1、干擾素可以減低肝硬化惡化成肝癌的危險性 台北榮民總醫院腫瘤科 陳博明主任在最近刺胳針Lancet 雜誌報導，世界上每年有一百萬人因罹患肝癌而死亡，其中大部份 是 C 型、B 型肝炎感染所引起的，這些慢性的感染導致的肝硬化，最後惡化成肝癌。在以往的 報告中知道干擾素，它可以治療慢性 B 型和 C 型肝炎，抑制它進行成肝硬化或肝癌，但是並沒 有人用干擾素來治療肝硬化的病人，是否可以減低惡化成肝癌的危險率。在今年五月份的 刺胳針雜誌有一篇報導，是由國際干擾素肝癌研究小組所報告的，他們的研究中心包括 阿根廷、義大利、德國、沙烏地阿拉伯，報告指出 C 型肝炎病毒但不是 B型肝炎病毒所引發的 肝硬化，可以
2、用干擾素成功的制止它惡化成肝癌。研究對象有 637 人包括慢性肝炎及肝硬化的 病人，其中 281 人接受干擾素的治療；356 人為對照組。結果發現沒有接受干擾素治療的一組， 有19%惡化成肝癌；而有用干擾素治療的只有 10%惡化成肝癌。以上研究只限於 C 型肝炎病毒 感染的病患，可以用干擾素來控制，B 型肝炎病毒則無效。台灣肝癌的死亡率佔癌症死亡的 第二位，主要的原因是 B 型肝炎病毒所引起，C 型肝炎在台灣雖然不是流行區，但是它的感染 率約佔2%，也就是在台灣約有四十萬人口感染 C 型肝炎病毒，對 C 型肝炎病毒感染所引起肝硬 化病患，干擾素可能有助於阻止疾病的惡化。 干擾素與肝癌肝 癌 常
3、 發 生 在 慢 性 C 型 肝 炎 導 致 肝 硬 化 病 患 身 上 ， 肝 硬 化 病 人 每 年 發 展 肝 癌 約 2 至 5 。 肝 癌 發 生 之 危 險 率 是 隨 肝 纖 維 化 嚴 重 程 度 而 增 加 ， 有 關 慢 性 C 型 肝 炎 及 肝 硬 化 病 人 接 受 干 擾 素 治 療 ， 研 究 發 現 肝 硬 化 病 患 以 干 擾 素 治 療 導 致 肝 癌 之 機 率 比 沒 有 干 擾 素 治 療 者 有 減 少 ， 但 其 減 少 肝 癌 之 機 率 卻 比 不 上 非 硬 化 性 慢 性 C 型 肝 炎 在 接 受 干 擾 素 者 。 但 是 失 代 償
4、 性 肝 硬 化 者 ( 即 中 晚 期 肝 硬 化 ) 不 應 接 受 干 擾 素 治 療 ， 應 考 慮 肝 臟 移 植 。 干 擾 素 治 療 可 以 降 低 慢 性 C 性 型 肝 炎 導 致 肝 癌 機 會 之 研 究 ， 最 早 於 1995 年 日 本 發 表 。 此 研 究 發 現 ， 以 干 擾 素 治 療 3 至 6 個 月 ， 無 論 其 肝 功 能 之 有 無 反 應 率 ， 經 4 年 追 蹤 ， 發 現 用 干 擾 素 治 療 者 有 4 發 生 肝 癌 ， 無 治 療 者 卻 有 25 發 生 肝 癌 。 接 著 很 多 研 究 顯 示 此 種 結 果 。 在 日
5、 本 有 一 個 國 家 計 劃 ， 包 括 2400 位 干 擾 素 治 療 及 490 位 無 干 擾 素 治 療 者 ， 發 現 有 用 干 擾 素 治 療 者 ， 能 降 低 肝 癌 發 生 率 。 日 本 另 外 一 大 型 研 究 共 1022 位 慢 性 C 型 肝 炎 病 患 ， 接 受 干 擾 素 治 療 ， 追 蹤 平 均 3 年 ， 有 54 位 為 患 肝 癌 ， 其 中 對 干 擾 素 有 完 全 反 應 者 其 肝 癌 發 生 率 只 有 4.3 ， 短 暫 性 反 應 者 其 肝 癌 發 生 率 4.7 ， 無 反 應 者 為 26.1 。 另 外 一 研 究 發
6、 現 干 擾 素 可 以 降 低 肝 癌 發 生 率 達 13 ， 降 低 死 亡 率 達 16 。 治療慢性型肝炎還有其他新方法嗎？干擾素之外的新選擇醫師！怎麼辦？我是不是沒希望了！GOT GPT 經過的這兩三個月，還是這麼高！如何是好？會不會肝硬化？有沒有什麼更好的藥物？自費買也沒關係！黃先生惶恐的說著。也難怪他緊張，四十出頭，小孩上了國中，事業方有成，經濟上也再無壓力，人生美好的一切似乎才開展來。怎知型肝炎帶源多年，近日卻發作起來，雖無黃疸，肝功能指數持續在四五百間跳動，人也覺得疲累。試過不少中西醫，服了各種保肝片、肝藥，仍然無法解決問題，怎叫他不心疾如焚。台灣的慢性型肝炎帶原患者幾近百
7、分之二十，雖然由於實施肝炎疫苗的注射，降低了年輕一代的感染率，但在這寶島上還有三百萬左右的帶原者，這些人莫不企盼有能真正治癒此疾的方法出現。不容諱言，對型肝炎的治療，到現在還是頗令人失望。不過雖然無可根治之藥，干擾素的使用還是提供了一個降低型肝炎發炎的情況，增加 e 抗原的反轉消失，促使 e 抗體的出現。可惜這種干擾素治療方式僅能以注射方式給予，同時也有不少副作用，價位又高，在這經濟不景氣年代更非人人付的起。然而現在有了新選擇！美國藥物食品管理局(FDA)在 1998 年歲末送了一個聖誕大禮！核准了 lamivudine 來治療型肝炎 lamivudine是學名，商品名為 Epivir HBV
8、、簡稱 3TC，相信很快也會引進國內，藥廠在台灣也以在做市場調查，與包裝的設計。台灣的患者也等待衛生署的核准吧！在使用新藥物之前，也需多認識一下這 lamivudine，俗話說是藥必也就是毒！ lamivudine 是一個口服劑型的藥物，中文商品名未知，起初它是用來治療愛滋病的藥物，後來注意到愛滋病患合併有型肝炎，在接受 lamivudine 後，其血清中型肝炎病毒也下降，肝臟發炎得到緩解，因此在各醫學研究機構正式研究它用來治療型肝炎 。lamivudine 它的作用幾轉，是經由介入型肝炎病毒的 polymerase ，導致病毒 DNA 合成中斷，抑制反轉錄脢。而對哺乳類的 、 等 polym
9、erase 都是弱抑制劑，因此對人體其他細胞影響不大。過去在活體動物模式試驗；鴨子與人猿，發現鴨子的型肝炎給予兩週 lamividine 後可減少其病毒濃度，停要四天後可見其上升。在感染型肝炎的人猿給予藥物也有類似結果。 lamivudine 有很好的口服吸收率，服藥 0.5至 2 小時內達最高濃度，藥物的吸收與飲食無關，所以進食前後都可以服用，美國有溶液與錠劑劑型，他們可達血液濃度相同，可相互取代。其分布體積與劑量與體重無關，與蛋白結合力低，小於 36。其代謝大都以原形排至於尿液，僅 4.2左右代謝為 trans-sufoxide。由於經腎臟排泄，腎功能異常者須調節其藥量。肝功能異常者並不須
10、改變劑量。在人體試驗，藥廠官方報告，治療型肝炎每日使用 100mg 是目前建議的使用劑量，是愛滋病患者服用此藥的劑量的三分之一。治療後型肝炎病患的肝功能與症狀約百分之五十六會改善，服用安慰劑的肝炎患者則只有 25%，HBeAg 消失率在 15-17，比自然消失反轉綠來的高，但干擾素單獨使用半年的效果相差不大。在香港中文大學的研究報告也有雷同的結論。使用在合併其他病毒感染的效果，例如合併有或型病毒感染，仍未有研究報告。就藥價而言，據聞在美國型肝炎患者每天用藥的大盤批發價約為 3.41美金，相當台幣一百一十多元，推測若在台灣上市，其零售價可能在兩百元以上吧！相較干擾素的費用，便宜的不少，也可能比起
11、一些檳榔族每天的花費還省些。了解至此好像不錯，但是還是有些注意事項：有過敏病史者須留心。乳酸中毒與嚴重肝腫大併膽汁滯留者也須小心，曾有使用這類藥物致死案例。任何使用 lamivudine 之前也應先驗愛滋病，因其治療濃度比在治療愛滋病為低。想要服用 lamivudine 的 B 型肝炎患者，最好在治療前和治療中都得進行 HIV 病毒檢測，以避免感染愛滋病毒不知，而長期服用低劑量 lamivudine 後，造成愛滋病毒的抗藥性，這問題在台灣雖然還不重要，還是得小心，畢竟愛滋病的患者一直在增加中。另外有些病例可能因停藥後，肝功能變壞，停藥時須留心。亦有使用發生胰臟炎的案例。其他副作用包括噁心嘔吐、
12、腹瀉、貧血、肝腫大、血液乳酸堆積等。也未有孩童與懷孕婦女使用經驗，在懷孕藥物單全性上，它的分類屬於級。此外有一點必須再強調的，lamivudine 還是無法真正治癒型肝炎，但是它可以抑制型肝炎病毒反轉錄脢，抑制其繁殖，減少肝細胞的發炎反應，有效恢復型肝炎患者的肝功能。至於它對日後肝硬化與肝癌發生之影響或預防，則尚未有評估報告。目前建議服藥的時間是一年，但是服藥一年後，該停藥或再服用多久呢？若肝功能停藥後又異常，醫界還沒有得到結論。單獨與干擾素比較，或合併使用的效果，也有待評估。也已今有些基因研究指出，使用 lamivudine 後，有部份型肝炎病毒產生突變與抗性，其 Polymerase 中發
13、生突變，氨基酸排列 (position 522) YMDD 的 methionine 變成 valine 或 isoleucine，或(positive 528 ) leucine 被 methionine 取代。有 YMDD 突變的型肝炎，較野生型的肝炎病毒複製力稍差，但對 lamivudine 的感受力也較差， lamivudine 使用愈久突變率也愈高。這突變的臨床意義，目前尚未知曉。總之，新藥或新療法的出現，總給人無限希望，但是在高興之餘也需了解它真正的作用，與治療的極限。或許它解決的一部份的問題，會不會在帶來更多的問題呢？這就不是本文所能解答的了。數日前，黃先生不知透過何種管道，經由
14、友人於美國帶回 lamivudine 在服用了！藥物作成菱形狀，看起來像是白色的威而剛。提醒他注意藥物的副作用，肝功能需繼續追蹤檢查，然後祈禱治療有用！什麼是干擾素？它對 B 型肝炎的治療效果如何？對於 B 型肝炎而言，通常是用於肝功能不正常（GOT、GPT 上升）、e 抗原陽性、沒有肝硬化的病人。用干擾素來治療慢性 B 型肝炎，主要是使病毒的活性降低以及抑制肝臟的發炎。如果有效的話，臨床上可見到 e抗原消失，e 抗體出現，肝功能變成正常。可是，干擾素並沒有辦法完全將 B 型肝炎病毒徹底清除掉。所以，儘管 e 抗體出現了，表面抗原仍然是存在的，病人仍然是帶原者。干擾素的作用，乃是使 B 型肝炎
15、病毒由高活性變成低活性，肝發炎由嚴重變成了輕微。這樣轉變的好處是，可以使日後發生肝硬化甚至肝癌的機會降低。在西方國家，用干擾素來治療慢性 B 型肝炎可以得到約 30%40%的成功率，甚至有部份的病人，其表面抗原會消失。然而，在台灣，情況卻不一樣了，只有約 2025% 的成功率，同時表面抗原也不會消失，如果有消失的話，也只是極少數的例外。根據國內外學者的研究歸納，有以下幾點特徵者，對干擾素的反應較好：GPT 值小於 100; HBV-DNA 值小於 100pg/ml（不過不是每個醫院都能做這項檢查）病程較為短者，有急性肝炎的病史者，女性，非亞洲人民，沒有併發其他重症，像腎衰竭、愛滋病等。台灣地區
16、的 B 型肝炎病人，大部份都是在母親生產前後由母親垂直感染而來，病程較長，可想而知，對干擾素的治療是比歐美來得差些。不適用於健康帶原者B 型肝炎健康帶原者（肝功能正常、超音波正常的帶原者），不管你是e 抗原陽性或者是陰性，一般都不建議做干擾素的治療。至於 e 抗原陰性，e 抗體陽性的慢性 B 型肝炎（肝功能不正常）的病人，該不該做干擾素的治療，目前仍然有點爭議。有學者認為此種病人治療效果會差一點，有學者認為效果是一樣的。若是已達肝硬化的地步，一般認為不適合治療，不過最近有些學者認為輕度的肝硬化病人仍然可接受干擾素治療，只是劑量要小一點，同時，在治療的過程中也要小心一點。若是已達中度以上的肝硬化
17、，或者已併發肝癌，再想用干擾素治療已經是太遲了。干擾素的副作用干擾素最常見的副作用就是產生像感冒般的症狀：發燒、畏寒、疲倦、肌肉酸痛、頭痛、食慾不振。通常是在干擾素注射 48 小時後發生，然後持續約 412 小時。這種像感冒症狀的副作用，通常是在第一次注射干擾素時較明顯，在第二劑、第三劑注射時，此種副作用就會減輕。一般而言，一星期之後，大部份的病人已經不會再有此種類似感冒的副作用出現。約 15%的病人會出現輕微掉頭髮的現象，不過停藥後可自然恢復。約1/3 的病人會出現輕微腹瀉現象。約 15% 病人有精神上的副作用，會變得比較焦慮、憂鬱、煩躁。這些症狀通常是發生在用干擾素治療一段時間之後。如果症
18、狀相當嚴重，就必須考慮停藥。此外，約有 1/4 至 1/2 的病人，其骨髓造血系統或多或少會受到抑制，臨床上會出現白血球降低及血小板降低等現象。這正是使用干擾素的病人，必須定期抽血檢查血球的原因。不過，大部份的病人血球下降都不嚴重，必要時才須減低劑量或甚至停藥。干擾素也可能在部份病人誘發生自體抗體的發生，所幸，真正會因這些自體抗體而導致疫病的約只有 1% 而已（大部份是自體免疫甲狀腺病變）。極少部份的病人，會產生急性精神病、癲癇、腎病症候群，及心臟衰竭等現像。不過這些嚴重的副作用，只見於零星的個案報告，數目是相當少見的。接受干擾素治療的病人，若有上述這些副作用，請與你的肝膽專科醫師聯絡，討論一下病情，絕大部份的情況下是不必停藥的，不過這必須依個人情況不同而定。雖然文獻上曾報告過的干擾素的副作用有上述那些，但我們最常見的副作用只不過是像感冒般的症狀而已。所以，以干擾素來治療慢性 B、C 型肝炎，仍是相當安全的。
