1、冠心病介入治疗围手术期抗栓药物的应用,锦州市中心医院心内科 姜帅,中国冠心病概况,ACS在中国,预计每年因ACS死亡人数 1,000,000 每年ACS发病率50/100,000 仅约1%的医院配备了ACS急救治疗设施,中国每年新发冠心病750,000例,心肌梗死患者2,960,000例 城市人口心脏病死亡率95.77/10万 农村人口心脏病死亡率77.72/10万,我院冠脉介入治疗开展情况,1.开始于2002年，目前冠脉造影每年接近700例，阳性率50%以上。2.急诊介入治疗；复杂病变（左主干、分叉病变、闭塞病变）处理；IABP、微导管处理复杂病变等多项技术在我院已经开展。 3.参加全国冠脉
2、介入培训医师7人。,概念,冠心病介入治疗（percutaneous coronary intervention PCI)指对冠心病患者的狭窄冠状动脉实施的经皮管状动脉内球囊扩张术、血栓抽吸术、支架置入术等冠脉内治疗的总称。,概念,PCI术包括两个步骤： 1、冠脉造影术 2、冠脉内治疗术 PCI发展的三个阶段： 1、PTCA 1977 2、BMS 1988 3、DES 2000,PCI后的血小板激活增高 早期和长期缺血事件的危险,1. Mak K-H et al. J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 494-5032. Steinhubl S et al. Circulat
3、ion. 1999; 100: 18 (suppl): I-380. Abstract 1993,接受PCI治疗的冠心病病人无论是在围手术期还是术后长期，发生血栓的危险性均明显增高,急性冠脉综合征（ACS ）病人，包括ST抬高或非抬高急性心肌梗死（AMI)和不稳定心绞痛，常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓形成的高危易患因素，体内处于血小板活化和纤溶活性下降状态,PCI术后血栓高风险的主要原因,PCI术后血栓高风险的主要原因,PCI术后血栓高风险的主要原因,(3) PCI病人常合并心脏以外其他部位动脉（脑、肾、颈及肢体动脉）及PCI靶病变以外冠脉粥样硬化斑块，随这些部位动脉硬化斑块病理进展
4、，新生冠脉 病变及心脏以外其他动脉狭窄病变 处的斑块破裂导致血栓闭塞可增高 心、脑及肢体的严重致死、致残事件率,凝血酶和血小板激活是PCI围术期血栓形成中的两个最关键成份，采用有效的抗凝和抗血小板药物有助于降低其血栓发病率,PCI术后血栓高风险的主要机制,因此，接受PCI的病人属于血栓高危人群，对这部分病人给予适当的抗血小板、抗凝治疗十分重要,抗栓药物种类,PCI 术后抗栓治疗的探索与发展,X/PCI/10.a.1,阿斯匹林,小剂量肝素,阿斯匹林,肝素,阿斯匹林、潘生丁,大剂量肝素,噻吩吡啶类,噻吩吡啶类,GPIIb/IIIa拮抗,Stent,Stent,1970-80s,1990-s,200
5、0-s,阿斯匹林,LMWH,小剂量肝素,二代噻吩吡啶类,GPIIb/IIIa拮抗,stent+DES,PDE III抑制剂,研发新药 联合用药方案 大规模临床试验,直接抗凝血酶制剂,问题：,1、PCI治疗围手术期如何应用抗栓药物？ 2、特殊情况的建议：如外科手术，大出血或非重要器官出血如何处理？ 3.出现药物抵抗我们怎么办？,ACS患者,低分子肝素：选用以依诺肝素为代表的低分子肝素抗凝治疗。 直接PCI，术前未应用抗凝治疗，术中依诺肝素用量为0.50.75 mg/kg静脉注射；若术前已经接受依诺肝素，建议在术中继续应用依诺肝素。 如PCI术前8 h内接受过标准剂量（1mg/kg/12h）依诺肝
6、素皮下注射，无需追加 ；如PCI术前812 h接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，无论是否与GPb/a受体抑制剂合用，术中均需追加0.3 mg/kg的依诺肝素； 如PCI术前12h以上接受过标准剂量的依诺肝素，则PCI术中需常规抗凝治疗。,普通肝素：最为常用， 类适应证,不推荐普通肝素与低分子肝素或不同低分子肝素之间交叉使用，以免增加出血风险。 实际上，目前国内直接PCI术中仍较少使用低分子肝素，尤其在严重肾功能障碍患者（肌酐清除率30ml/min）。,抗凝治疗,ACS患者,磺达肝癸钠：OASIS-6研究证实，在接受PCI治疗的STEMI患者亚组中，导管内血栓和急性血栓形成发生率升高。因此，201
7、1年ACC/AHA PCI指南建议，磺达肝葵钠不应单独应用于行PCI的STEMI患者，若PCI术前已经使用，则术中需要额外静脉给予具有抗a因子活性的药物，如标准剂量普通肝素（即70-100 U/kg静脉注射，或50-70U/kg与GPb/a受体抑制剂合用），不建议应用低剂量肝素（50U/kg）。,抗凝治疗,ACS患者,比伐卢定：HORIZINS-AMI研究首先证实直接PCI术中单独应用比伐卢定与肝素+GPb/a受体抑制剂相比，可降低30天总的不良事件及严重出血事件发生率，其有效性和安全性得到REPLACE-2等研究进一步证实，并成为指南推荐的依据（，B）。直接PCI时比伐卢定具体用法为先静脉推
8、注0.75mg/kg，然后静脉滴注1.75mg/kg/h，不需要监测ACT，手术结束时停药。若STEMI患者PCI术中出血风险高，比伐卢定则为（a，B）类推荐。,抗凝治疗,2013年抗血小板治疗中国专家共识,(1)所有患者立即口服阿司匹林300 mg，75100 mgd长期维持。在禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。 (2)使用阿司匹林的基础上，尽早给予氯吡格雷负荷量300 mg(保守治疗患者)或600 mg(PCI患者)，然后75 mgd，至少12个月。 (3)需用血小板GPllbllla受体拮抗剂的情况有：冠状动脉造影示有大量血栓。慢血流或无复流和新的血栓并发症；拟行PCI的高危而出
9、血风险较低的患者。 (4)计划行冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者。至少停用氯吡格雷5 d，除非需紧急手术。,1UANSTEMI临床推荐：,2013年抗血小板治疗中国专家共识,(1)立即嚼服阿司匹林300 mg，长期维持剂量75100 mgd。禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。没有证据表明应用肠溶片获益。 (2)使用阿司匹林的基础上：接受直接PCI患者，口服氯吡格雷负荷量300600 mg，维持量75 mgd，至少12个月；发病12 h后接受PCI的患者，参照直接PCI用药；接受溶栓的PCI患者，溶栓后24 h内口服300 mg负荷量。24 h后口服300600mg负荷量，维持量75
10、 mgd，至少12个月；未接受再灌注治疗的患者，口服氯吡格雷75 mgd，至少12个月。 (3)需用GPIIbma受体拮抗剂的情况有： 冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和血栓形成的并发症；高危险或转运PCI患者。 （4)对计划行CABG的患者，建议至少停用氯吡格雷5 d，除非需紧急手术。,2STEMI临床推荐：,2013年抗血小板治疗中国专家共识,(1)如无禁忌证，PCI后阿司匹林75150mgd长期维持。 (2)接受BMS置入的非ACS患者术后合用氯吡格雷75 mgd双联抗血小板治疗，至少1个月。最好持续12个月；接受DES置入的患者术后双联抗血小板治疗12个月，ACS患者应用氯吡格
11、雷持续12个月。 (3)无出血高危险的ACS接受PCI患者氯吡格雷600 mg负荷量后，150 mgd，维持6 d，之后75 mgd维持。,3PCI后抗血小板治疗临床推荐：,2013年抗血小板治疗中国专家共识,(1)CABG前抗血小板治疗：术前阿司匹林100300 mgd，正在服用阿司匹林的患者，术前不需停药；使用血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂增加出血，应短时间静脉内注射。并术前24 h停用。 (2)CABG后抗血小板治疗： 术前未服用阿司匹林，术后6 h内开始口服。75150 mgd；对阿司匹林有禁忌证者，用氯吡格雷75 mgd；阿司匹林联合氯吡格雷常规用于CABG术后缺乏证据；PCI后
12、的CABG患者。按照PCI患者的建议行双联抗血小板治疗。,4CABG术抗血小板治疗临床推荐：,2013年抗血小板治疗中国专家共识,在使用阿司匹林的基础上，除氯吡格雷外。可根据出血风险选择联合应用下述一种P2Y12受体抑制剂。 UANSTEMI：(1)对所有缺血事件中、高危(例如肌钙蛋白水平升高)而无出血高风险的患者，替格瑞洛180 mg负荷剂量后，90 mg、2次d维持；(2)在年龄75岁且无卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史等高出血风险的患者，普拉格雷60 rag负荷剂量后，10 mgd维持。 STEMI： (1)对拟行直接PCI而无出血高风险的患者，替格瑞洛180 mg负荷剂量后，90
13、mg、2次d维持； (2)在年龄75岁、无卒中或TIA病史等高出血风险且拟行直接PCI的患者。普拉格雷60mg负荷剂量后，10 mgd维持。无论置入BMS或是DES。普拉格雷、替格瑞洛与阿司匹林联合抗血小板治疗时间最好持续12个月。 CABG：急诊CABG，术前至少停替格瑞洛24 h；计划行CABG的患者。术前至少停替格瑞洛5 d，或停普拉格雷7 d。,5.ACS的新型P2Y12受体抑制剂抗血小板治疗,西洛他唑,6h起效，停药48h血小板功能恢复正常 标准用量：100mg, Bd 可作为噻氯匹啶的替代用药（RACTS试验） 2003.11AHA公布的CREST试验结果：成功支架术后口服西洛他唑
14、联合氯吡格雷、阿司匹林可显著减少术后6个月再狭窄率，该结论可扩展到糖尿病和小血管亚组病人,问题：,1、PCI治疗围手术期如何应用抗栓药物？ 2、特殊情况的建议：如外科手术，大出血或非重要器官出血如何处理 ？ 3.出现药物抵抗我们怎么办？,PCI后外科手术需平衡两大风险,血栓风险,出血风险,术前停用口服抗血小板药 创伤时促栓因子释放 血流动力学不稳定 术后未及时恢复抗血小板治疗 早期支架表面未内皮化,术前未停用口服抗血小板药 短效抗血小板制剂 IV 术后早期恢复抗血小板治疗,2011 ESC血栓工作组：对出血并发症的处理,2014ACC/AHA 非心脏手术围手术期心血管评估与治疗指南关于抗血小板
15、治疗,I IIa IIb III,对于植入药物洗脱支架或裸金属支架后初始 4-6 周但需要行紧急非心脏手术的患者，应继续双联抗血小板治疗，除非出血的相对风险超过预防支架内血栓形成的获益 对于植入冠脉支架但必须停止 P2Y12 血小板受体阻滞剂才可以手术的患者，在可能的情况下推荐继续使用阿司匹林，术后应尽快开始 P2Y12 血小板受体阻滞剂治疗 在充分权衡出血和支架内血栓相对风险的基础上，围手术期抗血小板治疗应由外科医师、麻醉师、心脏病学家和患者共同决定 对于未植入冠脉支架且非心脏手术不紧急的患者，当可能增加心脏事件的风险超过出血增加风险时，推荐继续服用阿司匹林 对于未植入冠脉支架的患者，择期非
16、心脏手术前开始或继续服用阿司匹林没有获益除非缺血事件的风险超过外科出血的风险,C,B,B,C,2014ACC/AHA指南关于 既往 PCI 患者择期非心脏手术的时机,I IIa IIb III,对于球囊扩张及植入裸金属支架（BMS）的患者，择期非心脏手术应分别延迟 14 天和 30 天 对植入药物洗脱支架（DES）的患者，择期非心脏手术最好延迟 365 天 对于需要行非心脏手术的患者，临床医师之间对停止或继续抗血小板以及手术相对风险的共同决定是有效的 如果DES植入后手术延迟的风险大于预期缺血或支架内血栓形成的风险，择期非心脏手术可考虑延迟 180 天 对于围手术期需要停止双联抗血小板的患者，
17、裸金属支架植入 30 天内、药物洗脱支架植入 12 个月之内不推荐择期非心脏手术 对于围手术期需要停止阿司匹林的患者，不推荐球囊扩张后 14 天内择期非心脏手术,C,B,B,B,C,2014ACC/AHA关于CABG术后二级预防的抗血小板和抗凝治疗推荐,I IIa IIb III,围手术期和 CABG 后 6 小时内应给予阿司匹林，81-325mg，每日一次。阿司匹林应无限期给予，以降低旁路血管堵塞和心血管不良事件. 非体外循环 CABG 后给予阿司匹林（81-162mg，每日一次）和氯吡格雷双联抗血小板治疗.对于不耐受阿司匹林或对阿司匹林过敏的 CABG 患者，使用每日一次 75mg 氯吡格
18、雷替代是合理的，可以无限期地服用。 对于急性冠脉综合征患者，尽管缺少 CABG 人群的前瞻的数据，但 CABG 后给予阿司匹林和普拉格雷或替格瑞洛（首选氯吡格雷）联合抗血小板治疗是合理的。,C,A,B,2014ACC/AHA关于CABG术后二级预防的抗血小板和抗凝治疗推荐,I IIa IIb III,CABG 后单一抗血小板治疗时，为预防阿司匹林抵抗，可以考虑使用大剂量（325mg）的阿司匹林而不是低剂量（81mg），但相关获益尚未明确 。对于近期无急性冠脉综合征而行体外循环 CABG 的患者，可以考虑阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗 1 年，但获益尚未明确 。 CABG 后不需常规使用华法
19、林，除非患者有其它的抗凝指征，如房颤、静脉血栓栓塞症或机械性瓣膜置换 。 CABG 早期不应常规使用替代华法林的抗凝药物（达比加群、阿哌沙班和利伐沙班），这些药物的安全性尚未完全明确,C,A,A,A,国内术前接受抗血小板药物治疗病人的处理原则,（1）一般情况下，对于择期手术病人，如术前服用阿司匹林或氯吡格雷，建议停药至少5 d，最好10 d；如病人术后无明显出血征象，24 h 后可恢复服用。 （2）对于血栓事件中高危病人，建议继续应用阿司匹林至手术；服用氯吡格雷者则至少停药5 d，尽可能停药10 d。 （3）冠状动脉放置金属裸支架的病人，建议择期手术安排在支架术后6 周后进行，需同时继续服用阿
20、司匹林。若冠脉支架为药物洗脱支架，建议择期手术安排在术后612个月后进行，需继续服用阿司匹林。如药物洗脱支架术后6 个月内需行限期手术，则建议围手术期继续服用阿司匹林和氯吡格雷；发生严重出血者，可输注单采血小板或其他止血药物（如抗纤溶药物、重组凝血因子）。若需停用氯吡格雷，是否可采用静脉输注替罗非班作为过渡性预防血栓仍需要研究。不建议使用肝素或低分子肝素替代阿司匹林和氯吡格雷预防药物支架内亚急性血栓。 （4）对于冠状动脉放置支架的病人，若已经不再需要应用双联抗血小板药物，不推荐过渡性治疗。,急诊手术的紧急处理,（1）术前应常规检查凝血功能，一般INR1.5，大部分手术均可安全进行，而无需特殊处
21、理5。 （2）术前口服氯吡格雷等药物的病人，若需急诊手术或发生大量出血，可以给予输注单采血小板或其他止血药物（如抗纤溶药物、重组凝血因子）。 （3）对于术前口服华法林等药物的病人，若需急诊手术，而INR明显延长，可以给予输注新鲜冰冻血浆（58 mL/kg）或凝血酶原复合物（因子、和浓缩物，或因子、和因子浓缩物及因子浓缩物）（50 U/kg）。,（4）对于联合服用阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板药物的病人，可测定血小板动态功能（血栓弹力图）、静态功能（血小板聚集）。但是，需要强调的是，检验结果仅供临床参考，而不作为手术决策依据。 （5）外科医师术前应仔细询问病史和查体，以了解病人血小板和凝血功能，如
22、刷牙是否有出血，皮下有无淤斑，术前抽血后压迫是否较易止血等。 （6）对于特殊病人，在抗血小板治疗不可长期停药的情况下，建议优先使用替罗非班，起效快，给药后5 min 对血小板抑制作用可达到96；其半衰期短，仅2 h。停药24 h后血小板功能即可恢复至基础值的89，出血时间恢复正常。使用方法是将50 mg 替罗非班溶于0.9生理盐水或5葡萄糖100 mL，初始30 min 负荷剂量0.4g/（kgmin），以1g/（kgmin）的速率维持滴注。（中山共识，即复旦大学附属中山医院多学科团队关于抗血小板药物治疗普外科病人围手术期处理的意见2015.7.12）,问题：,1、PCI治疗围手术期如何应用抗
23、栓药物？ 2、特殊情况的建议：如外科手术，大出血或非重要器官出血。 3.出现药物抵抗我们怎么办？,抗血小板药物抵抗,即使按指南进行标准的抗血小板治疗，仍有10%左右的患者发生血栓事件，提示血小板治疗的反应性存在个体差异，低反应或无反应者血小板集聚和活化得不到充分抑制，该类患者发生临床事件的风险显著增高。,抗血小板药物抵抗,中国专家共识临床推荐： (1)VPR（血小板反应多样性）由多因素决定，基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果影响还不能肯定。CYP2C19基因型检测临床应用价值有限，不推荐常规进行。 (2)可对存在高血栓风险的患者联合进行传统光电比浊法 和新型快速血小板功能检测。 (3
24、)存在氯吡格雷低反应性时可增加氯吡格雷剂量，加用或换用抗栓药，需注意高出血风险：新型P2Y12受体抑制剂可能是治疗选择。,(4) 对于ACS接受PCI的患者，氯吡格雷和新型P2Y12抑制剂(如替格瑞洛等)均为一线用药，在实际选择时应充分权衡血栓和出血风险。 (5)如因其他原因不能接受新型P2Y12抑制剂治疗者，可根据血小板功能、CYP2C19基因型和临床特点增加氯吡格雷剂量； (6)出血风险较高者，建议首选氯吡格雷。 (7)稳定性心绞痛接受非复杂PCI的患者，推荐首选氯吡格雷,小结,PCI术后长期双联抗血小板是PCI围手术的标准治疗。无论植入的是药物支架还是裸支架，都应坚持双联抗血小板治疗至少一年。 普通肝素作为围手术期抗凝治疗I类推荐。 面对PCI术后非心脏外科手术还应多学科讨论权衡出血及血栓形成风险，慎重选择治疗方案。 抗血小板药物抵抗现象应引起重视，尤其确定支架内血栓形成患者，可根据血小板功能检测情况，积极调整治疗方案。,
