1、硫酸庆大霉素生产工艺一、硫酸庆大霉素产品说明1、产品名称及化学结构1.1产品名称：硫酸庆大霉素（Gentamycin sulfate）1.2化学结构：1.2.1结构式：2H2SO4C1: R1=R2=CH3C2: R1=CH3 R2=HC1a: R1=R2=H1.2.2分子式：C1: C21H43N5O7=477.61C2: C20H41N5O7=463.58C3: C19H39N5O7=449.551.2.3分子量：C1: 477.61C2: 463.58C3: 449.55C1、C2、C1a为硫酸庆大霉素的三个组分，各组分与2个分子的硫酸相结合，其成分折干效价为590/ml以上。2、理化性
2、质2.1性状：白色或类白色粉末，吸水性强，稳定性高，易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂。2.2比旋度：+1070 +12103、产品质量标准(查药典)二、原材料、包装材料质量标准及规格1、发酵部分名 称规 格葡萄糖工业用：淡黄色粉末，含量70以上，氯含量0.6以下。药用（口服）：白色结晶，含量88以上，氯含量0.25以下。淀 粉工业用：含量80以上，水分14以下，氯含量0.1以下，灰份1以下，无发霉结块。黄豆饼粉工业用：热榨，浅黄色粉末，无发霉结块，蛋白质37以上，水分12以下，灰份7以下，酸值0.1N,KOH 15mg/g以下。细度80目90以上。蛋白胨工业用：浅黄色粉末，总氮14以
3、上，水分7以下，总磷0.3以下。鱼粉工业用：浅黄色粉末，无发霉变质现象，蛋白质含量50以上，水分12以下，含油量9以下，总灰份 3以下，无鱼骨等特大物，60目90以上。碳酸钙工业用：轻质，白色粉末，含量96以上，碱度0.2,AS5ppm硝酸钾工业用：白色结晶，含量98以上。氯化钴化学纯：红紫色结晶，含量95以上。硫酸铵工业用：白色结晶，含量96以上消沫剂GP级：浅黄色澄明液体，酸值0.5以下。玉米粉食用：无霉变虫蛀，细度60目90以上。豆 油金黄色澄明液体，新鲜，酸值KOH 5mg/g2、提取部分名 称规 格盐 酸工业用：无色或微黄色液体，含量30以上。液体烧碱工业用：无色或微紫色液体，含量4
4、0以上，NaCl含量低于5。氨 水工业用：无色透明液体，含量95以上。活性炭黑色粉末，PH中性，灰份5，针用（767型）。脱色率90以上。732（17）离子交换树脂工业用：强酸性阳离子交换树脂，淡黄色或金黄色球状颗粒，粒度1650目占90以上，水分5060，交换当量大于4.5毫克当量/克干树脂。711（2014）离子交换树脂工业用：强碱性阴离子交换树脂，淡黄色或金黄色球状颗粒，粒度1650目占90以上，水分4050，交换当量大于3.0毫克当量/克干树脂。717（2017）离子交换树脂工业用：强酸性阳离子交换树脂，淡黄色或金黄色球状颗粒，粒度1650目占90以上，水分4060，交换当量大于3.0
5、毫克当量/克干树脂。氯化铵药用：白色结晶，含量不低于99.5硫酸化学纯：无色透明液体，含量95以上。三、生产方法及原理简介硫酸庆大霉素的生产是以绛红色小单孢菌（）2号作为庆大霉素生产用菌种，在蒸汽消毒的培养基中不断扩大培养、发酵，通过菌种的次级代谢分泌出具有抑菌活性的庆大霉素。用离子交换树脂提取出菌分泌的活性物质，经精制、转盐生产出硫酸庆大霉素原料药。用以制成各种硫酸庆大霉素制剂，应用于临床治疗。四、硫酸庆大霉素生产工艺流程图及操作条件硫酸庆大霉素的生产过程主要包括以下四个部分：发酵生产、提取、精制、无菌压缩空气、无菌喷雾干燥。1、 硫酸庆大霉素生产工艺流程图：35 23hr 35 35 35
6、 种子瓶 一级种子罐 二级种子罐 发酵罐 250rpm 38hr 22hr 96hr 酸化 6 hr放罐 732树脂静态吸附 过筛 饱和树脂 漂洗 中和 漂去 酸洗 4.5氨水 无NH4+ 效价装柱 解吸 浓缩 浓缩液 浓缩液杂质 无盐水洗 串711柱 15万/ml 收率95 收率93H2SO4 活性炭 转盐液 脱色液 过滤 精滤 无菌喷粉PH=4.0-6.0 脱色 收率89 收率85 2、生产工艺过程：2.1菌种部分 接种 接种 35 23hr砂土管 种子斜面 种子瓶 生产用菌种 50rpm2.1.1种子瓶配方（）：淀粉 1.0 碳酸钙 0.3 硝酸钾 0.05 玉米粉 1.5黄豆饼粉 1.
7、5 氯化钴 1r/ml 鱼粉 葡萄糖 0.1蛋白胨 0.2 自来水配制，消前PH调至7.5 2.1.2种子瓶的制备按种子瓶配方配制好培养基，装入500ml摇瓶中，装量50ml，用1kg/cm2 饱和蒸汽 120灭菌30分钟，冷却备用。2.1.3接种子瓶 在超净工作台上，火焰保护下，用蒸汽消过毒的无菌接种铲挖取斜面孢子0.5cm2于种子瓶中，放于摇床上，350.5培养40小时左右，涂片观察菌丝形态，形态为大菊花团边缘已经散开，即可下瓶作为生产用种。2.2发酵部分：2.2.1种子罐及发酵罐配方：罐 号名 称一级种子罐二级种子罐发酵罐补料淀 粉1.01.04.54.5黄豆饼粉1.52.03.03.0
8、蛋白胨0.20.40.4葡萄糖0.11.00.50.5鱼 粉0.20.2玉米粉1.51.51.01.0硝酸钾0.050.020.050.05碳酸钙0.30.50.60.6氯化钴1r/ml4r/ml6r/ml6r/ml硫酸铵0.050.05豆 油0.30.20.20.2消前PH7.57.57.57.5【注】补料配方同发酵罐。2.2.2一级种子罐（消后体积250L）空罐消毒：压力 1.52.0kg/cm2 温度 125130 保温保压 40分钟实罐消毒：压力 1.0 kg/cm20.1kg/cm2 预热时间30分钟为宜 温度 119122 保温保压 30分钟分过滤器消毒：压力 1.21.4kg/c
9、m2 保温、保压30分钟 按一级种子罐配方配好培养基，移入一级种子罐内搅拌后，直接进蒸汽进行实罐消毒，消后体积250L，降温至35后，在火焰的保护下，利用压差法将种子接入一级种子罐内，接种量56瓶，进行培养。 培养温度：35 罐压：0.4 kg/cm2 培养时间：38小时 通气量：1：0.5 V/V/分以上 搅拌转速：200220转/分 移种标准：菌丝形态呈菊花团边缘全部散开或呈网状，无杂菌。2.2.3二级种子罐：（消后体积1.5T）空罐消毒、实罐消毒及分过滤器消毒均同一级种子罐。移种管道消毒为23 kg/cm2 保压2小时。按二级种子罐配方配好培养基，移入二级种子罐内搅拌后，直接进蒸汽进行实
10、罐消毒，消后体积1.5L，降温至35后，通过移种管道将一级种子罐的成熟种子移入，进行培养。培养温度：35 罐压：0.3 kg/cm2 培养时间：22小时 通气量：1：0.8 V/V/分以上 搅拌转速：200220转/分移种标准：菌丝形态呈网状，量多无杂菌。2.2.4发酵罐：（消后体积10T）空罐消毒：压力 1.52.0kg/cm2 温度 125130 保温、保压 30分钟实罐消毒：压力 1.0 kg/cm20.1kg/cm2 预热时间3045分钟为宜 温度 119122 保温、保压 30分钟分过滤器消毒：压力 1.21.4kg/cm2 保温、保压35分钟移种管道消毒：23 kg/cm2 保压2
11、小时。 按发酵罐配方配好培养基，移入罐内搅拌后，直接进蒸汽进行实罐消毒，消后体积10T，降温至35后，通过移种管道接入二级种子罐内的种子，进行发酵培养。 培养温度：35 罐压：24小时前0.2 kg/cm2，24小时后0.1 kg/cm2 通气量：1：1.2 V/V/分以上 搅拌转速：不少于170转/分。发酵罐补料：（总补料量26T） 第一个补料很关键，必须在发酵液泡沫下去后（大约18小时）菌丝生长良好，无杂菌，可补3T。 第二个补料：2325小时 补料4T 第三个补料：2830小时 补料5T 第四个补料：3540小时 补料5T 第五个补料：4145小时 补料6T 第六个补料：5255小时 补
12、料6T或酌情补入。如果以上菌丝浓度偏高，第六个补料可考虑补稀方（即原方的1/2） 放罐标准： 发酵周期：96小时左右 发酵单位上升迟缓或不在上升 PH有回升趋势2.3提取部分2.3.1酸化中和将放罐发酵液放入发酵罐，加盐酸酸化至PH1.52.0，然后加工业用NaOH中和至PH6.46.8，酸化可使庆大霉素由菌丝中充分溶出，中和有利于732树脂的吸附。2.3.2 732树脂静态吸附中和后的发酵液按6万/ml树脂的交换容量，投人铵型732树脂搅拌吸附67小时，测废液单位在20/m1以下，过60目振荡筛分离树脂，树脂抽入漂洗柱，反冲漂洗干净。2.3.3饱和树脂的洗涤，解吸及脱色：饱和树脂装人树脂柱，
13、先用自来水反冲洗至无悬浮物，然后用0.4N HCl正向冲洗，流速1/20V/分钟（每分钟流树脂体积的1/20），约洗树脂体积的2030倍量，洗至无Ca2+、Mg2+后（以NaOH检查），再用无盐水冲至无Cl。再通人4.5的氨水进行解吸，流速上1/100V/分钟，至流出液PH 7.0时与711树脂柱串联，收集树脂体积的8倍量，流出单位在 300/ml以下之后，910倍量作下次解吸氨水套用。2.3.4薄膜浓缩解吸流出液约半倍量后，开始浓缩，浓缩过程中蒸汽压力。不超过0.5kg/cm2，真空度在600mmHg以上，浓缩23遍后， 用萘氏试剂检查浓缩液应无NH4，浓度达到6Be(波美度)，化学效价15
14、万/ml左右，以备转盐、碳脱, 压入炭脱罐。2.4 精制部分（转盐、炭脱、过滤） 加入的浓缩液进行搅拌，用12N的H2SO4调PH6.06.2，加浓缩液体积的7左右的活性炭进行脱色，温度为6575，历时6090分钟，趁热减压过滤，脱色液透光度95以上，效价15万/ml左右，经PE管精滤器过滤，用于水针剂的制备或用于无菌喷雾干燥。2.5无菌喷粉部分:根据药品生产质量管理规范，GMP的要求，对原料药生产的精、烘、包工序必须采用洁净技术设计，设立控制区（洁净度100000级）、洁净区（洁净度10000级），局部采用100级层流净化。并按照GMP要求进行生产管理。在无菌喷雾干燥过程中，所有进入系统的物
15、料、空气、人员、设备等都必须按规定净化、消毒，产品的收集也必须在100级层流保护下进行。无菌喷粉工艺流程精制好的硫酸庆大霉素浓缩液，按10万/ml配制后，经过滤除菌，用转子流量计15L/小时送至喷雾干燥塔。雾化浓缩液的压缩空气经冷却，分离油水，过滤除去细菌和异物后送至喷雾干燥塔，压力0.91.0 kg/cm2。干燥用热空气经预过滤，加热，中效过滤和高效过滤后得到净化热空气进入喷雾干燥塔，进口温度120130，出口温度7080。干燥后，热空气和成品自喷雾干燥塔出口送至旋风分离器，经分离得到硫酸庆大霉素无菌粉，在100级层流保护下用玻璃瓶收集，尾气经袋滤器过滤后排空。工艺流程中，自中效过滤器开始，
16、整个系统在正压下操作，以防止外界非净化空气侵入系统。2.6无菌压缩空气部分2.6.1原理简介好氧微生物在培养过程中，需要大量的氧气，以满足微生物的生长、繁殖以及代谢的需要。这些氧气通常是由空气提供的。空气主要是由氮气、氧气、二氧化碳、惰性气体、水蒸气以及悬浮在空气中的尘埃等组成的混合物。空气中含有大量的微生物。见表表 空气中常见的微生物种类及其大小微 生 物宽(m)长(m)产气杆菌1.01.51.02.5蜡状芽孢杆菌1.32.08.125.8普通变形杆菌0.51.01.03.0地衣芽孢杆菌0.50.51.83.3巨大芽孢杆菌0.92.12.010.0覃状芽孢杆菌0.61.61.613.6枯草芽
17、孢杆菌0.51.11.64.8普通变性杆菌0.51.01.03.0金黄小球菌0.51.00.51.0酵 母 菌3.05.05.019.0病 毒0.00150.2250.00150.28霉状分枝杆菌0.61.61.613.6空气中的微生物是依附在尘埃上的，空气中的尘埃数与细菌数的关系式如式11和图y=0.003x-2.6 11空气中的尘埃浓度与微生物数量的关系空气过滤除菌就是对空气进行预处理，去处油、水的干扰，维持一定的气流速度，保持过滤器在比较高的效率下进行过滤，以截留空气中所含微生物，取得无菌空气。2.6.2空气过滤除菌流程：这种两级冷却、加热除菌流程，是一个比较完善的空气除菌流程，可适应各
18、种气候条件，能充分地分离油水，使空气达到低的相对湿度下进入过滤器，以提高过滤效率。该流程的特点是两次冷却、两次分离、适当加热。两次冷却、两次分离油水的好处是能提高传热系数，节约冷却用水，油水分离得比较完全。经第一次却器冷却后，大部分的水、油都已结成较大的雾粒，且雾粒浓度较大，故适宜用旋风分离器分离。第二冷却器使空气进一步冷却后析出一部分较小雾粒，宜采用丝网分离器分离，这样发挥丝网能够分离较小直径的雾粒和分离效果高的作用。第上级冷却到3035，第二级冷却到2025。除水后，空气的相对湿度仍是100，须用丝网分离器后的加热器加热，将空气中的相对湿度降低至5060，以保证过滤器的正常运行。两级冷却、
19、加热除菌流程尤其适用于潮湿的地区，其他地区可根据当地的情况，对流程中的设备作适当的增减。思考题1、 硫酸庆大霉素产品质量标准有哪些检测项目组成？2、 怎样进行发酵罐空罐消毒和实罐消毒？3、 简述压缩空气的过滤除菌流程4、 简述无菌喷粉的工艺流程5、简述硫酸庆大霉素生产工艺流程图附录资料：不需要的可以自行删除玻璃幕墙安装施工工艺流程1、施工准备1、 设计方案送甲方审核，明确钢板、钢拉杆材断面，以便备料；2、 送材料样品供甲方认可，以便设计、加工；3、 协调处理现场施工相关事项；4、 与土建交接基准线；5、 编制详细的可行的材料计划、加工计划和施工进度计划，并保证实施；6、 根据现场情况和设计要求
20、，编制局部分项施工方案（如钢架等），并进行交底；7、 确定水平和垂直运输路线以及施工临时堆放处；8、 了解施工用电分布情况，确定电源的走道方式；9、 检查安装所需用机具及安全设施；10、附件及其他物资准备。11、根据现场情况和施工方案提出脚手架方面的配合要求；12、进行现场办公、加工、材料存放保管、食宿、通讯等安排布置；13、做好技术交底工作。2、测量放线放线时，测量人员必须熟悉有关的施工图纸和甲方给出的现场基准轴线控制网和水平基准线，选择合适的测设方法进行测设。轴线放测时首先应找出相关建筑轴线与轴线的交点，找出所需的楼层控制标高位置，以此为依据进行放线。测量放线使用的测量仪器和测量工具应经检
21、定合格结构使用。水平线的放测采用LNA10激光水准仪，垂直线的放测应采用JD2激光经纬仪，在异形部位可采用电脑辅助方法进行。测量时风力不应大于四级，放线应沿楼板及屋架定出幕墙平面的基准线，从基准线外反一定距离作为幕墙平面，以此线为基准确定桁架构件及玻璃的前后位置，确定整片幕墙位置。 3、预埋件检查、连接件安装测量放线完成后，应对事先做好的预埋件进行检查，对补充的预埋件进行安装，预埋件安装应确保预埋件标高偏差：；表面深浅偏差；表面平整偏差：。在预埋件处理完毕后，即可进行连接件安装。连接件除了不锈钢和轻金属材料以外，其他金属材料必须经过热镀锌防腐处。4、现场焊接工艺流程坡口检查记录焊接安全设施的准
22、备、检查焊接设备、材料准备定位焊接衬垫、引弧板坡口检查坡口表面清理预 热焊 接焊接外观及超声波探伤检查检查、验收记录焊接施工记录焊接时应采取有效措施，避免或减少焊接变形，消除积累误差。焊接完成后，依照有关焊接标准对焊缝进行检查验收，验收时现场监理工程师应在场并签署验收意见，作为中间隐蔽工程验收。6、施工顺序：脚手架搭设测量放线钢结构安装拉杆安装、调整玻璃安装、调整打胶玻璃清洁工程验收成品保护。7、施工方法1）、脚手架搭设在玻璃内、外面各搭设双排钢管脚手架。外架距离玻璃面450mm；内架距离玻璃面650mm。等玻璃清洁完并经过验收后，脚手架才可以拆除。拆除脚手架时要注意成品的保护。2）测量放线测
23、量放线前要求甲方提供有关的轴位线、水平标高等基准线。根据图纸提供的尺寸，放出玻璃的进出控制线及标高线；再根据各钢立柱的轴线放出玻璃分格线及各钢板铰接座的控制线，同时测量各立柱的垂直度，以便铰接座加工时可以预留调整量。3）预埋件安装质量支承结构屋面（楼板）梁（悬梁）上的预埋件应重点检测预埋标高。地锚预埋件，应重点检测标高以保证地锚底板面上的地坪装饰层厚牢的要求，并作必要的拉拨试验。4）支承钢柱、梁安装质量纵向钢柱：检测纵横轴线位置，尤其应检查上锚墩及地锚位置偏差，以保证日后安装钢杆桁架的垂直精度及幕墙立面定位精度。钢杆施加预应力将使梁产生挠曲，在控制主梁标高时，应予以反变形预调控制，以保证幕墙安
24、装完成后，索桁架上端在同一水平位置上。5）地锚的安装质量检查其轴线位置及其与上锚墩间位置偏差以保证索桁架的垂直精度及墙体定位；检查地锚筋板孔的标高是否致；检查地锚底板与预埋件、底板与筋板的焊接质量。c. 玻璃提升就位玻璃的提升采用汽车吊辅以电动吸盘进行，对于汽车吊无法达到的部位，可以利用结构设专用导轨架设电动葫芦，利用电动葫芦辅以电动吸盘进行提升。玻璃的就位采用人工方法进行就位。夹具不能直接和玻璃接触，应加设橡胶垫圈。对于最底下一层玻璃，在安装前应在驳接玻璃底部的U型槽中放入氯丁橡胶垫块后，才可将玻璃插入。d.调整、固定玻璃初步固定后应进行板块调整。玻璃调整的标准为“横平、竖直、面平”，横平即
25、横向胶缝应水平，竖直即竖向胶缝应垂直，面平即各玻璃处于同一平面上。另外还应检查胶缝大小是否一致，如不一致应进行调整。玻璃板块调整完成后应马上进行固定，之后进行玻璃外竖缝铝合金片竖向装饰线条安装。8、铝合金玻璃幕墙安装安装程序如下：1）连接铁件安装为了保证幕墙安装后处在规定的平面上，准确地焊接安装连接件很重要。一般要求连接件位置精确度为标高偏差不大于3mm，左右位置偏差不大于3mm，平面外偏差不应大于2mm，为了保证上述安装准确度，在焊接固定连接角钢之前，需在幕墙的上下两端之间用经纬仪或重型线锤定位，确定出控制用垂直平面的上下两条边线。用以控制、检测安装尺寸，在确定的上下边线位置设置固定悬挑点，
26、拉设铅丝位置线，用以控制一列连接角钢的位置。在连接角钢的安装中应随时依据控制铅丝测量铁件位置，使所有连接的安装孔或安装平面做到垂直、平整，误差在允许的范围以内。连接角钢焊接时，应先点焊，找正后再焊接固定。2）横梁安装A、连接角钢准确安装就位后，即可安装铝合金立柱，安装时将已加工、钻孔后的立柱嵌入连接角钢内，并且在角钢与立柱接触处设PVC衬垫隔离，防止电位差腐蚀。用不锈钢螺栓初步固定立柱，螺母与角钢间要加设足够强度的不锈钢弹簧垫圈。根据控制通线对立柱进行复核，调整立柱的垂直、平整度，达到要求后再将螺母最终拧紧固定。立柱每段之间的接头应有一定的空隙，不要顶紧，采用套筒连接法，以适应和消除建筑受力变
27、形和温度变形的影响。立柱的安装应下自上逐层进行，每安装完一层，均应进行检查校正。B、安装横梁时可根据设计位置，在立柱外面拉横线，控制安装质量，但由于横梁的安装偏差主要取决于立柱的加工精度和安装精度，立柱上固定横梁的定位螺孔位置基本上已决定了横梁的位置，所以必须在立柱制作及安装时严格控制各项偏差，才能保证横梁安装的准确。同一层横梁的安装应由下向上进行。当安装完一层时，应进行检查、调整、校正后再固定，以保证达到质量标准的要求。C、幕墙框架安装质量除了加工精度控制之外，安装质量也是确保幕墙性能的重要环节，幕墙框架安装质量偏差控制应符合下表要求。 单位：mm序号项 目尺寸范围允许偏差检查方法1相邻两竖
28、向构件间距尺寸（固定端头）2.0钢卷尺2相邻两横向构件间距尺寸间距2000时间距2000时1.52.0钢卷尺3分格对角线差对角线长2000时对角线长2000时3. 03.5钢卷尺或伸缩尺4竖向构件垂直度高度30m时高度60m时高度90m时高度90m时10152025经纬仪或激光仪5相邻两横向构件的水平标高差1钢板尺或水平仪6横向构件水平度构件长2000时构件长2000时23水平仪或水平尺7竖向构件的直线度2.52.0m靠尺8竖向构件的表面平面度相邻三立柱宽度20m时宽度40m时宽度60m时宽度60m时257910激光仪9同高度主要横向构件的水平标高度差长度35长度3557水平仪施工中如发现个别
29、立柱、横梁位置超偏差过大时，应进行相应的调整或更换。3）铝合金玻璃幕墙板块安装幕墙板块到达安装位置后，采用人工方法将玻璃嵌入铝合金框架的镶嵌槽内后套上扣件，用螺栓初步固定后，进行检查、调整、校正后再正式固定。幕墙安装的外观质量应符合下表要求。单位：mm序号项目允许偏差测量方法1竖缝及幕墙平面垂直度幕墙高度H30m30m,60m60m,90m90m10152025激光仪或经纬仪2幕墙的平面度2.52m靠尺，钢板尺3竖缝的直线度2.52m靠尺，钢板尺4横缝的直线度2.52m靠尺，钢板尺5线缝宽度（与设计值比较）2卡尺6两相邻面板之间的高低差1.0深度尺板块与镶嵌槽壁之间应用橡胶条隔开，不得与槽壁直接接触。板块安装完成后在板块与槽壁之间注硅酮胶密封。4）铝扣板装饰条安装用扣座固定的玻璃两边检查密封胶条必须连续平直，其后安装铝扣板装饰条。（四）、石材幕墙施工方法及技术措施石材幕墙花岗石饰面板采用“干法”安装施工，花岗石板悬挂在专门设计的金属骨架上，金属骨架固定在主体结构上。1、施工前的准备工作（1）、安装前，应根据设计图纸认真核实结构实际偏差，检查基体墙面垂直平整情况，偏差较大的应剔凿或修补，超出允许偏差的，则应重新排列分块。（2）、柱面应先测出柱的实际长度和柱子中心线，以及柱与柱之间上、
