂（贝那普利, 福辛普利,依那普利,咪达普利）,血管紧张素转换酶(ACE),血管紧张素I型受体（AT1R）,血管紧张素I型受体（AT1R）基因多态性与个体对血管紧张素的反应性及多数降压药物的治疗效果有关。 ADRB1的基因型 G1165G 敏感性降低 使用较高剂量或更换其他药物 G1165C 正常敏感性 常规剂量 C1165C 敏感性增高 使用较低剂量 相关药物：1肾上腺素受体阻滞剂（美托洛尔, 阿替洛尔,卡维地洛）。,美托洛尔相关的基因,美托洛尔是临床常用的抗高血压药物,它经由CYP2D6代谢。 CYP2D6的多态性，
16、显著改变美托洛尔的药代动力学（美托洛尔浓度）,但对美托洛尔的降压效果无显著性影响。 1肾上腺素受体为美托洛尔的作用靶标,Ser49Gly与Gly389Arg多态性显著改变受体功能，与受体阻滞药的降压敏感性有一定相关性。,Patients (n=422),CYP2D6*1*10+Arg389Arg CYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389Arg CYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389Gly,CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,Randomize
17、d,CYP2D6*1*10+Arg389Arg CYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg,CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389Arg CYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389Gly,CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly,25mg, bid 12w,Conventional,Personalized,125mg, bid 12w,25mg, bid 12w,50mg, bid 12w,14,100,104,14,91,104,高血压患者的基因型个体化治疗（美托洛尔）,高血压患者经美托洛
18、尔治疗后血压的反应,*舒张压(DBP) P=0.009 vs A.,传统治疗 个体化治疗,基于基因型的治疗 vs 传统治疗,个体化药物治疗,毒性，但有效,毒性、且无效,无毒性、也无效,安全、有效,相同诊断 相同治疗,相同诊断 个体化治疗,安全有效,当今疾病治疗,观察,诊断,治疗,监控反应,调整方案,观察,诊断,治疗,遗传分析,安全有效,未来疾病治疗,治疗方式的转移,急性淋巴细胞性白血病是最常见的小儿白血病基因检测确定患者基因型有助于制定较为精确的适合个体的治疗方案治愈率在1960年代仅为4%,而现在可达80%,基因检测导向抗癌药物应用显著提高了小儿白血病的治愈率,Source: New Eng
19、land Journal of Medicine, 2006, 200l; Personalized Medicine Coalition, 2006.,个体化治疗显著提高疗效,小儿白血病个体的治疗,治愈率 (%),男性，56 yr，高血压病 美托洛尔 20mg bid；血压和交感兴奋不能控制 基因检测：1- Gly389Gly（对美托洛尔敏感性低） 建议：增加美托洛尔 剂量 180% 40mg bid；血压和交感兴奋得以控制,Case,Case,62 y 男，因肺炎住院 以 “标准” 剂量的可待因镇咳 发生昏迷 查吗啡血浓度为预期的20倍 查CYP2D6基因型，为超快代谢者,NEJM, 30 Dec 2004,可待因,O-去甲基反应,N-去甲基,结合反应,吗啡,吗啡-3- 葡萄苷酸结合物,可待因-6-葡萄苷酸结合物,去甲可待因,去甲可待因-6-葡萄苷酸结合物,CYP2D6,CYP3A4,可待因代谢,
