1、第十一章 免疫耐受,immunological tolerance,目的要求,掌握：免疫耐受的概念及其一般特性；影响免疫耐受形成的因素; 熟悉：免疫耐受形成机制； 了解：免疫耐受与临床医学的关系。,基本概念,免疫耐受：是指一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对抗原的特异性无应答状态，也称负免疫应答。,基本概念,免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式 免疫耐受不同于免疫缺陷和免疫抑制,特点： 1、免疫耐受具有免疫特异性：即只对特定抗原不应答，对不引起耐受的抗原，仍能进行良好的应答。 2、一般情况下，免疫耐受不影响适应性免疫应答的整体功能。不同于免疫缺陷和免疫抑制， 3、免疫耐受与正免疫应答均
2、是免疫系统的重要功能组成。,免疫耐受与免疫缺陷的区别,免疫耐受 免疫缺陷,直接原因 特异性免疫细胞被 免疫细胞发育缺 排除或不能被活化 损或增殖分化障碍 诱生机制 自身抗原天然耐受 外来抗原获得性耐受特异性 针对特异抗原 无,先天免疫缺损，X射线、免疫抑制药物，抗淋巴细胞抗体等,第一节 免疫耐受的发现和诱导,一、天然免疫耐受现象的发现,Owen于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象,血型嵌合体,异卵双生的牛,免疫耐受 有特异性,血型嵌合体小牛体内同时存在两种不同 血型抗原的红细胞，还能接受对方的皮肤移 植物，但不能接受其他无关小牛的皮肤移植,一、天然免疫耐受现象的发现
3、,二、人工诱导的免疫耐受,Medawar于1953年建立了实验性免疫耐受模型，证实了Owen的设想。,Medawar的实验证实：当体内免疫细胞处于早期发育阶段，人工可诱导其对非己抗原的耐受.,二、人工诱导的免疫耐受,在新生期人工诱导的免疫耐受,1957年Burnet的克隆丢失学说（clonal deletion theory）,胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。,特点： 1、免疫耐受具有特异性2、免疫耐受具有可诱导性3、免疫耐受具有转移性4、免疫耐受不可遗传,第二节 影响免疫耐受形成的因素,一、抗
4、原因素与免疫耐受,抗原的性状,蛋白单体,不能被APC细胞提呈,T细胞不被活化,B细胞不产生抗体,蛋白聚体，情况正好相反,B细胞产生抗体,耐受原：小分子；可溶性；非聚合状态 免疫原：大分子；颗粒性；蛋白质聚合物,抗原剂量 抗原剂量过低，不足以激活T及B细胞,低带耐受,抗原剂量过高,诱导Ts细胞活化,抑制免疫应答,高带耐受,抗原的剂量,一、抗原因素与免疫耐受,适宜的抗原量诱导应答， 不适宜的抗原量诱导耐受.,应用不同剂量进行初次免疫后，以1103人为单位的抗原进行二次免疫， 显示低带及高带耐受,低带与高带耐受主要特征比较,一、抗原因素与免疫耐受,抗原免疫途径,口服抗原易导致全身耐受,易致耐受顺序：
5、口服静脉腹腔肌肉及皮下注射,辅以佐剂不易引起免疫耐受 低剂量抗原长期在体内易致耐受,耐受分离 （split tolerance）经口服Ag，胃肠道诱导集合淋巴结及粘膜固有层B细胞产生SIgA，形成局部粘膜免疫，但却致全身免疫耐受。,一、抗原因素与免疫耐受,一、抗原因素与免疫耐受,抗原持续存在,耐受原持续存在是维持免疫耐受的重要条件,维持免疫耐受的重要条件; 持续存在的耐受原使新生的免疫活性细胞不断产生耐受; 耐受原消失，免疫耐受也将逐渐消退和终止。,抗原表位特点,抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答,例如：鸡卵溶菌酶 （ hen egg lysosome, HEL）。 HEL
6、的N端表位诱导Ts活化；C端表位诱导Th活化,二、机体因素与免疫耐受,机体免疫系统的发育程度,动物种属、遗传背景,免疫抑制措施,年龄（免疫系统成熟性）（胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）,遗传（动物种系）,机体免疫抑制状态,诱导免疫耐受形成的条件是：,1、抗原因素 抗原性质、抗原剂量、抗原免疫途径、抗原表位的特点等。 2、机体因素：免疫系统成熟性、动物种系 3、免疫抑制措施的应用,第三节 免疫耐受的细胞学基础和形成机制,一、免疫耐受的细胞学基础,一、免疫耐受的细胞学基础,只要T细胞或B细胞其中一方形成耐受，小鼠便不能对相应耐受原产生抗体应答。,免疫耐受与正常免疫应答一样具有特异性。,二、T、
7、B细胞免疫耐受的特点,T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低， 耐受持续时间长（数月至数年）,B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）,T细胞耐受与B细胞耐受的差异,T细胞耐受,B细胞耐受,耐受原 TD-Ag TI-Ag 抗原剂量 小或大 大 耐受形成的诱导 较短（24小时） 较长（1-2周） 耐受的持续 长（数月） 短（数周） 耐受的形成 较易 较难,第三节 免疫耐受的细胞学基础和形成机制,中枢耐受：,外周耐受：,指在胚胎期及在T与B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。,指成熟T、B细胞在外周免疫器官遇到内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。,形成机制,一、中枢耐受,
8、指在胚胎期及T、B细胞发育过程中遇自身抗原所形成的耐受。机制：阴性选择 克隆清除意义：T、B细胞阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢性免疫耐受。,未成熟B细胞在骨髓内的凋亡,二、外周耐受,耐受原：自身抗原、非自身抗原机制： 生理屏障克隆无能及不活化免疫忽视及克隆清除AICD免疫抑制细胞的作用细胞因子的作用,二、外周耐受,免疫隔离,实例：眼外伤继发交感性眼炎,交感性眼炎,二、外周耐受,克隆无能（clonal anergy）缺乏活化信号,二、外周耐受,克隆无能（clonal anergy）缺乏活化信号,成熟T细胞 活化信号(两种)之一缺乏 T细胞不活化，处于无反应状态。A. 自身组织(外周
9、)抗原浓度低 刺激信号弱 T细胞不活化；B. APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常 提供第二信号不足；C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 与B7分子结合 抑制性信号 T细胞不活化。,二、外周耐受,克隆无能（clonal anergy）缺乏活化信号,B细胞活化的双信号,在无T细胞辅助情况下,自身反应性B细胞对外周可溶性自身抗原处于免疫无能状态。,B细胞克隆无能,二、外周耐受,克隆无能（clonal anergy）,二、外周耐受,克隆清除（deletion）对特异性自身抗原亲和力高，抗原浓度高免疫忽视（immunological ignorance）对特异性自身抗
10、原亲和力低，抗原浓度低,二、外周耐受,活化诱导的细胞死亡 (AICD),二、外周耐受,细胞因子的作用,信号转导障碍与免疫耐受,吸入过敏原的母亲通过母乳可将该过敏原连同TGF-输送给婴儿， 在婴儿体内激发过敏原特异性Treg，降低婴儿对哮喘等过敏性疾病的易感性。,Verhasselt V, et al. Nat Med 2008, 14:170-5.,Treg细胞的作用通常是抗原特异性的，它可能是通过阻止抗原呈递，阻断Th细胞的功能，抑制B细胞分化为抗体形成细胞等机制诱导T细胞、B细胞耐受。,二、外周耐受,调节性T细胞的作用,二、外周耐受,调节性T细胞的作用,调节性T细胞的抑制作用,二、外周耐受
11、,第四节 免疫耐与临床医学,一、建立免疫耐受,器官移植 超敏反应 自身免疫病,诱导受者产生对供者器官特异性免疫耐受，是防止器官移植排斥反应最理想的方法。在对免疫耐受机制有较深入了解的基础上，采用抗CD28、CD40等单抗阻断协同刺激信号，以及抗细胞因子单抗阻断细胞因子活化信号，已取得明显的抗同种移植排斥的效果。,防止器官移植的排斥反应,一、建立免疫耐受,提高机体对自身成分的免疫耐受性是防治自身免疫病的根本方法。诱导机体对变应原产生耐受性，可消除超敏反应的发生。,自身免疫病和超敏反应的防治,免疫耐受可因耐受原在体内被逐渐清除而自发终止。 通过改变致耐原的分子结构或置换半抗原载体，将这些经过改造的
12、物质给予机体，可特异性终止已建立的耐受。,二、打破免疫耐受,二、打破免疫耐受,二、打破免疫耐受,免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗 细胞因子及其抗体的合理使用 多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子,肿瘤的发生是由于机体对突变细胞不能及时识别和清除，也是对其产生免疫耐受的结果。将MHC分子基因、CD28和B7等协同刺激分子以及IL-2、IFN、TNF等基因修饰的瘤苗注入机体，可提高机体抗肿瘤能力；,肿瘤的免疫治疗,导入免疫刺激因子基因，促进细胞因子的表达和分泌,肿瘤的免疫治疗,多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子,研究母胎耐受机理,控制生殖过程,母胎耐受 * 母体免疫系统为何不对（半）同种异体的胚胎发动免疫攻击？,研究母胎耐受机理控制这一过程：防止免疫性自然流产的发生打破母胎耐受：进行早期人工流产以利计划生育,控制生殖过程,小 结,掌握免疫耐受的概念与特点； 免疫耐受的形成及表现；熟悉免疫耐受的机制；了解免疫耐受与临床医学的关系；,复习思考题,名解：免疫耐受； 问答题： 影响免疫耐受形成的因素有哪些？ 简述T、B细胞免疫耐受的特点 简述研究免疫耐受的医学意义；,
