1、复发或转移性乳腺癌的治疗策略,中国医学科学院肿瘤医院 冯 奉 仪 2010年2月25日 北京,乳腺癌的发病情况,妇女最常见的恶性肿瘤，全球每年新诊断乳腺癌 120 万，死亡约50万。北美、北欧为高发区，女性癌症死亡的第二位，为亚洲地区的4倍。我国女性乳腺癌发病率明显增高，尤其是北京、上海、天津等大城市。上海90年代发病率为38/10万，为女性恶 性肿瘤的第1位。,复发或转移性乳腺癌的現状,大部分转移性乳腺癌是早期乳腺癌治疗后复发的病例 10%初诊时即为转移性乳腺癌 常见的转移部位是骨、肝、肺和中枢神经系统 50-75%患者仅有单一脏器受累 全乳切除术后局部复发通常发生于胸壁及表面的皮肤 这些患
2、者中25%-30%出现远处转移,复发或转移性乳腺癌的治疗目标,控制肿瘤相关症状 提高生活质量，改善无进展生存期 延长总生存,晚期转移性乳腺癌的治疗选择,细胞毒药物 蒽环类 紫杉类 卡培他滨 长春瑞滨 吉西他滨激素类药物 三苯氧胺 芳香化酶抑制剂 Fulvestrant LHRH 拮抗剂,靶向治疗EGFR抑制:Trastuzumab,Pertuzumab?T-DM1?信号传导抑制剂:Lapatinib Gefetinib? Erlotinib?血管生成抑制剂:Bevacizumab双磷酸盐类支持与姑息治疗,复发或转移性乳腺癌治疗指南(NCCN2011-2),靶向治疗,靶向治疗,复发或转移性乳腺癌
3、治疗策略,复发或转移性乳腺癌治疗,细胞毒药物化疗 内分泌治疗 生物靶向治疗 局部治疗 姑息治疗,复发或转移性乳腺癌化疗适应症,DFS较短 存在广泛转移, 特别是内脏转移（肝, 肺） 疾病迅速进展 内分泌治疗无效,复发或转移性乳腺癌化疗,RR（CR) 1960s 非蒽环类药单药化疗 2040（0） 1970s 非蒽环类药联合化疗 50%（10） 70末 蒽环类药单药化疗 3050 (10） 1980s 含蒽环类药联合化疗 5070（1015） 1990s 紫杉类及其联合方案， 6080 （15） 化疗靶向治疗,复发或转移性乳腺癌首选化疗药物,蒽环类 多柔比星 表柔比星 脂质体多柔比星 紫杉类 紫
4、杉醇 多西他赛 白蛋白结合的紫杉醇 健择 卡培他滨 长春瑞滨,复发或转移性乳腺癌首选化疗方案,CMF ( CTX+MTX+5FU ) CAF/FAC ( CTX+ADM+5FU ) CEF/FEC ( CTX/EPI+5FU ) AC ( ADM+CTX ) EC ( EPI+CTX ) AT (ADM+DTX，ADM+PTX) GT ( GEM+PTX) XT ( Xel+DTX ),A vs T vs AT,TTF,OS,复发或转移性乳腺癌的化疗 蒽环类和紫杉类,目前最有效的乳腺癌化疗方案之一 适用于未用过蒽环类和紫杉类的复发转移患者，如CMF辅助治疗失败乳腺癌患者 复发转移患者中应用机会
5、不多 蒽环类成为辅助治疗基本药物后，复发或转移性乳腺癌的一线治疗？,XD vs D: Survival,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol, 2002; 20: 2812-2823.,TTP OS,XT (n=255) 42%T (n=256) 30%,ORR,p=0.006,0 6 12 18 24 30 36 42 48,1.00.80.60.40.20.0,Overall Survival Time (months),G,GEM; T,PTX; lbain et al. J Clin Oncol 2008;26(24):X-X.,与紫杉醇相比，健择联合
6、紫杉醇可显著延长OS,182,195,18.6 (16.6 , 20.7),15.8 (14.4 , 17.4),N Events Median (95% CI),266 263,HR = 0.82 (95% CI: 0.67 , 1.00),Log rank p=0.0489,Probability,HR = 0.70 (95% CI: 0.59 , 0.85),Logrank p=0.0002,Events,227,237,Median (95% CI),6.1 (5.3 , 6.7),4.0 (3.5, 4.4),0 6 12 18 24 30 36 42 48,1.00.80.60.4
7、0.20.0,Months,Probability,Albain et al. J Clin Oncol 2008;26(24):X-X.,与紫杉醇相比，健择联合紫杉醇可显著延长TTP,与紫杉醇相比，健择联合紫杉醇可显著提高ORR,Albain et al. J Clin Oncol 2008;26(24):X-X,健择联合多西紫杉醇 vs. 卡培他滨联合多西紫杉醇: PFS相近,Progression Free Survival (months),N Events Median (95% CI) 53 151 8.05 (6.60, 8.71) 152 142 7.98 (6.93, 8.7
8、7)Log rank p=0.121 HR = 1.20 (95% CI: 0.96,1.50),GDCD,0 10 20 30 40 50,Probability,1.00.80.60.40.20.0,D,DTX; G,GEM; C,Cape Chan S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.,20,*Investigator assessed,健择联合多西紫杉醇 vs. 卡培他滨联合多西紫杉醇: ORR, TTF, OS,Cha
9、n S et al. Presented at: San Antonio Breast Cancer Conference, December 13-16, 2007; San Antonio, Texas.,健择联合多西紫杉醇卡培他滨 vs. 卡培他滨联合多西紫杉醇健择,GDC较CD G方案二线治疗阶段及总的TTP更长,注：健择在中国批准的适应症为联合紫杉醇治疗复发或转移性乳腺癌,Marty et al. 2005,紫杉醇 + 健择,紫杉醇 + 赫赛汀,多西紫杉醇+ 健择,紫杉类各种治疗方案治疗转移性乳腺癌的RR,多西紫杉醇+ 赫赛汀,单药多西紫杉醇,多西紫杉醇希罗达,Slamon et a
10、l. 2001,Melemed et al. 2007,E2100 2007,紫杉醇 + 贝伐,OShaughnessy et al. 2002,Chan et al. 2005,Chan et al. 2005,*,*,*,*,*,*,*,*,*仅包括有可测量病灶的患者,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:78392; OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223; Jones SE, et al. J Clin Oncol 2005;23:554251; Marty M, et al. J
11、Clin Oncol 2005;23:426574; Chan S, et al. J Clin Oncol 2005;23 (June 1 suppl.):24s (Abstract 581); Melemed AS, et al. Presented at ASCO Breast Cancer 2007; Avastin Summary of Product Characteristics,客观缓解率 (%),单药紫杉醇,0 10 20 30 40 50 60 70,各种方案治疗转移性乳腺癌的PFS,Docetaxel Chan 1999,Doxorubicin Chan 1999,Pac
12、litaxel Seidman 2004,Vinorelbine Muhoz 2006,Doxorubicin + paclitaxel Jassem 2001,Capecitabine + docetaxel OShaughnessy 2002,Gemcitabine + paclitaxel Albain 2004,Fluorouracil + epirubicin Zielinski 2005,Gemcitabine + vinorelbine Muoz 2006,Epirubicin + taxane Pacilio 2006,Avastin + paclitaxel E2100 20
13、05,Paclitaxel E2100 2005,0 2 4 6 8 10 12 14,Months,Monotherapy,Combination chemotherapy,chemotherapy + targeted therapy,Median PFS/TTP,9 months,EMEA Avastin European Public Assessment Report, 2007,Patients with heavily pretreated locally recurrent or metastatic breast cancer(N = 762),Eribulin Mesyla
14、te 1.4 mg/m2 2-5 min IV on Days 1, 8 q3w (n = 508),Treatment of Physicians Choice (TPC) Any monotherapy approved for cancer treatment (chemotherapeutic, hormonal, or biological),* or supportive care only (n = 254),Randomized 2:1; stratified by geographic region, previous capecitabine treatment, HER2
15、/neu status,Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.,EMBRACE: Randomized, Open-Label Phase III Trial (Primary Endpoint OS),*FDA approved for the treatment of cancer. Palliative treatment or radiotherapy according to local practice.,96% of patients in TPC arm received chemotherapy,Twelves C, et
16、 al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.,EMBRACE: Overall and Progression-Free Survival (ITT),晚期转移性乳腺癌选用一线化疗方案,辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF,CAF,AC方案。 辅助治疗未用过蒽环类和/或紫杉类化疗的患者或虽用过但临床判定未耐药或治疗失败者,首选AT方案。 蒽环类辅助治疗失败者，首选健择联合紫杉醇方案和卡培他滨联合多西紫杉醇方案。 紫杉类辅助治疗失败的患者，目前尚无标准治疗方案，可以考虑的药物有Cape、NVB、健择和铂类，采取单药或联合化疗。单药序贯化疗？联合化疗？,单药序
17、贯化疗或联合化疗,联合化疗客观缓解率较高，至疾病进展时间较长，但是毒性较大，目前没有强有力的证据证实生存获益。 一般状况好，疾病进展较快或有内脏转移的患者，可能从更强的联合化疗中受益。 一般状况较差，无症状的转移的患者，可能更从单药序贯治疗中获益。,晚期转移性乳腺癌治疗,细胞毒药物化疗 内分泌治疗 生物靶向治疗 局部治疗 姑息治疗,内分泌治疗,内分泌治疗药物,部分抗雌激素药物-选择性雌激素受体调节剂 他莫昔芬 芳香化酶抑制剂 非甾体类：阿那曲唑 ，来曲唑 甾体类：依西美坦 雌激素受体抑制剂 氟维司群 LHRH类似物 戈舍瑞林 孕激素 甲地孕酮,哈里森肿瘤学手册. 人民军医出版社2010年9月第
18、一版.,Anti-Aromatase Agents vs Tamoxifen in 1st Line Therapy of Advanced Breast Cancer : Summary,Exemestane25 mg vs TAM,Anastrozole 1 mg vs TAM,Letrozole 2.5 mg vs TAM,No. of patientsCR + PR, %,61 vs 5944 vs 14,325 vs 32621.1 vs 17,453 vs 45430 vs 20 *,Clin. Benefit, % 55 vs 39* 59.1 vs 45.6* 49 vs 38
19、*Median TTP, mo 8.9 vs 5.2 8.5 vs 7.0 9.4 vs 6.0*,OS: not significant, *P0.05Reported at SABCS 2001,Indirect Comparison: AIs vs Tamoxifen as First-line Treatment of ABC,1. Mouridsen et al. J Clin Oncology 2003; 21: 21019 2. Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 224758 3. Paridaens et al. Proc ASCO 2004
20、; 23: 6 (Abstract 575),32,戈舍瑞林3.6mg用于绝经前/围绝经期 晚期乳腺癌： 期临床试验,参考文献,客观缓解率 (%),中位生存期,Taylor CW, et al 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除术 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除术 J Clin Oncol (n=29*) (n=30*) (n=69) (n=67) 1998; 16: 9949. 31 27 37 月 33 月Boccardo F, et al 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除术 戈舍瑞林3.6mg 卵巢切除术 Ann Oncol 或 卵巢照射 或 卵巢照射 1994; 5: 33742. (n=22*)
21、 (n=15*) (n=24) (n=18)27 (+19) 47 (+25) 36 月 38 月Jonat W, et al 戈舍瑞林3.6mg 戈舍瑞林3.6mg 戈舍瑞林3.6mg 戈舍瑞林3.6mg + Eur J Cancer Part A + 三苯氧胺 三苯氧胺 1995; 31A: 13742. (n=159) (n=159) (n=159) (n=159) 31 38 29 月 32 月,* 可评价病例,复发或转移性乳腺癌内分泌治疗药物选择,不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物 既往未用过抗雌激素治疗者，仍可使用TAMTAM辅助治疗失败者，首选AI(绝经前者卵巢去势 AI)A
22、I失败者可选孕激素（如甲地孕酮）或氟维司群,晚期转移性乳腺癌治疗,细胞毒药物化疗 内分泌治疗 生物靶向治疗 局部治疗 姑息治疗,Study Regimen No. RR MTTP MST(%) P (M) P (M) PSlamon AC or P+T vs. 469 50 vs. 0.0001 7.4 vs. 0.0001 25.1 vs. 0.046(first-line) AC or P alone 32 4.0 20.3Marty D+T vs . 186 61 vs. 0.002 11.7 vs. 0.0001 31.2 vs. 0.033(first-line) D alone 3
23、4 6.1 22.7 Cobleigh T 222 15 9.1(MRT) 13(pretreated)Vagel T 114 26;FISH+ 35 3.8 24.4 (first-line),ASCO 2006 June 2-6,HER2阳性转移性乳腺癌的治疗,Trastuzumab一线治疗HER2阳性乳腺癌,Carbo, carboplatin,Months,H + P,P only,H + D,D only,HP Carbo,P Carbo,H0648g (IHC3 + population),M77001,US Oncology (IHC3 + population),Marty e
24、t al 2005; Robert et al 2006; Smith et al 2001,Trastuzumab治疗HER2阳性转移性乳腺癌方案,Trastuzumab,联合 紫杉醇（每周）,Trastuzumab 一线单药,联合 长春瑞宾,ORR:75%,ORR:35%,ORR:83%,联合 卡培他滨,ORR:53-62%,Brufsky et al 2005,Trastuzumab : equally effective in hormone receptor-negative and -positive disease,Herceptin / chemotherapy,Chemoth
25、erapy,1st-line Herceptin,2nd- / 3rd-line Herceptin,Slamon et al,Vogel et al,Cobleigh et al,Overall response rate (%),Evidence of benefit from Trastuzumab in multiple lines,Bartsch et al 2006,Overall response rate (%),HER2-positive disease is not refractory to multiple lines of Herceptin,Trastuzumab
26、+ anastrozole (TAnDEM试验)： PFS,103,48,31,17,14,13,11,9,4,1,1,0,0,A + H,104,36,22,9,5,4,2,1,0,0,0,0,0,A,Probability,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,Months,0.0,No. at risk,PFS, time from randomisation to date of progressive disease or death An, anastrozole; CI, confidence inter
27、val; HR, hazard ratio,Kaufman et al 2006,Trastuzumab + anastrozole (TAnDEM试验)：ORR,Patients (%),p=0.018,PR, partial response; SD, stable disease (6 months); PD, progressive disease,0,10,20,30,40,50,60,PR,SD,PD,6.8%,20.3%,38.4%,37.8%,40.5%,49.3%,Kaufman et al 2006,Trastuzumab + Chemotherapy,Current th
28、erapeutic cascade in HER2+ MBC,HER2+ /ER + MBC,Good performance status Visceral disease Rapidly progressing,Poor performance status Non visceral disease Slow progression,Trastuzumab monotherapy,Trastuzumab + Aromatase Inhibitor,Prior A.I.?,YES,NO,Lapatinib+卡培他滨治疗难治转移性乳腺癌 (EGF100151研究),蒽环、紫彬、 Trastuz
29、umab治疗失败患者,ORR(95%CI) 28.8% (21.9-36.4) 16.1% (10.8-22.8)p值(Fisher,s exact, 2-sided) 0.017,贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性乳腺癌的三个随机临床试验的荟萃分析,AVADO 多西紫杉醇,E2100 紫杉醇,RIBBON-1,2 卡培他滨，紫杉类或蒽环类,随机入组,仅化疗,化疗+贝伐单抗,直至进展,选择性二线治疗： 化疗+贝伐单抗 （AVADO 和RIBBON-1）,初治的转移性乳腺癌,Joyce OShaughnessy et al, ASCO 2010,abs 1005,OShaughnessy J, et
30、 al. ASCO 2010. Abstract 1005.,贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性乳腺癌的三个随机临床试验的荟萃分析,*Assessed in patients with measurable disease at baseline: n = 1105 for chemotherapy plus bevacizumab; n = 788 for chemotherapy alone.,正在进行HER阳性晚期转移乳腺癌 靶向治疗治疗的临床研究,项目 研究期别 病例数 方案 主要终点 研究方法 CLEOPATRA III 800 (1线) D+T+P OS 随机双盲vs D+T PHER
31、EXA II 450 (2线) T+C+P PFS 随机vs T+C EMILIA III 580 (2线) T-DM1 PFS 随机vs C+L Safety TDM4450g II 120 (1线) T-DM1 PFS 隨机vs D+T Safety TDM4788g III 1092(1线) T-DM1+P PFS 隨机双盲vs T-DM1 Safety,D, docetaxel; T, trastuzumab; C, capecitabine; P, pertuzumab; L, lapatinib;,晚期转移性乳腺癌治疗,细胞毒药物化疗 内分泌治疗 生物靶向治疗 局部治疗 ( 放疗、
32、外科手术 ) 姑息治疗 ( 注意长期内分泌治疗副作用，双膦酸盐类药物应用，解决焦虑、忧郁、失眠等症状),晚期转移性乳腺癌中位生存超过3年,总 结,复发或转移性乳腺癌不能根治，但根据病人的临床病理特征，分子生物学特点及病程发展综合考虑选择化疗、内分泌治疗、靶向治疗及局部处理和姑息治疗能减轻症状，提高生活质量，明显延长生存(3年)。 首选化疗：病变发展迅速、内脏转移、皮肤受侵伴淋巴管转移、脑转移、初治后无病生存期较短(2 年)、既往内分泌治疗无效者。 蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：健择联合紫杉醇方案和卡培他滨联合多西紫杉醇方案。 紫杉类治疗失败的患者，可考虑的药物有：健择、卡培他滨、长春瑞滨和铂类序贯或联合化疗。 首选内分泌治疗：激素受体阳性、病变进展较慢、骨和软组织转移、无症状的内脏转移的患者。 靶向治疗：HER-2阳性-曲妥珠单抗,谢谢！,
