1、多靶点治疗研究,肿瘤治疗方案设计之,靶向治疗的作用,传统的化疗与放疗缺乏特异性，毒副作用较大 靶向治疗作为一种“有的放矢”的治疗手段，引起人们广泛关注，也是目前研究热点 高特异性 低毒副作用 实现个体化治疗,2,3,理想的分子靶向药物,高亲合力,高通透性,高特异性,高同源性,高稳定性,理想的靶向药物,4,全球抗肿瘤药物市场结构(2004),资料来源:CA.Cancer.J.Clin ,靶向治疗药物分类,酪氨酸激酶抑制剂（TKIS） 单靶点TKIS 多靶点TKIS 抗体类 基质金属蛋白酶抑制 法尼基转移酶抑制 Cox-2抑制剂,5,6,最为成功的例子,90%的慢性粒细胞性白血病患者发现有BCR-
2、ABL酪氨酸激酶的持续活化 Imatinib（格列卫）特异性靶向此靶点 德国：选择对干扰素无效或耐受不良的523例CML患者，每天给予imatinib 400 mg。91的患者白细胞减少，55的患者Ph细胞减少 imatinib是唯一治疗CML的药物，目前已得到美国FDA的批准,7,问题,实体瘤中，通常不是单一激酶的异常导致肿瘤的发生，肿瘤也并非单一依赖一条信号通路的异常 即便是一个分子的异常也可能会引起多种下游通路效应 临床试验证实，许多靶向治疗药物并不能达到预期的治疗效果 除非可以靶向一个关键点（目前尚未明确），多靶点治疗可能会更加有效,8,多靶点治疗,即靶向治疗多个信号通路注意：多靶点治
3、疗的概念并不等同于同时给予多个靶向药物 序贯应用非交叉耐药的药物可能会带来更好的疗效,9,肿瘤相关重要的信号转导通路,10,多靶点治疗,优点 通过同时阻断多个通路及常见的逃逸通路（escape pathway），提高疗效、降低耐药 缺点 毒副作用 高额费用,11,多靶点治疗分类,单药抑制多个信号通路 很难在可以接受的毒副剂量下达到有效的多靶点抑制 联合应用多个高度选择性药物 可以达到高度靶向选择性及低全身反应 存在药物之间的药效及药代反应,12,多靶点药物,目前得到批准用于临床的药物包括sorafenib、sunitinib、lapatinib和pazopanib 其它： vandetanib
4、（VEGFR、EGFR） 一项晚期NSCLC的期临床试验显示，与gefitinib相比，应用vandetanib可以得到更长的无进展生存时间 regorafinib（VEGFR、PDGFR、TIE2、KIT、RET、FGFR） 期临床试验初步结果显示其在转移性ccRCC（透明细胞肾癌）中的抗肿瘤疗效，有81%的患者疾病得到控制,13,多靶点药物的局限性,很难在可以接受的毒副剂量下达到有效的多靶点抑制 不同的受体亲和力可能导致为了达到某个受体的充分抑制而使其它受体超出其可耐受的毒副剂量,14,联合应用多个高度选择性药物（联合靶向治疗）的设计原则,提高疗效原则 降低全身反应原则 减缓耐药产生原则,
5、15,耐药的分类,内源性耐药 在治疗前耐药既已存在 获得性耐药 在治疗过程中产生,16,耐药的产生机制,靶向受体相关配体的上调 靶向RTK存在特殊变异 其它RTK的上调激活共同的下游通路 下游介质存在基础激活 反馈环的存在和信号通路间的交叉激活效应,17,Feedback loops & Cross talking,18,联合靶向治疗的具体设计方案举例,VEGFR-I + EGFR-I mTOR-I + MEK-I mTOR-I + PI3K-I EGFR-I + PI3K-I PI3K-I + MEK-I mTOR-I + VEGFR-I mTOR-I + IGFR-I mTOR-I + H
6、ER-2-I,19,临床试验进展,VEGFR-I + EGFR-I bevacizumab（VEGFR-I）和cetuximab（EGFR-I）分别与化疗联合治疗转移性结直肠癌（mCRC）的疗效已经肯定 bevacizumab治疗的同时应用cetuximab，无论有没有化疗，均没有提高疗效，甚至对某些患者是不利的,20,临床试验进展,VEGFR-I + EGFR-I bevacizumab（VEGFR-I）与erlotinib（EGFR-I）联合治疗NSCLC的期临床试验得到了比较鼓舞的结果 对胰腺癌、乳腺癌、间皮瘤、妇科肿瘤以及透明细胞肾癌无效 erlotinib、bevacizumab与化
7、疗联合治疗结直肠癌总体上表现出不可耐受的毒副作用,21,临床试验进展,mTOR-I + VEGFR-I temsirolimus（ mTOR-I ）和bevacizumab（ VEGFR-I ）联合治疗转移性ccRCC的期试验初步结果显示，14位接受治疗的患者中有8例有部分反映 bevacizumab（ VEGFR-I ）与everolimus（ mTOR-I ）联合治疗的期试验也证明，足量联合应用是可以耐受的 sorafenib（VEGFR-I、RAF-I）和sunitinib（VEGFR-I、PDGFR-I）分别与temsirolimus（ mTOR-I ）联合显示有明显的毒副作用,22,前瞻,寻找产生耐药的根本机制 关键：设计基于基因型的临床治疗方案，实施个体化治疗 重新审核评价肿瘤反应性的标准 激酶抑制剂通常是抗增殖作用，而不具有抗凋亡作用，因此抗肿瘤活性可能不一定会导致肿瘤的退化 长期持续的疾病稳定状态可能提示我们需要改进传统的实体肿瘤反应评价标准（RECIST）,23,前瞻,合理的剂量设计可以减少联合治疗的毒副作用 认真分析靶向治疗失败的原因 不能有效地抑制靶点？ 有效的靶点抑制不能达到预期的治疗效果？ 筛选药物个性化治疗的生物标记物,24,谢谢！,25,
