1、第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents,张宏娟 药学办公室（2-327） ,第七章 抗肿瘤药Antineoplastic Agents,肿瘤的基本概念抗肿瘤药的概述抗肿瘤药的分类-按作用靶点分类按作用原理与来源分类,嘌呤合成 嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白质,酶等 微管,抗嘌呤药：巯嘌呤 抗叶酸药：甲氨喋呤,抗嘧啶药： 氟尿嘧啶,DNA多聚酶抑制剂 如阿糖胞苷,直接破坏DNA的药物：与DNA交叉连接：如烷化剂，DNA损伤,阻碍修复：博来霉素,抑制微管功能的药物：长春碱类，紫杉醇类,嵌入DNA中干扰转录RNA的药物 放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等,按作用
2、原理与来源分类,生物烷化剂抗代谢药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分,d,生物烷化剂 Bioalkylating Agents,概述 : 定义，作用机制及缺陷等 分类： 氮芥类-盐酸氮芥，环磷酰胺 乙撑亚胺类-塞替派亚硝基脲类-卡莫司汀甲磺酸酯及多元醇类-白消安金属铂类化合物-顺铂,作用机制,结构修饰,脂选 肪择 氮性 芥差 属， 强毒 烷性 化大 剂,降低氮上的 电子云密度,氧 氮 芥,苯 丁 酸 氮 芥,美 法 仑,环磷酰胺,P-N，N-双（-氯乙基）-1-氧-3-氮 -2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物,代谢,合成,乙撑亚胺类 -塞替派Thiotepa,1,1,1-硫次膦基三氮丙啶,代谢
3、,亚硝基脲类 -卡莫司汀,1，3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲,作 用 机 制,合成,构效关系,含两个-氯乙基的基团，具有较强的亲脂性，对脑瘤的治疗效果好其中一个-氯乙基被其他基团取代，亲脂性下降，抗脑瘤的活性降低，但扩大了抗瘤谱。如洛莫司汀，司莫司汀引入糖载体可改变其理化性质，提高对一些器官的亲和力，提高药物的选择性。如链佐星，氯尿霉素,甲磺酸酯及多元醇类 -白消安Busulfan,1，4-丁二醇二甲磺酸酯,作用机制,作用机制,其他类似药物,二溴甘露醇,二溴卫矛醇,去水卫矛醇衍生物,金属铂类化合物-顺铂Cisplatin,( Z )-二氨二氯铂,作用机制,构效关系,中性配合物要比 离子配合物
4、活性高,双齿配位体代替单齿 配位体可增加活性,烷基伯胺或环烷 基伯胺取代可明 显增加治疗指数,取代的配位体要 有适当的水解率,平面正方形和八面体 构型的配合物活性高,取代的配位体的水解速率与药物活性有如下关系：NO3 H2O Cl Br I N3 SCN NH3 CN 高毒性 活性 非活性 低毒性,抗代谢药物 Antimetabolic Agents,嘧啶拮抗剂 氟尿嘧啶 盐酸阿糖胞苷嘌呤拮抗剂 巯嘌呤叶酸拮抗剂 甲氨蝶呤,代谢拮抗:就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成了伪生物大分
5、子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。,氟尿嘧啶 Fluorouracil (5-FU),结构和化学名称作用机制合成其他药物,氟尿嘧啶 Fluorouracil (5-FU),5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮,作用机制,合成,其他药物,盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride,1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐,-D-葡萄糖(36%) D-葡萄糖开链结构(微量) -D-葡萄糖(64%),作用机制,盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP），发挥抗癌作用Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑
6、制细胞的生长。,其他药物,巯嘌呤 Mercaptopurine 6-MP,6-嘌呤硫醇一水合物,作用机制,巯嘌呤在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸）抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸（AMP）抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成,其他药物,甲氨蝶呤 Methotrexate MTX,L-（+）-N-4-（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基 甲氨基苯甲酰基谷氨酸,作用机制,甲氨碟呤几乎是不可逆地和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成,因而抑
7、制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长甲氨碟呤对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用，抑制核酸的代谢,抗肿瘤抗生素 Anticancer Antibiotics,概述分类 多肽类抗生素 如放线菌素D，博来霉素等蒽醌类抗生素 如多柔比星，米托蒽醌等,博 来 霉 素,放线菌素D,多柔比星 Doxorubicin,作用机制,蒽醌类抗生素主要通过作用于DNA，而达到抗肿瘤目的。结构中的蒽醌嵌合到DNA中，每6个碱基对嵌入2 个蒽醌环。蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向，氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解。
8、,构 效 关 系,A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要 C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用 C-9和C-7位的手性不能改变，否则将失去活性 若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失 若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与DNA亲和力下降，而活性丧失。,盐酸米托蒽醌 Mitoxantrone Hydrochloride,1，4-二羟基-5，8-双2-（2-羟乙基）氨基乙基氨基 -9，10-蒽二酮二盐酸盐,第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives,羟基
9、喜树碱 Hydroxycamptothecin硫酸长春碱 Vinblastine Sulfate紫杉醇 Paclitaxel,羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin,10-羟基喜树碱,作用机制,哺乳动物的DNA拓扑异构酶（Topo）是其作用靶点。羟基喜树碱类化合物是Topo抑制剂，其抗癌机制并非由于抑制该酶的催化活性，而是通过阻断与DNA反应的最后一步，即单链或双链DNA在切口部位的重新结合，从而导致DNA断裂和细胞死亡。,构效关系,羟基、乙基、乙酰 基取代无活性,取代有活性乙基 取代活性最大,药效必需基团 开环无活性,-型、酰化、 -H、-Cl取代 均无活性,苄基、烯丙基、炔 丙
10、基取代均有活性,被还原 无活性,被氧化 活性降低,A环上小 基团取代 有活性； 大基团 取代活性 降低,其他药物,硫酸长春碱 Vinblastine Sulfate,作用机制,长春碱类抗肿瘤药物均能与微管蛋白结合阻止微管蛋白聚合为微管，又可诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖。VLB和VCR也作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的转运，使蛋白质的合成受抑制；还可通过抑制RNA聚合酶的活力而抑制RNA的合成，将细胞杀灭于G1期。,其他药物,紫杉醇 Paclitaxel,作用机制,紫杉烷类药物的作用机制是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚
11、，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖，导致细胞死亡。在缺少鸟苷三磷酸与微管相关蛋白的条件下诱导形成无功能的微管，而且是微管不能解聚。,代谢,-OH，-Ac， -构型无活性,对活性影 响不大,-OH有活性， 酯，-CH3，去 氧有活性,-羟基有活性,氨基酯，酯，表异 构体，去氧有活性 可制成前药,无D环时C环为 苯环，有活性,开环无活性， 无D环有活性,2-苯甲酰氧基必需， -OH取代活性大大降低,A环进行缩环 或打开，活性 降低或分化,酯体内有活性体外 活性，可制成前药， -构型活性降低， H、F、OCH3取代 无活性,芳基或相应基团 必需，环己烷取 代，苯环、芳杂 环、苯基多芳环 取代物均有活性 -H、-CH3取代 无活性,-H、-OH、-构型 活性均降低,亲脂亲水基团 均有活性，大 改变对活性影 响较小,构效关系,
