1、复旦大学附属妇产科医院隋 龙,宫颈肿瘤,13801788118 ,授课内容,重点宫颈癌早期诊断的关键步骤和流程宫颈癌的分期宫颈癌的治疗原则 难点宫颈癌前病变的诊疗流程宫颈癌的发生学,英年早逝的艺人,英国真人秀女明星 杰德古迪(27岁),国家一级演员 李媛媛(41岁),梅艳芳(40岁),流行病学,我国三大妇科恶性肿瘤,第1位 宫颈癌 第2位 子宫内膜癌 第3位 卵巢癌,上海市三大妇科恶性肿瘤,引自：Shingleton HM, 1995,引自：全国27省市自治区1990-1992年恶性肿瘤死亡抽样调查,宫颈癌-预后,5 年生存率(5-year survival rate) a 期： 98%-10
2、0% b 期： 85%-90% 期 ： 65% 期： 35% 期 ： 15%,发病原因,宫颈癌危险因素,行为 遗传易感性 生物学因素,宫颈癌-发生学,主要与人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染有关 在有性活动的男性及女性中 至少有75%的人将在一生的中的某个时间感染HPV HPV的感染率 CIN-1：70%-78% CIN-2，3：80%-89% 宫颈癌：95%,HPV,属于乳多空病毒科 有病毒蛋白外壳 二十面体 直径45-55 nm 双链环状DNA 有7900个碱基对 无包膜,HPV病毒-基因组分区,早期基因区(E)(占50%) E6、E7、E1、E2、E4
3、、和E5蛋白质的编码 主要参与病毒DNA的复制、转录 与细胞的转化有关长调控区(LCR)(占10%) 调控病毒的转录 控制病毒蛋白和感染颗粒的产生晚期基因区(L)(占40%) L1、L2蛋白质的编码 分别是病毒的主要和次要壳蛋白,HPV16基因结构示意图,早期基因区: E6、E7等基因E6、E7等蛋白,长调控区,晚期转录基因区: 病毒壳粒的蛋白质,HPV病毒-致癌机理,E6蛋白与抑癌基因P53结合，导致P53蛋白失活，促进其在细胞内的降解，进而破坏细胞增殖周期的检测点。由此导致遗传性状改变的积累，产生恶变的基因型。诱导端粒酶活性，使癌细胞持续增生。抑制SRC激酶家族的降解，与染色质相互作用造成
4、基因的不稳定性。,HPV病毒-致癌机理,E7蛋白 与抑癌基因Rb结合，使Rb蛋白失活，导致细胞增殖周期不经细胞周期检测点的控制，而持续增殖不断发展。 与具有介导细胞生长抑制的SMAD复合体相互作用，改变细胞增值周期的调控。 刺激细胞增殖S期的cyclin A和cyclin E 阻止细胞周期素依赖激酶抑制物P21和P27的功能 通过与中心粒相互作用诱导染色体损伤,HPV病毒-致癌机理,E1蛋白 HPV-DNA复制的重要调节子 负责维持病毒DNA的闭合、环状结构。 E2蛋白 在病毒整合入宿主过程中环状结构打开的部位，其开放读码框通常受到破坏。 E4蛋白 与细胞角蛋白网相互作用，产生一种称作为koi
5、locyte的物质。 E5蛋白 一种小分子蛋白质经常在高尔基氏器中发现 能够与宿主的膜受体形成复合物 还具有激活表皮生长因子的作用,宫颈癌 （Cervicalcancer）,病 理,宫颈浸润癌（invasive carcinoma of cervix uteri） 鳞状细胞癌 占8085 1.巨检： 外生型：最常见。病灶向外生长。 内生型：宫颈肥大而硬，表面光滑或仅见轻度糜烂，整个宫颈段膨大如桶状。 溃疡型： 颈管型：癌灶发生在宫颈外口内，隐蔽在宫颈管。,病 理,2.显微镜检 镜下早期浸润癌：原位癌的基础上，穿破基底膜。 宫颈浸润癌： 细胞分化程度：I级：角化性大细胞型II级：非角化性大细胞型
6、III级：小细胞型,病 理,腺癌：占1520 1.巨检：来自宫颈管，并浸润宫颈管壁。癌灶向宫颈管内生长，宫颈外观完全正常，但宫颈管膨大如桶状。癌灶呈乳头状、芽状、溃疡或浸润型。 2.显微镜检： （1）粘液腺癌：最常见，来源于宫颈粘膜柱状粘液细胞。 （2）宫颈恶性腺瘤：又称微偏腺癌。肿瘤细胞貌似良性，腺体由柱状上皮覆盖，细胞无异型性，表皮为正常宫颈管粘膜腺体，腺体多，大小不一，形态多变，常含点状突起，浸润深肌层。 （3）鳞腺癌：来源于宫颈粘膜柱状细胞，较少见。,直接蔓延 最常见。癌组织局部浸润，向邻近器官及组织扩散。 2.淋巴转移一级组： 包括宫旁、宫颈旁、 或输尿管旁、闭孔、髂内、髂外、髂总淋
7、巴结 二级组：包括腹股沟深浅、腹主动脉旁淋巴结。 3.血行转移 少见。可转移至肺、肾或脊柱,转移途径,临床表现,症 状 阴道流血 尤其接触性出血，发生在性生活后或妇科检查后。（1） 早期：流血量少；晚期：流血量大。（2） 外生型癌： 出血早，血量多。内生型癌：出血晚， 血量少。（3）年轻患者也可表现月经失调；老年患者绝经后阴道流血。,2.阴道排液 白色或血性，有腥臭。3.晚期癌的症状 （1）侵犯症状：尿频、尿急、肛门坠胀、大便秘结、里急后重、下肢肿痛等；（2）压迫症状：严重时导致输尿管梗阻、肾盂积水，最后尿毒症。（3）疾病末期：恶液质。,体 征,早期病变，无明显病灶，宫颈光滑或轻度糜烂。外生型
8、：宫颈赘生物呈息肉状或乳头状突起，继而形成菜花状赘生物，易触血。内生型： 宫颈肥大、质硬，宫颈管膨大如桶状。如阴道浸润，则阴道壁有赘生物；如旁组织有浸润，则两侧增厚，结节状。,诊 断,根据病史、症状和体征详细全身检查及妇科三合诊检查辅助检查：细胞学检查（TBS和巴氏）：取样注意点HPV-DNA：增加敏感度活检：阴道镜下或肉眼直视下锥形活检（Cone Biopsy）：意义所在,其他辅助检查,胸部x线摄片肾盂静脉造影、淋巴造影MRI膀胱镜，直肠镜检查等注意：特殊检查非必须，个体化选择临床分期和手术-病理分期的辨证与统一，为何 最新分期仍然把临床分期作为基础？,鉴别诊断,宫颈糜烂和宫颈息肉宫颈结核宫
9、颈乳头状瘤子宫内膜异位症子宫内膜癌转移宫颈与原发性宫颈腺癌相鉴别,STAGING （FIGO2009）,I carcinoma confined to cervix IA Invasive cancer only microscopicallyAll gross lesions, stage IBVascular space involvement, either venous or lymphatic, not alter the staging,随 访,时间：出院后1个月行第一次随访，以后每23个月随访一次。出院后第二年每36个月复查一次。出院后第35年，每半年复查一次。第6年开始每年复查
10、一次。 随访内容：强调阴道顶细胞学检查和阴道镜检查的重要性。 盆腔检查，胸透，血常规检查。,报道占宫颈癌的0.927.05。 妊娠期宫颈鳞柱交接部受雌激素影响而外移，基底细胞出现不典型增生，类似原位癌病变，不必处理，产后能恢复正常。,宫颈癌合并妊娠（自学）,宫颈癌发生之前 有充分的时间发现并阻断其发展,宫颈癌前病变,宫颈上皮内瘤变(CIN),Richart定义(1967年) CIN-1：上皮下1/3的细胞受累 相当于轻度不典型增生 CIN-2：上皮下 1/3至 2/3的细胞受累 相当于中度不典型增生 CIN-3：超过 2/3的细胞受累 相当于重度不典型增生和原位癌 CIS: 全部细胞受累，原位
11、癌。,宫颈组织与宫颈组织病变,CIN-2：白色上皮变厚，边缘光滑,阴道镜下观察到上皮和血管改变,宫颈活检：中空细胞病,中空细胞,CIN l,CIN-2：醋酸白色上皮病变，无异型血管,异常血管：点状及镶嵌,CIN-3,宫颈癌,宫颈的生理与病理改变,正常阴道镜图象,95%宫颈病变发生在移行带,宫颈移行带与治疗决策,移行带区域细胞变化最为活跃,类型？特点？,宫颈移行带的重要性 (Transformation Zone，TZ),1型TZ特点,整个TZ 可见满意的阴道镜图象治疗深度通常需要 7-10mm 适合消融性(ablative)处理或 LEEP/LLETZ,正常阴道镜图象,2型TZ特点,通过器械帮
12、助可以观察到移行带上界 阴道镜检查满意 通常不适合消融性处理(ablative procedures) 需要切除的深度达10-15mm,3型TZ的特点,移行带主要位于颈管内,看不到上界 阴道镜检查不满意 不宜采用消融性处理方式 需要切除的颈管深度达15-25mm,涂片3级，阴道镜见转化区内移为不满意阴道镜图象 HPV阳性，病理:宫颈鳞形细胞癌,“三级预防”,关键筛查技术,宫颈癌的三级预防,一级预防：病因学预防二级预防：癌前阻断三级预防：癌患的科学诊疗,细胞学检查,巴氏涂片1943年由Papanicolaou提出 取材部位？,George Papanicolaou(1883 - 1962),细胞
13、学检查的成就与不足,巴氏涂片筛查使宫颈浸润癌的发病率7080局限性 受多因素的影响（取材方法、涂片制作、染色技巧、阅片水平等），导致假阴性的出现，假阴性率约1540%。,TBS系统分类,不典型鳞状上皮细胞（ASC） 意义不明的不典型鳞状细胞（ASC-US） 不除外上皮内高度病变的不典型细胞（ASC-H） 鳞状上皮内病变 低度鳞状上皮内病变（LSIL） 高度鳞状上皮内病变（HSIL） 鳞状细胞癌（SCC）,TBS系统分类,LSIL,HSIL,ASC,鳞癌,TBS系统分类,不典型腺细胞（AGC） 倾向于肿瘤的不典型腺细胞（AGC-favor neoplasia） 原位腺癌（AIS） 腺癌,TBS系
14、统分类,AGC,腺癌,AIS,LSIL、HSIL与CIN,细胞学LSIL 不等同于组织学的CIN1， 细胞学HSIL 不等同于组织学CIN2 、3,15%30%,70%75%,LSIL,HSIL,CIN1,CIN3,关键筛查技术 “Three-Step Technique”三阶梯,TCTTBS 1988，2001HPV-DNA 2004阴道镜 1925活检的注意点：点活检和锥形活检,CIN1的管理细胞学检查为ASC-US、ASC-H或LSIL,只随访，不治疗,细胞学检查（隔6-12个月）或HPV检测（隔12个月）,2次细胞学检查阴性或1次HPV(-),常规细胞学筛查,ASC或HPV(+),阴道
15、镜检查,无CIN,CIN2、3,CIN1,按ASCCP指南管理,如果持续至少2年,随访或治疗,CIN1的管理 细胞学检查为HSIL或AGC-NOS,有 3 种选择,诊断性切除术,或,复习所有检查结果,或,阴道镜和细胞学检查（隔6个月1次，持续1年）,2次阴性结果,常规细胞学筛查,HSIL（6个月或12个月时发现）,诊断性切除术,诊断改变,按ASCCP指南中根据改变后的诊断进行管理,诊断无改变,观察或诊断性切除术,CIN1的青春期女性的管理,CIN1的青春期女性,重复细胞学检查（隔12个月）,HSIL,HSIL,重复细胞学检查（12个月后）,阴性,常规筛查,ASC,阴道镜检查,诊断性锥切术后确诊
16、AIS的管理,全子宫切除术 preferred,保守性策略（对于需要保留生育能力者可选）,切缘累及或ECC(),建议再次锥切,重新评估*(可在6个月时),切缘阴性,长期随访,*结合细胞学检查、HPV检测和阴道镜检查（同时行颈管内取样）,CIN2、3的管理,满意的阴道镜图像,不满意的阴道镜图像或复发的CIN2、3,切除或消融转化区,诊断性切除术,细胞学检查（间隔6个月）或 细胞学&阴道镜检查（间隔6个月）,HPV DNA检测（治疗后612个月）,可接受的治疗后随访策略,或,2次阴性结果,常规筛查(至少20年),ASC(任意一次细胞学检查),Hr-HPV(),Hr-HPV(),常规筛查(至少20年
17、),阴道镜检查（并行颈管内取样）,青春期CIN2、3的管理,治疗或观察都是可取的; 确诊为CIN2，首选观察; 确诊为CIN3，或阴道镜图像不满意，首选治疗。,观察性阴道镜&细胞学检查（间隔6个月1次，持续24个月）,2次细胞学阴性&阴道镜检查结果正常,常规筛查,阴道镜检查病变加重或高级别细胞学或阴道镜下病变持续1年,建议再次活检,CIN3或从最初诊断起持续达24个月的CIN2，3,建议治疗,切除或消融转化区进行治疗,或,妊娠妇女CIN2,3的处理,病变外观加重或细胞学提示浸润癌，建议重复活检 (BII). 推迟到产后6周重新评估也是可行的 (BII). 疑诊浸润癌时，建议诊断性锥切 (BII
18、). 除非确诊浸润癌，否则不宜治疗(EII). 建议在产后6周内应用细胞学检查和阴道镜检查重新评估 (CIII).,宫颈病变 个体化治疗决策,组织学诊断 年龄 产次 生育愿望 去留子宫的选择权 以往细胞学检查情况 治疗经历 失访经历 手术者经验 阴道镜评估结果,药物治疗 物理治疗（电烫、冷冻、激光、冷凝） 保守性切除手术（激光、LEEP、冷刀） 子宫切除 扩大手术,制定治疗方案 需要关注细节,病 例,患者，女性，31岁，已婚未育。 6个月前检查发现HPV(+),巴氏涂片3级 宫颈重度糜烂 平时白带较多，色黄。 现问如何进一步检查和治疗？,问 题,宫颈癌的病因是什么？ HPV感染的转归如何？ 需要做HPV筛查吗？ 如何及时发现宫颈上皮内瘤变？ 宫颈癌诊断“三阶梯”步骤是指什么？ 宫颈癌如何分期？ 宫颈癌治疗原则是什么？,结束语,子宫颈癌 是一种感染性疾病 是目前唯一病因明确的癌症 是可以早期发现和预防的癌症 是有望被彻底消灭的癌症 是可以预防、治疗、治愈的 关键在于早期预防和消除HPV感染,
