1、丁螺环酮缓释片的制备及其体外释放度的研究ChineseJoum8lofNewDrugs2007.Vo1.16No.2 中国新药杂志 2007 年第 l6 卷第 2丁螺环酮缓释片的制备及其体外释放度的研究蒋青锋,陈志良,陈建海,阎玺庆,曾煦欣,林柏(南方医科大学附属南方医院药学部,广州 501505)摘要】 目的:研制丁螺环酮缓释片的最佳处方并考察其释放度 .方法:以丁螺环酮为模型药物,新型载体材料聚已内酯(PCL)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材料 ,湿法制粒压制丁螺环酮缓释片,测定药物的体外释放度,以拟合方程的相关系数 r,和等质量评价指标来进行处方筛选.结果: 根据初步筛选的最佳处方
2、制备的缓释片释放曲线符合 Higuchi 方程,24h 释药超过 90%.结论: 以 PCL 和HPMC 为骨架材料,能制备出释药24h 的丁螺环酮缓释片.【关键词丁螺环酮;聚已内酯;缓释片;体外释放度中图分类号】R943.41;R971.4文献标识码】A文章编号】10033734(2007)02014703Preparationandinvitroreleaseofbuspironesustained-releasetabletsJIANGQingfeng,CHENZhiliang,CHENJianhai,YANXiqing,ZENGXuxin,LINBo(DepartmentofPharm
3、acy,NanfangHospitalAffiliatedtoSouthernMedwalUniversity,Guangzhou510515,China)Abstract0bjective:TostudyoptimalformulationandthereleasebehaviorofbuspironeSUStainedrelease(SR)tablets.Methods:Usingpoly-一 caprolactone(PCL)andhydrophilicpolymemhydroxypropylmethylcellulose(HPMC)asthematrixmaterials,buspir
4、onesustainedreleasetabletswerepreparedbythewetgranulecompression.TheoptimalformulationofbuspironeSRtabletswasassessedbasedonafittedregressiveequationwithcorrelationcoefficientsr,5,o,TdandT8o.Results:ThereleasebehavioroftheoptimalbuspironeSRtabletsobeyedtheHiguchiequation.Thereleaserateofthebuspirone
5、SRtabletswasmorethan90percentwithin24h.Conclusion:ThebuspironeSRtabletswereachievable.Keywordsbuspirone;poly 一一 caprolactone(PCL);sustainedreleasetablets;releaseinvitro盐酸丁螺环酮是一种新型氮杂螺环癸烷双酮类化合物,被誉为迄今为止最理想的抗焦虑药物,但是该药存在半衰期短,服用次数多等缺点,市售的普通片剂不利于提高患者的依从性,因而需对其剂型加以改进.聚己内酯(poly 一一 caprolactone,PCL)是一种半结晶状的高分
6、子材料,以其良好的生物相容性而广泛应用于组织工程和临床医用材料等方面;在药学领域由于其对甾体类脂溶性药物有良好的通透性而被用作长效植入制剂的载体.也有将 PCL 与其他亲水性高分子通过共混,共聚或是化学链接等方式获得适宜极性的高分子材料,应用于制备乳剂,微球,纳米制剂等制剂.但应用 PCL 为骨架材料制备缓释片的研究未见报道.本实验选用 PCL 和HPMC 为骨架材料,丁螺环酮为模型药物,制备 qd 缓基金项目 :广东省科技计划项目(2002C30103)释片,以达到减少给药次数,提高患者依从性的目的.仪器与试剂UNICAMUV500 紫外分光光度计(英国 ThermoSpectronic 公
7、司);BP110S 电子天平(德国 sartorius公司);TDP 单冲压片机(广州市德章机械有限公司);RCD 一 6 型药物溶出仪(上海黄海药检仪器厂);WB 一 98 片剂脆硬度测定仪(北京国立和分析仪器技术开发有限责任公司);盐酸丁螺环酮(BuspironeHydroxychloride,湖南省医药工业研究所提供);羟丙基甲基纤维素(100MHPMC, 美国 Colorcon 公司);PCL(本实验室自制);聚乙烯吡咯环酮(K30PVP,广州市医药公司);微孔滤膜(0.45/xm,上海丰岛实业有限公司);硬脂酸镁,二氯甲烷等均为分析纯.一147ChineseJournalofNewD
8、rugs2007,Vo1.16No.2方法1 丁螺环酮缓释片处方设计丁螺环酮缓释片处方组成:丁螺环酮为主药,PCL 和 HPMC 为骨架材料,5%的 PVP 乙醇液为黏合剂,硬脂酸镁为润滑剂.在预实验基础上,设立PCL 和 HPMC 为 2 个因素,7 个水平,选用均匀设计表 U(76)使用表的 l,3 列,其对应使用表及每片的设计处方见表 1.表 1 丁螺环酮缓释片处方设计(丁螺环酮 15mg)根据中华人民共和国药典 2005 年版二部附录 XD 缓释控释指导原则规定,本实验所设计的缓释片累积释放率,用于考察药物是否有突释;T5.和用于确定药物的释药特性;Ts.用于考察释药是否基本完全.测定
9、各处方在去空气新制备蒸馏水中的释放度,释放结果分别用零级释放,一级释放,Higuchi方程和 Weibul1 分布函数进行拟合,以相关系数 r 来判定最佳拟合方程,比较各处方的相关系数 r,及考察各处方的制备工艺来确定最优处方.2 丁螺环酮缓释片的制备将硬脂酸镁,丁螺环酮及 HPMC 等辅料干燥至恒重后分别过 100 目筛,精密称取处方量的 HPMC和丁螺环酮,充分混匀,然后将 PCL 用二氯甲烷溶解后与以上混合均匀,5%的 PVP 乙醇液为黏合剂制软材,过 24 目筛制粒,50cI=干燥 4h,过 20 目筛整粒,加适量的硬脂酸镁,混匀,压片即得.3 分析方法的建立3.1 检测波长的选择紫外
10、扫描结果表明丁螺环酮在 238nm 处有最大吸收,而相关辅料在此波长处几乎无吸收,对丁螺环酮测定影响不大,故选择检测波长为 238nm.3.2 标准曲线的绘制精密称取干燥至恒重的丁螺环酮 50mg 置 100mL 量瓶中,加蒸馏水定量,配成500/xg?mL 的母液 ,精密量取 0.2,0.5,0.8,l,1.2,1.5mL 分别置于 50mL 量瓶中,加水定容,摇匀,按中华人民共和国药典 2005 年版二部附录22 页分光光度法,依前述扫描结果在波长 238nm 处测定吸收度 ,以吸收度(A) 对浓度(C,/xg?mL)回归得标准曲线方程:A=0.0517C+0.0203(r=0.9999)
11、,说明丁螺148中国新药杂志 2007 年第 16 卷第 2 期环酮浓度在 215/xg?mL 范围内,线性关系良好.4 回收率和精密度精密称取干燥至恒重的丁螺环酮及相应处方量的辅料模拟缓释片片粉,分别用水配制成 8,10,15/xg?mL 的溶液 ,按标准曲线绘制的方法,测定吸收度值,计算 BUS 平均回收率,日内及 13 间精密度RSD,结果见表 2.表 2 回收率和精密度试验结果 n=55 含量测定取压制好的片剂 10 片,研细,精密称取 0.333g,置容量瓶中,用水稀释定容,摇匀.微孔滤膜过滤后.取续滤液,依“3.2“项条件测定其含药量为标示量的 100.4%,表明样品的含量均匀度良
12、好.6 脆硬度测定按照中华人民共和国药典 2005 年版二部附录XG76 页片剂脆碎度检查法,取新制药片 20 片,去除粉尘后精密称重,置于脆硬度仪的圆筒中,转动100 次,取出观察碎裂片情况,并去除粉尘,精密称重,计算片重损失率.结果表明片剂依然完好,无断裂,龟裂及粉碎现象,片剂失重为 0.15%,符合药典中片剂脆硬度检查项的规定.7 释放度的测定缓释片的释放介质为去空气的新鲜蒸馏水,介质温度为(37 0.5),转速为 100r?min,依法操作,在 1,2,4,8,12,17,20,24h 时分别吸取溶液适量,微孔滤膜过滤,并及时补充所耗的等温释放介质,24h 的滤液稀释一定倍数后和其他各
13、时间点的滤液在 238am波长处测定吸收度,计算其累计释放百分率(Q%).8 不同 pH 值的释放介质对该缓释片溶出度的影响采用 pH1.2 的盐酸溶液,水和 pH6.8 的磷酸盐缓冲液 3 种溶剂作释放介质,比较其释放过程.结果1 处方设计结果各处方在水中的释放曲线见图 1.tlh图 1 各处方的释药曲线ChineseJournalofNewDrugs2007,Vo1.16No.2根据各处方的累积释放百分率,分别按照零级释放,一级释放,Higuchi 方程和 Weibul1 分布函数进行拟合,以 Higuchi 方程拟合所得直线的相关系数为最大.综合考虑各方程斜率截距,选取 Higuchi
14、方程来提取各处方释药参数,和,结果见表 3.表 3 均匀设计实验结果处方ABCDEFr25/h2.323.042.262.802.17277T50/h7619.737.639.087.398.80r80/h17.9S22.7318.2621.34l7.3520.51099620.99590.99840.99770.99780.9979随着片剂中 PCL 含量的增大,达到各释药量点的时间在延长,且各时间点的延长幅度不同.由片剂 E 的 7.39h 到片剂 B 的 9.73h,T 和.分别由 11.40 和 17.35h 延长到 14.78 和 22.73h.以上6 个处方中,处方 F 的可压性
15、,流动性较好,制成的缓释片外观光洁度高,且由药一时曲线可知,在 2h处,片剂 F 释放量达 26.6%,12h 时达 57.4%.在1224h 区段,仍保持有约 33%的药量释出,这表明在前 2h 区段制剂本身有一个突释过程,有利于在体内吸收时尽快达到有效血药浓度,在 12h 时的释药量测定主要是体现制剂的释药特性,在后 12h内药物在制剂中仍保持一定的释药速度,有利于保持体内的血药浓度的维持,总的释放量超过 90%,表明该处方片剂释药比较充分,且在几个关键点上都能有满意的释药量,能满足 qd 的要求,故初步确定处方 F 为最优处方 .2 不同 pH 条件下药物释放结果按照初步得出的最佳处方组
16、合在不同 pH 值条件下进行释放,结果见表 4.表 4 不同 pH 值介质中的释放度可见不同 pH 值条件下的释放无统计学差异(P0.05),符合中华人民共和国药典 2005 年版有关 24h 释放度超过 90%的规定.讨论本实验采用 PCL 和 HPMC 为骨架材料制备丁螺环酮缓释片,制备工艺简便,根据筛选的最优处方制备的缓释片具有理想的缓释作用,释药机制符合 Higuchi 方程.通过预实验发现,在片剂总重量一定的前提下,中国新药杂志 2007 年第 16 卷第 2 期为了保证药物有理想的缓释释放效果,HPMC 的量不宜低于 210mg 和高于 280mg;均匀设计中利用时间点作为考察指标
17、,目的在于能够保持 24h 始终持续缓慢释药.本实验每片的药量按普通片 tid 总量设计,而 12h 药物释放为 57.7%,稍微超过了一半的释放量,表明选择的释放曲线是合理的,而且总的释放量在 24h 超过了 90%,符合中华人民共和国药典 2005 年版之新规定.通过不同 pH 值释放量可知,在 pH6.8 的缓冲液中的释放和在水中无统计学差异,表明在体外实验条件下,作为设计释放 24h的缓释片,预期将不影响药物在结肠部位的吸收.比较各处方片剂的释药曲线可知,随着片剂中 PCL含量的递增,片剂的释药速度减慢.究其原因,有可能是因为 PCL 为水不溶性和半结晶状结构的高分子材料,这 2 个特
18、点能减小水分子扩散渗入片剂内部的速率,直接影响片剂中 HPMC 水化凝胶层的形成速度,另一方面片剂溶胀后 PCL 分子链形成类似网状的结构分布在 HPMC 形成的亲水性凝胶层中,使得凝胶层的强度增强,能有效减缓 HPMC 水化凝胶层的溶蚀速率,故随着片剂中 PCL 含量的递增,释药速率降低.控制片剂中 PCL 和 HPMC 的量,便可获得满意的释药速率的缓释片.本实验也证实作为新型载体材料,PCL 对水溶性药物片剂已显示出其良好的阻滞性能,可望成为更多药物缓释片的新型辅料,因此有必要作进一步推广应用研究.作者简介】蒋青锋(1972 一),男,博士研究生.联系电话:(020)62787236,E
19、mail:.通讯作者 陈志良 (1951 一), 男,教授,主要从事药物靶向制剂的研究及新药研发.联系电话:(020)61642171,Email:.参考文献1王彭延,宋存先 ,姜彩玉,等.可降解长效抗生育埋植剂的研究J.生物医学与临床,1997,1(1):2325.2KIMSY,LEEYM.Taxolloadedblockcopolymernanospherescomposedofmethoxypdy(ethyleneglyco1)andpoly(epsiloncaprolactone)asnovelantlcaneerdrugeamersJ.Biomaterials,2001,22(13)
20、:16971704.3】DHANARAJUMD,JAYAKUMARR,VAMSADHARAC.InfluenceofmanufacturingparametersondevelopmentofcontraceptivesteroidloadedinjectablemierospheresJ.ChemP口 mBull,2004,52(8):976979.4HOFFARTV,UBRICHN,SIMONINc,eta1.Lowmolecularweightheparlnloadedpolymericnanopaticles:formation,characterization,andreleasecharacteristicsJ.DrugDevladPharm,2002.28(9):10911099.编辑:周卓/接受日期:2006 一 O61O一149
