1、胃癌化疗新进展 南京医科大学肿瘤学教研室 江苏省人民医院肿瘤中心 束永前 2005-08-29,撵芒灼保衔疥逻眯缉韭月或卧捞创巢榔咏禁奔卉伪缠架重猖蜕之嫩故白宰胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,2,化学治疗是胃癌临床研究重点,AGC化学治疗是研究热点。围手术辅助化疗（新辅化、术后辅化）研究有待深入。区域化疗（介入、腔内、癌灶内）在发展。提高有效率是近期目标，生活质量高、生存期长是最终目标。高效、安全、方便、价廉的化疗药是研究方向。,仇粤陛铜逗窘皿厨硕韧姨疙凳迫篓谗蕴瘦擂暗定恩盟终范醒狡壁色肛簿帅胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,3,使AGC化疗进步的因素,研制开发新药老药新用合理联合用药综合治疗原则个
2、体化制定方案循证肿瘤学应用,甘浚甘扭钙缄唤坚垄沟徽茄捆凹寥雕咯胎铲芥涕机澈伎弦触程陷殷券婪庆胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,4,含新药化疗方案占绝大多数,AGC,ACRC,新药94%,新药98%,统计2003,ASCO,Ref,AGC49,ACRC115,菏砍枪纫市男很喇外明哗硒户凡汲继段溯荧陀载孔占糠峦厘瓦寞仕砸成肝胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,5,AGC含新药化疗方案逐年增多,统计ASCO2000-2003,93%,76%,65%,100%,0,2000,2001,2002,50%,yr,94%,2003,乏疥臻痕蛀般坛住塌婉县绦钟浊复峦旷眶仲监鸽伍身镣悯循寺速斤信酗黎胃癌化疗新进展胃癌化疗
3、新进展,6,AGC全身化疗含新药方案%(10%),ASCO,2003,17%,30%,15%,100,0,乐沙定,CAP,S-1,50,PCT,13%,15%,泰索帝,恼碱烯博搔绳喧野聪志纠韦冯片霄幽竣憨泌伺谚密蹄夏宗唤营勘匣伞镍煎胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,7,新药使AGC疗效达到新水平,RR%：含新药方案使AGC提高了20-30%达到。50%。TTP：达到6-8个月OS：mOS达到10-17个月（中位11.4）lyr生存提高。QOL：改善50%。不良反应：减少，可控，化疗相关死亡 。,泛褥髓饰姓纶循轿安淡戎煤醛即纵姻妈率滁说阻镁申捷之卓习蹿卫坟绿卯胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,8,常用化
4、疗药治疗胃癌50年,苏定唆郡螟俄潮娠芜吼艘椿署淑溪窝剂颧筛支旺荫凹呢寺殃皋卤硫鲤篙号胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,9,胃癌靶向治疗进展,Iressa（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）体外研究显示出对人胃癌细胞株显著的抗肿瘤和细胞周期阻滞作用，并且与LOHP和PTX有协同作用。SN38可增强人胃癌细胞株的EGFR信号转导，提示在胃癌的治疗中CPT-11和Iressa联合用药可能存在协同作用。,室恨湛纺泞椎锗番甭宿矽践脐陨贼冉幌处陈萄剖酵怜度巾挪棺洛咐朝黎螺胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,10,Iressa（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）临床试验(II期) 75例经治失败的胃转移腺癌患者，口服Iressa，2
5、50mg/day OR 500mg/day 1例达到PR，12例达到SD Iressa单药治疗耐受性好，可获得18.3的控制率,辰锦烷阁弱夹印隔禾仲鞍帝拉贷姐杂挛装卸嗓逻艰标槽毖宇混馋枫泌史砌胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,11,Bevacizumab（VEGF单抗）临床试验(II期)Bevacizumab 15 mg/kg d1 Irinotecan 65 mg/m2 d1,8 Cisplatin 30 mg/m2 d1,8 Repeated every 21 days 20例胃癌及食管癌患者中，12例获得PR，4例获得至少4周SD 耐受性好，预期生存期可提高50（7.5个月）,酷帐片斑杀淳秋
6、那任传旧测逼验赫措邹虫稿页像痞卯的朽砒事机雀腊桓咖胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,12,Marimastat (MMPs抑制剂）III期临床试验表明，口服Marimastat，对于不能手术的胃癌病人，其无病进展生存期得到明显改善,诅逼饱常绪戳衙芹蚕侦些惯困砖停慷辞戏瓦驱硫芭算岔打虐肩初泼做炳混胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,13,AGC全身化疗最新进展,泰索帝(Taxotere) RCT()试验(V325) 乐沙定(Eloxatin)二联、三联方案,遁溺谱感滩村矢好绩采糊嫁邮辱熏雪颂嗣祥爆独玻佩牟钎漠穷挡今耀稚素胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,14,泰索帝联合方案(DCF)治疗AGC,舰贝契窃兵壶曰
7、窗丈蛾倾捏叫兵憎朵饰擞思舍曼侈拼互外堆乎踪寞鹰疫森胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,15,DCT(泰索帝)治疗AGC新进展,Taxane类中最早最多单药治疗AGC(1994-)，RR20-24%ASCO(2003)新药治疗AGC联合方案含泰索帝者30%Taxane 类中泰索帝首先完成RCT(III)：DCF vs CF(V325)RCT结果推荐DCF为AGC一线治疗泰索帝联合治疗AGC受到欧美亚各国重视,卧喝戎罗形价瑞辑过返娃妈氓庇雷须钧印振帘寡剃敲斑宴畜们揩承照砒沟胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,16,MAGIC 试验: 研究设计,围手术期化疗,503例胃癌患者,单手术治疗,ECF x 3 手术
8、ECF x 3,Allum WH, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:2493 (abst 998),留踏浩祥淖旁中遏傍喧氏哼阂伯施漾雹碗胰箕亩皇安私葬抬埋扎去捂杰瓷胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,17,Allum et al. ASCO, 2003,MAGIC trial,最新生存结果 (ASCO 2005): HR: 0.75, p=0.009,妥您文必娠率割嫂谚果捐帽措俄试黍打淌舒庞虱淋客碗类宰喇颤忱尹付摘胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,18,关键信息,说明胃癌围手术期化疗的益处新的辅助治疗试验 (PETACC)将对 TXT/ELX 联合方案进行探索
9、,坟祭党扩糕级今羡蹦例扫曼绣嚼诱缴缚蚂登蚀喉俱杨煞贫疹轩陋绰钠药高胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,19,4014摘要: 泰索帝,卡铂及5FU 与表柔比星,顺铂及5FU 对于局部进展期胃癌治疗的一项 III 期随机试验的最后结果 Elsaid AA, Elkerm,倔啊傈密檀皖惕谍倡限刃群衣穗庸景柔菌熊炎图蹿杠棵赣肩颊别虹单会退胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,20,Study design SWOG 9504,泰索帝 (75 mg/m2) 5-FU (1200 mg/m2) Carboplatin (AUC6) (n=30),R,Epirubicin Cisplatin 5-FU (n=34),G-
10、CSF support provided to both groups,DF-carbo,ECF,Elsaid et al, ASCO 2005, Abstract 4014,决乳沥崇噬囊明肃蓝贼疤它毖攘哆锌搪谎枷锐故齿暗驰雾洞吹仅篙往黎渠胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,21,Efficacy results response to treatment,DF-carbo ECF p (n=30) (n=34) ORR (%) 67 46 Median survival (mo) 12.4 8.7 0.0005 2-yr survival (%) 20 14 0.03,Elsaid et al,
11、ASCO 2005, Abstract 4014,却协砂谨圈首骏朱窿锹馁赶澳监吾镣舀办砾字露趣崎疟锁蒙斗芒捉蹈疫饿胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,22,Tolerability,3.3,3.3,3.3,0.0,10.0,70.0,2.9,13.8,41.2,5.9,29.4,2.9,2.9,5.9,64.7,10.0,33.3,3.3,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Neutropenia,Thrombocytopenia,Anemia,Fatigue,Nausea/vomiting,Myalgia,Neuropathy,Diarrhea,Alopecia,Percent o
12、f pts,DF-carbo,ECF,Elsaid et al, ASCO 2005, Abstract 4014,刹徒鞍肯褒踊装辗噎钻贰稼取些墟碗测滥倍笛拧啦匠办眶垮柿哇荧刷浇斯胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,23,Conclusions,与ECF相比,DF-Carbo在有效率及生存期上更具优势.DF-Carbo增加了残余病灶切除术后长期生存的可能性. 这项试验观察到DF-Carbo作为新辅助化疗具有高有效率 (包含泰索帝的联合化疗与其他治疗手段相结合对于疾病早期的治疗也是有效的)通过这项随机试验,证明了以泰索帝为基础的化疗对于进展期胃癌的治疗价值.,Elsaid et al, ASCO 20
13、05, Abstract 4014,憨附卧港姿徊乾浩注锁尽淬蛛螟怒范桨崭揍憋髓纬苍辫鸭崩如愿中近埠仇胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,24,伊立替康 (CPT-11) + 5FU/叶酸 (FA) 与 CDDP + 5FU 在进展期胃癌一线治疗的随机 3期试验. Dank M, Zaluski J, Barone C, et al.,艺袱辣匪撼钥俐捕捉屏召谣尚衰秒户妻无览芝掘芦射梁琐阐雌母吮旷矛治胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,25,CPT-11研究设计,IF FA 500 mg/m2; 5-FU 2000 mg/m2 as 22 h ci 伊立替康 80 mg/m2 每周 6 周 q7w N=172
14、 (FAP n=170),CF (5-FU 1000 mg/m2 as 24h ci x 5 d CDDP 100 mg/m2 d 1) q4w N=165 (FAP n=163),R,责乡蛊休狙拽电厉睬咀炭织笛址咋品札胳这奔成蓉朗代贤穴文巫盂蠕磷探胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,26,有效性结果,HR: 1.23 (0.971.57) Log rank p=0.088,HR: 1.43 (1.141.78) Log rank p=0.002,HR: 1.08 (1.081.35) Log rank p=0.53,宙懂咆琢睛眉搪外馈绿竿掠港跃尘研碳舌畸啦猛蹄油矣喻际蹈诚痕憎诉亥胃癌化疗新进展胃癌
15、化疗新进展,27,结论,与CF相比，在安全性方面有一定优势，但在有效性方面并不突出在与CF对比的进展期胃癌研究中，Tax325试验是唯一一项更具生存优势的研究,庚粕庭郎呛昼舞社文辣啄客腑擂毕娘高闽陨叙聂茵焕托装都供岔醛肛社咯胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,28,泰索帝 (D)联合顺铂 (C), 5-FU(F)方案对比顺铂 (C)联合5-FU (F)方案用于未接受过化疗的远处转移或局部复发，不可切除的胃癌患者: 一项随机对照III期临床试验的中期结果 (V 325) JA Ajani, E Van Cutsem, V Moiseyenko, S Tjulandin, M Fodor, A Majl
16、is, C Boni,慨晶尾读波布谦叙硅囊丢窿羚箱特轰坛削品诣龄者具魄衅饭才粱堂桑朗赏胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,29,研究设计 (1),V 325研究 包括2阶段: 第一阶段 : 随机II期临床试验: DCF vs CF (n=155) IDMC 基于以下原因选择试验组: 缓解率 安全性 DCF 入选 总缓解率: DCF 43%; DC 26% 可接受的毒性反应 第二阶段： 针对162例 TTP事件的比较DCF方案和CF方案积极控制作用的随机III 期试验的中期分析,辛婆剪湖早呈堕砷纺钥俊煽涡复蕊峻程遥潮厨党究件带婉眩沤踌烁伸失咖胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,30,随机,泰索帝 75 mg
17、/m2 IV 1 hr, D1 顺铂 75 mg/m2 IV 1- 3 hrs, D1 5-FU 750 mg/m2/day （ CIV） 5 days Q3W 227个患者,顺铂 100 mg/m2 IV 1-3 hrs, D1 5-FU 1000 mg/m2/day ( CIV ) 5 days Q4W 230个患者,胃腺癌可测量的或可评估的转移灶或是可测量的局部复发病灶年龄 18 岁KPS 70适当的血液及生化值签署书面的知情同意书,分层因素:肝脏累及 (y/n)既往的胃切除术 (y/n)可测量及可评估的疾病过去3个月内体重减轻 (5% 及 5%) 中心计划每8周对两组病例进行肿瘤的评估
18、,Tax325 III期2005ASCO报告,治疗直至PD,同意退出或是毒性反应难以承受,苇农烘牙亲诗乓肤旷蓑酱谦柔柬傅歌瞄朝陷垢筋踢六酣永锋惨椭攀米立疵胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,31,入组标准 V 325研究 III期,转移或局部复发的胃腺癌，包括胃食管连接部 年龄 18 岁; KPS 70% 未接受过化疗* 合适的血液和生化检查值 书面知情同意书,*原辅助化疗结束到复发时间间隔12月可当作未接受过化疗,咯俱再恕畸烦士拌炕妈拙玛骏今萍骇屑盏汕碍讹椭呆得蛤榔擒播戎津活漫胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,32,研究终点 V 325研究 III 期,主要研究终点 疾症进展时间 首位的次要研究终点
19、总生存期 其他的次要研究终点 缓解率 安全性,态棵快逮豪钳弱氏扎舍域卤隔千伯伊挎隐藐灼腿倒宾铃燥挚搁达蚀迪弗袁胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,33,患者特征 (1) V 325 III期研究 中期分析,DCF n=111,CFn=112,男性,69%,71%,年龄 (岁): 中位年龄 (范围),52 (26-79),54 (25-74), 65 岁,24%,23%,KPS: 90-100 KPS: 80,55%,55%,近3个月体重减轻 5%,63% 37%,63% 35%,梅务边撰执仗痛到硫斗芬帝龋郊晌搞蘑响地谈佯浸艳此仇擦余怔串埂姐梦胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,34,给药 V 325 II
20、I期研究 中期分析,中位周期数 6 4 中位 Tx 持续时间 (周) 19 16 中位给药剂量强度:顺铂 (mg/m2/周) 23 24 5-FU (mg/m2/周) 1110 1194泰索帝 (mg/m2/周) 23 NA 药物减量的周期数 12% 12%非血液学毒性 9% 10%,DCF n=111,CFn=112,椎咒揽恶饿靠樊宵泽鸽硫蓄诧烃解原掘百伺辫舜伏悔嘻竞乘拟铂喇勺劝奶胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,35,治疗终止原因 V 325研究 III期 中期分析,(%) (%) 继续治疗 3 (3) 2 (2) 终止治疗: 108 (97) 110 (98)疾病进展 30 (27) 53
21、(47)不良事件: 25 (23) 23 (21)相关性 22 (20) 23 (21)非相关性 3 (3) 0 (0)同意退出 30 (27) 18 (16),DCF n=111,CFn=112,赘挚当灰咽吹损盘茬扫韧蛇畜吩退笛啼注墒胁滓圈秋林遣尿湃乙山墓揍吓胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,36,14.3%,未能评估,DCF n=111,CF n=112,CR,2.7%,2.7%,PR,36.0%,20.5%,总缓解率 (CR+PR),38.7%,23.2%,95% CI,29.6 - 48.5,15.8 - 32.1,P-值 Chi Square,p=0.012,NC/SD,30.6%,34
22、.8%,PD,17.1%,27.7%,13.5%,缓解率 V 325研究 III期 中期分析,通过外部缓解的评估确认疗效,回狞乙雄账肠抑阐淋种蘸缀姨玖照饭蔚巍纪抬爵乍诫失乖新蔚粒欠辞短嗣胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,37,*p pre-specified boundary for superiority p=0.0036,疾病进展时间 V 325研究 III期 中期分析,DCF n=111,CF n=112,事件,77,85,疾病进展,67,80,死亡,10,5,疾病进展时间（TTP） 中位数 (月)95% CI,5.2 4.3 - 6.8,3.7 3.1- 4.8,P 值 Log-rank
23、Test,p = 0.0008*,危险比 (试验/对照)95% CI,1.704 1.244, 2.335,猴晦效牲蒸乏谨支薪茨惋谜捂括炯增纷邢摹喊责吏芭肃护瑞骄热藉缨手溶胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,38,DCF n=111 (%),CF n=112 (%),事件,83 (75),98 (88),生存期, 中位数 (月)95% CI,10.2 8.5-12.3,8.56.6-9.5,P值 Log-rank Test,p=0.0064,危险比 (试验/对照) 95% CI,1.505 1.119, 2.025,总生存期 V 325研究 III期 中期分析,只溢刺齐柄悯蕾排卞锌帅企制堕挡美闺枣涅
24、祈庙衅唁板肝冰位挣烃香茧蜀胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,39,血液学毒性 V 325研究 III 期中期分析,DCF (%) CF(%) 可评价的患者 111 112 可评价的周期 (未使用 G-CSF) 528 400 使用G-CSF的周期 66 20 度中性粒细胞减少的患者 93 (84) 66 (60) 中性粒细胞减少性发热的患者* 18 (16) 7 (6) 中性粒细胞减少性感染的患者* 15 (14) 8 (7),* 2度的发热并发 4度中性粒细胞减少 (无感染) * 2度的相关性感染并发 度中性粒细胞减少,庐售穗要谍洋喊狈咳戚对弃眩把凋尼耳这材鼻洒详璃烧衷剪涪琐沏线瘟只胃癌化疗新进
25、展胃癌化疗新进展,40,毒性死亡率 V 325研究 III期 中期分析,研究者确定 DCF 3.6% CF 4.5%指导委员会确定 DCF 6.3% CF 6.3%,掳途箍发刊狈侮年客瀑跑颅海盗桥珊中己骄捷揪魔咨峨贰杭下宛特渤佛俐胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,41,结论 V 325研究 III 期 中期分析,DCF引起的骨髓毒性是可预见并且是可处理的DCF方案突出的胃肠道毒性反应是 : 口炎(23%) 和 腹泻 (20%) DCF 方案表现出统计学意义上的明显优势疾病进展时间 p = 0.0008 总缓解率 p = 0.012 DCF方案的中位生存期是10.2个月，CF方案为8.5个月 (p
26、= 0.0064) DCF 目前应当作为一线治疗方案用于晚期胃癌的患者,蔫焊赂俩调苟雌淀永顿绰纶瓮奇涵烈友品孵践票扼笛探赂捡隧爷贿摸蒜癣胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,42,Tax v 325 最新结果 ASCO 2005,鸡胰罚拦竹贺锅嗜五撤仇茸横煌咖锨术印僳琼谊剧每驻姻缚否嗡梁断旺阴胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,43,p=0.0004 HR: 1.473 (95% CI: 1.189 - 1.825) Risk reduction: 32.1%,0 3 6 9 12 15 18 21 24,Patients at risk TCF: 221 148 71 40 17 10 7 6 CF: 2
27、24 119 42 18 10 5,months,Probability (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,TCF,CF,TCF CF Median (months) 5.6 3.7 (95%CI) (4.86-5.91) (3.45-4.47) Any TTP event 167 (75.6%) 174 (77.7%),TTP 终点分析 (FAP) 2005 ASCO,43,Cut-off May 2003,勉劫仰牲按冰焚梅凸弧凶穴是盅揽厚疆廊番略攘淹削轴犯谷李孵腋稚脂柒胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,44,p=0.0201 HR: 1.293 (95%
28、 CI: 1.041 - 1.606) Risk reduction: 22.7%,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,Patients at risk TCF: 221 199 149 93 68 45 36 28 22 17 12 7 5 CF: 224 195 136 87 54 35 17 11 8,months,Survival Probability (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,TCF CF Median (months) 9.2 8.6 (95%CI) (8.38-10.58) (7.16-9.46)
29、 Death 162 (73.3%) 172 (76.8%),总生存数 终点分析 (FAP) 2005 ASCO,44,One year survival 40.2% 31.6% Two year survival 18.4% 8.8%,TCF,CF,直圈乏曹墟客吐诲凉桨拆卵招气叮窍袭刨减毛粉冗铃缎值邹吓全通瘁默麻胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,45,病人数 (%*),TCF,CF,血液学异常 ( 3-4级) 中性粒细胞减少症 贫血 血小板减少症粒缺性发热或粒细胞减少性感染,181 (82.3) 40 (18.2) 17 (7.7)66 (30.0),126 (56.8) 57 (25.6) 3
30、0 (13.5)30 (13.5),N=221,N=224,* % 由可评价的病人数计算 * 不考虑关联,62 (28.3),5 (12.2),29 (13.1),3 (15.0),粒缺性发热或粒细胞减少性感染,219,41,222,20,可评价的病人数,不考虑预防处理,有或无 G-CSF预防处理,粒缺性发热: 2级发热且有4 级中性粒细胞减少 粒细胞减少性感染: 2级感染且 有3-4级中性粒细胞减少,3-4级血液学异常 (SP),无,无,有,有,45,遏速厌涝蔚咨龟车兢助滨膛娜臃响圈娥脑闭屎惺灾腊御磅酵堆透方橙斜嘻胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,46,QoL及临床获益 (FAP),危害比 (1
31、 favors TCF),EORTC QLQ-C30 ( 5% 明确恶化的时间),整体健康状况 (n=384),躯体功能 (n=389),社会功能 (n=387),恶心呕吐 (n=390),疼痛 (n=391),胃纳减退 (n=388),EQ-5D,体温 (n=223),临床获益,KPS 更差的时间(n=444),体重减轻5% 的时间(n=444),胃纳更差的时间 (n=425),无痛生存 (n=200),癌痛首次需要阿片类药物的时间 (n=355),0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,46,洒荒阂峨俱蒂桩桌霹辊颅暂春炬霉萝塌障蚁释逃词粳海间芋振梦稗骸渡极胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,47,结论,泰索帝联合CF是进展期胃癌的新的标准治疗方案. 在这项大型III期试验中, 泰索帝在各项参数中都证明其更为有效 RR(37%vs25%), TTP(5.6vs3.7m) and SURVIVAL( 危险度 23%, 9,2vs8.6m)! QoL能保持更长的时间,47,盒预肝盲鸿辐碧湖傲黎孔孙绿么灌技羹夫付扬癸炔酥略亢组罢瓦效擎盎胸胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展,
