1、光动力学疗法治疗早期胃癌 唐开业 陈祖林 唐建民 第三军医大学新桥医院胃肠外科 重庆市 400037项目负责人 唐开业 第三军医大学新桥医院胃肠外科 重庆市 400037收稿日期 1997-12-25 接收日期 1998-03-09Subject headings stomach neoplasms/therapy; lasers/therapeutic use; photochemotherapy; photosensitizing agents; hematoporphyrin derivative; hematoporphyrin photoradiation主题词 胃肿瘤/治疗；激光/
2、治疗应用；光化学疗法；光敏感药；血卟啉衍生物；血卟啉光照疗法 单独激光治疗胃癌，激光本身对癌组织的选择性作用差，光动力学疗法(Photodynamic Therapy, PDT)具有较强的选择性杀伤肿瘤细胞作用，而周围正常细胞则不会被杀伤的一种治疗肿瘤的方法. 日本学者Hayata 于 1982 年首次报道将 PDT 用于胃肠道肿瘤的治疗，现已广泛应用于胃肠道肿瘤的治疗.1 适应证因目前手术治疗早期胃癌术后 5a 生存率达 95%以上，且稳定可靠，外科手术治疗仍是首选治疗方案. 但对以下几种可考虑 PDT 治疗 1，2 . 患者对其他疗法有绝对禁忌证； 如行根治性手术治疗可使其产生全身衰竭或肿
3、瘤残留或复发；除 PDT 外，拒绝其他疗法者；具有许多相对禁忌证，或对根治性手术不能接受的患者；外科手术前愿意行 PDT 治疗者；单独激光治疗后又复发者； 重度不典型增生. PDT 治疗由于对癌组织具有较强的选择性，它尤其适应边界不清的早期胃癌和凹陷性、平坦型早期胃癌 . Suzuki et al3 ，Kato et al4 认为要达到治愈的目的，早期胃癌应具备：无远处转移和淋巴结转移；肿瘤最大径小于 10mm，如大于 10mm，小于 20mm，治愈率只有 50%左右；有的还要求癌组织仅限于粘膜层.2 治疗技术2.1 光敏剂的选择 目前已正式应用于临床的有血卟啉衍生物 (Hematoporph
4、yrin derivative, HpD)，光敏素(photofrin ,P)癌光啉 PSD-007. 与 HpD 比 P和 PSD-007 对肿瘤的杀伤作用更强，副作用更轻. 可根据具体情况和习惯选用. 其他还有肽氰类、绿类、紫红素衍生物等，但大多还在动物实验阶段.2.2 给药途径及用量 给药途径：临床上主要通过静脉给药，一般将光敏剂稀释到生理盐水或葡萄糖液中静脉给药. 光敏剂配制和静脉给药过程中应避光. 有研究表明 5 ，高糖可增加光敏剂在肿瘤组织中的滞留，故用高渗葡萄糖做溶剂可有利于增加 PDT 杀伤肿瘤作用. 在胃肠道肿瘤光动力学治疗中，有人 6 将光敏剂经口服也可达到静脉给药的效果；
5、国内一些学者还曾将光敏剂直接注入肿瘤组织内，PDT 治疗效果良好，且副作用明显减少，但整体效果如何需进一步研究. 给药剂量：不同的光敏剂用药量不同，从静脉给药，HpD 一般用3mg/kg 5mg/kg 体重；P和 PSD-007 可稍小，多用2mg/kg 4mg/kg 体重. 如为肿瘤局部注射光敏剂，总剂量应小，而药液浓度可较大，可初步估计肿瘤大小，按每克组织 10g20g 给予 HpD，P和 PSD-007 为 10g/克组织.2.3 激光波长、功率密度和照射时机选择 临床治疗胃癌常用的激光器有 Ar+激光、Nd:YAG 激光、He-Ne激光、染料激光等. 单就产生光化作用来说，选择光敏剂吸
6、收最强波段的激光产生光化作用较理想；就癌肿大小而言，癌组织侵犯表浅、包块小可用穿透力弱的激光；若癌组织侵犯组织深，包块较大则需选用穿透力强的激光. 激光照射时机则需在肿瘤组织内有较多的聚集而正常组织内相对较少，原则是使激光照射后产生光化反应能有效杀伤癌组织，而正常组织不被损伤为标准. 不同的光敏剂在肿瘤和正常组织内有不同的代谢规律，与光敏剂本身特性有关，常用一些光敏剂的特性如表 1，根据表 1 药物在肿瘤内达高峰时间可选择激光照射肿瘤组织的时机.表 1 常用光敏剂特性 7-9 光敏剂 体内载体 吸收光波长范围(nm) 在肿瘤内达高峰时间(h)HpD 低密度脂蛋白 400 500700 4872
7、p 低密度脂蛋白 400 620630 510叶绿素类(Ce6) 清蛋白 340360 630 2紫红素 乳剂，脂质小体 630715 24肽氰 675700 13苯卟啉 水 690 3激光照射肿瘤所用激光功率密度多为 150mW/cm2 400mW/cm 2，肿瘤组织受照射的激光总剂量150J/cm2700J/cm 2，可根据具体情况和光敏剂的特性进行选择. 胃癌较表浅、小，采用能量可稍小一些；癌组织较大，激光能量可稍大，但能量不能过高. 照射时不得以增加功率密度减少照射时间来达到总能量要求；时间过短，用高功率密度激光易致肿瘤和正常组织热损伤.2.4 激光照射方法 根据病变所在部位及操作方法
8、可选用扩束光纤、柱状光纤、球状光纤等，病变位于贲门，幽门部，胃窦近贲门部可选用柱状光纤或球状光纤，其他部位可选普通光纤. 照射前吸尽胃内液体，先观察判定肿瘤范围，范围不清时可用低能量激光激发荧光法判定 10 ，激光照射时要求光斑直径1cm2cm，病变部位较大时应分片覆盖全部照射，需超出边缘 2cm 左右，要求激光光纤照射部位功率密度150mw/cm 2500mw/cm 2 左右，不宜过大，以免引起热损伤，时间15min 20min 左右，保持照射面激光累积能量密度为150J/cm 2300J/cm 2 左右. 如癌肿块较大时，可将光纤插入肿瘤内照射，每点间距离约为1cm 左右，总累积能量小于表
9、面照射时的总能量；然后再行表面照射.3 治疗效果3.1 PDT 疗效判断标准 我国于 1984 年在北京召开的全国血卟啉 -激光学术会议上对 PDT 的近期疗效制定的标准为：完全效应(Complete remission，CR)：可见的肿瘤完全消失，超过 30d. 明显效应(Significant remission, SR)：肿瘤的最大径和其垂直径或肿瘤高度的乘积缩小 50%以上，并持续 30d. 稍有效应(Minor remission, MR)：肿瘤的最大径和其垂直径或肿瘤高度的乘积缩小不足 50%，并持续 30d. 无效(Noremission, NR)：肿瘤无缩小或增大. 国外有人
10、1 将近期疗效分为：完全缓解(Complete remission, CR)：治疗后至少 6mo，原肿瘤部位细胞和组织学检查结果阴性 . 部分缓解(Partial remission，PR)：根据残留肿瘤的组织学参数，肿瘤块缩小 75%. 没有缓解(No remission):可见残留肿瘤组织，肿瘤缩小50%. 国外还提出了一些疗效判断标准，基本内容相似，这里不再赘述. 远期疗效则主要根据治疗后 1a 或 5a 后的复发情况或 1a 和 5a 生存率来判定，同时与目前的手术疗法等比较，无统一标准.3.2 Karanov et al1 报道 2 例早期胃癌，治疗后 6mo 复查，未见复发现象，完
11、全缓解. Mimura et al11 分析了1981/1995 PDT 治疗的 44 例早期胃癌，粘膜癌的治愈率为 57%(13/23)，粘膜下癌治愈率为 53%(10/19)，侵犯到肌层的胃癌无 1 例治愈 0%(0/2). Kato et al4 报道采用 P和 Ar+染料激光治疗 120 例早期胃癌中完全缓解 100%，但有 22.2%复发；对小于 1cm 的早期胃癌疗效更好. Ito et al12 的结果也表明，10mm 的早期胃癌，PDT 可达到完全缓解，且随访 12mo 均未见复发. 日本的Hayata 1985 年报道 PDT 治疗早期胃癌达完全效应的有 64%，并有 4a
12、以上的生存时间. 国内张德中等治疗 3 例早期胃癌后，17d 40d 行手术切除，1 例在肿瘤部位出现坏死，产生溃疡， 2 例变化不大，3 例均有癌细胞存留；6 例不典型增生 PDT 后，4 例消失，2 例减轻.总之， PDT 治疗早期胃癌仅对限于粘膜层，且小于 10mm 的早期癌效果佳；侵犯到粘膜下层的癌肿完全效应在 50%70% 之间，如肿块大于 20mm，几乎均不能达到完全效应. 国内大多数学者仍不赞成PDT 治疗早期胃癌，首选疗法仍是手术切除. 但如由于各种原因，不能手术治疗， PDT 治疗则是一种行之有效的方法.4 并发症防治因光敏剂量在皮肤内滞留且排泄较慢，如在 PDT 治疗过程中
13、或治疗后让光线直接照射患者皮肤，易产生皮肤光毒副反应，是 PDT 治疗过程中最常见的并发症之一. 防止其产生的措施有： 采用皮肤滞留少的光敏剂或体内、皮肤内代谢快的光敏剂；促进光敏剂排泄；给予光敏剂后患者禁止在光线直射下活动，时间 20d 左右； PDT 治疗后给予抗组胺类药物，减轻皮肤光毒副反应 13 . 人们正在寻找新的光敏剂，但目前还没有疗效好、副反应更轻或无副反应的光敏剂应用于临床，故后三种防护措施尤为重要. 张维中 et al14 报道的 27 例胃癌患者 PDT 后均有不同程度的皮肤色素沉着，为 PDT 治疗正常皮肤反应，多在 6mo 内可自行消退；有的在阳光照射后出现面部、眶部、
14、全身轻度水肿，多为皮肤光毒副作用，可给予抗过敏药物和维生素 C 等防治.张维中 et al14 还报道在 PDT 治疗胃癌病例中，有 14 例(51.9%)出现上腹疼痛或灼痛，有 8 例(29.6%)伴有压痛. 疼痛大多可于照射后 6h12h 开始. 疼痛轻时可不特殊处理，较重时可予对症处理. PDT 后出现上消化道出血多系照射部位肿块坏死，食物刺激等引起，出血量一般较少 . 一般于 PDT 后 3d后出现，止血治疗多能有效控制出血. 张维中治疗后有 3 例(11.1%)出血，2 例形成黑便，经对症治疗出血停止. 其他还伴有轻度的腹胀、恶心、呕吐，可予对症处理. PDT 治疗除光纤插入肿瘤组织
15、内过深引起穿孔外，一般照射很少会发生胃穿孔.发热反应，在静脉给予 HpD 后出现，发生率约 3%，多在 38左右 15 ，对症处理即可. 另外因静脉滴注 HpD 前曾行过敏试验，一般很少发生过敏反应，如出现，则应立即停止给药，放弃 PDT 治疗，或改用其他光敏剂；同时立即按过敏反应救治程序进行救治. 其他 PDT 治疗后可能出现一些肝功能受损的现象，一般较轻，多可自行恢复.5 参考文献1 Karanov S, Shopova M, Getov H. Photodynamic therapy in gastrointestinal cancer. Lasers Surg Med,1991;11(
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