1、超 声 联 合 微 泡 在 急 性 心 肌 梗 死 治 疗 中 的 研 究 进 展产 国 峰，薛 念 余 宁 波 大 学 医 学 院 浙 江 宁 波；浙 江 省 宁 波 市 第 一 医 院 超 声 科 浙 江 宁 波【摘 要】急 性 心 肌 梗 死（）患 病 率 高 且 日 趋 年 轻 化，是 冠 心 病 中 最 危 急 的 一 种 类 型，常 可 危 及 生 命。超 声 联 合 微 泡有 望 通 过 多 种 途 径，如 介 导 基 因 治 疗、辅 助 干 细 胞 移 植、协 助 和 药 物 溶 栓 治 疗 等，在 未 来 成 为 临 床 上 高 效 治 疗 的新 技 术。本 文 就 超 声
2、联 合 微 泡 在 治 疗 中 的 研 究 进 展 进 行 综 述。【关 键 词】超 声 检 查；微 泡；心 肌 梗 死；空 化 效 应中 图 分 类 号：；文 献 标 识 码：文 章 编 号：（），【】（），【】；急 性 心 肌 梗 死（，）是 指 因冠 状 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 破 裂，导 致 冠 状 动 脉 被 急 性 血 栓 阻塞，严 重 限 制 或 完 全 阻 断 了 流 向 心 肌 的 血 流，从 而 剥 夺 了 心肌 细 胞 的 氧 气 和 营 养，并 导 致 心 肌 细 胞 死 亡。相 关 数 据 显示，具 有 相 当 高 的 发 病 率，并 且 长 期 以 来 一
3、直 是 全 球 范围 内 的 主 要 死 亡 原 因 之 一。虽 然 血 运 重 建 技 术，如 药 物溶 栓、经 皮 冠 状 动 脉 介 入 治 疗（，）、冠 状 动 脉 搭 桥 术 等，已 在 大 多 数 病 例 中 被 证 实 是有 效 的，但 对 弥 漫 性 冠 状 动 脉 狭 窄 和 难 治 性 缺 血 患 者 疗 效 甚微。近 年 来，随 着 超 声 技 术 的 飞 速 发 展，多 项 实 验 研 究 发现 超 声 联 合 微 泡 治 疗 在 多 种 方 面，如 运 载 基 因、辅 助 干细 胞 移 植、协 助 溶 栓 等，表 现 出 了 不 小 的 未 来 应 用 潜 力，受 到
4、了 广 泛 的 关 注。因 此 本 文 重 点 总 结 了 超 声 联 合 微 泡 作 为 一种 新 兴 的 技 术，在 治 疗 中 的 研 究 进 展。超 声 联 合 微 泡 治 疗 的 机 制 提 高 细 胞 膜 和 毛 细 血 管 管 壁 的 通 透 性 是 超 声 联 合 微 泡治 疗 的 关 键 条 件。超 声 的 空 化 效 应、机 械 效 应 和 热 效 应等 都 可 以 提 高 细 胞 膜 和 毛 细 血 管 管 壁 的 通 透 性，空 化 效 应一 直 被 认 为 是 最 重 要 的。瞬 态 空 化 是 一 种 非 常 激 烈 的 现 象，基 金 项 目：浙 江 省 医 药
5、卫 生 科 技 计 划 项 目（编 号：）作 者 简 介：产 国 峰（），女，毕 业 于 宁 波 大 学 医 学 院，本 科 学历，住 院 医 师，主 要 从 事 超 声 诊 断 工 作通 信 作 者：薛 念 余：当 超 声 声 强 较 大 时，微 泡 受 其 影 响，出 现 急 速 膨 胀、收 缩 甚 至破 裂 等 现 象，释 放 出 巨 大 的 能 量，并 产 生 强 大 的 冲 击 波、微 束流 和 自 由 基，伴 随 着 瞬 态 高 温、高 压 等，导 致 微 泡 附 近 的 细 胞膜 通 透 性 提 高，有 利 于 治 疗 性 物 质 的 通 过。微 泡 的 使 用 可以 明 显 降
6、 低 超 声 引 发 空 化 效 应 的 阈 值。超 声 联 合 微 泡 在 治 疗 中 的 应 用 介 导 基 因 治 疗基 因 治 疗 是 指 利 用 载 体 将 目 的 基 因 靶 向 导 入 病 变 部 位，并 进 行 有 效 的 生 物 学 表 达，从 而 达 到 治 疗 的 效 果。基 因 的载 体 包 括 病 毒 性 载 体 和 非 病 毒 性 载 体 两 类。病 毒 性 载 体虽 然 转 染 效 率 高，但 是 具 有 免 疫 原 性，机 体 可 能 会 产 生 免 疫反 应，逆 转 录 病 毒 也 有 致 癌 的 潜 在 可 能 性。裸 质 粒、脂质 体 等 非 病 毒 性
7、载 体 有 递 送 效 率 低、靶 向 性 差 等 问 题。微 泡 作 为 新 兴 的 非 病 毒 载 体，具 有 高 效 性、强 靶 向 性、低 免 疫原 性、低 毒 性、可 以 重 复 使 用 等 优 势，为 基 础 及 临 床 应 用 打 开了 新 的 大 门。多 项 实 验 研 究 证 实 了 超 声 联 合 微 泡 能 提 高 基 因 的转 染 效 率。童 欣 等 在 研 究 心 脏 型 脂 肪 酸 结 合 蛋 白（）基 因 时 发 现，从 颈 内 静 脉 注 射 载 基 因 的 微 泡联 合 超 声 辐 照 组 的 大 鼠 较 其 他 组 大 鼠 心 脏 功 能 明 显 改善，可
8、能 与 超 声 联 合 微 泡 提 高 了 基 因 的 转 染 水 平 并且 促 进 了 其 生 物 学 表 达 有 关。此 研 究 中 超 声 联 合 微 泡 在 基 医 学 影 像 学 杂 志 年 第 卷 第 期 因 转 染 效 率 的 提 高 方 面 取 得 了 明 显 但 有 限 的 进 展，可 能 是 因为 基 因 的 总 表 达 时 间 不 够 充 足。一 方 面，可 以 通 过 改 变 注 射 方 式 来 增 加 注 入 循 环 中 的 有效 总 微 泡 数 量 从 而 提 高 基 因 的 表 达 时 间。但 开 胸 注 射 创 伤性 大，线 辅 助 下 注 射 有 辐 射，均
9、不 适 合 临 床 重 复 应 用。有研 究 发 现，直 接 心 肌 内 注 射 载 基 因 的 微 泡，联 合 超 声 辐 照可 以 增 强 缺 血 心 肌 的 血 管 生 成 数 量 倍，而 且 可 以 防 止基 因 在 肝、脾、肾 等 心 脏 外 器 官 扩 散，减 少 副 作 用 及 基 因 浪费。据 此，曹 省 等 采 用 超 声 引 导 下 经 胸 穿 刺 的 方 式 将 载血 管 生 成 素（）基 因 的 微 泡 注 射 到 犬 的 心 肌 内，联 合 超 声 辐 照，周 后 评 价 其 疗 效 及 安 全 性。结 果，实 验 组 和两 个 对 照 组（心 梗 建 模 但 没 有
10、 任 何 治 疗 措 施 组、心 梗 建 模 肘 静 脉 注 射 微 泡 超 声 辐 照 组）在 致 死 率 和 并 发 症 两 方 面 差异 无 明 显 统 计 学 意 义，但 在 基 因 的 表 达 效 率 方 面，相比 两 个 对 照 组，实 验 组 犬 缺 血 心 肌 的 纤 维 化 程 度 更 轻，新 生毛 细 血 管 环 数 更 多，蛋 白 表 达 量 大 幅 度 提 高。证 明 了超 声 引 导 下 经 胸 心 肌 内 注 射 微 泡 联 合 超 声 辐 照 的 基 因 转 染途 径 具 有 高 效 性 和 可 行 性。不 过 目 前 仍 有 合 并 心 包 积 液、胸腔 积 液
11、 和 气 胸 发 生 的 风 险，而 且 因 为 穿 刺 部 位 局 限，难 以 实现 心 梗 周 边 多 点 穿 刺 注 射，还 需 要 进 一 步 探 索 改 进。除 了 增 加 注 入 循 环 中 的 总 微 泡 数 量，还 可 以 通 过 修 饰 微泡 来 增 加 微 泡 到 靶 器 官 的 效 率 以 提 高 局 部 微 泡 的 数 量。等 制 备 了 携 带 抗 细 胞 间 粘 附 分 子（）抗 体 的微 泡，联 合 超 声 辐 照 对 兔 进 行 基 因 转 染。两 周 后评 价 其 疗 效 发 现，与 超 声 联 合 普 通 微 泡 相 比，超 声 联 合 微 泡 组 的 左
12、心 功 能 和 梗 死 区 心 肌 灌 注 改 善 更 明 显，基 因 的 表 达 更 高，对 治 疗 效 果 更 好。此 研 究 结 果表 明，微 泡 比 普 通 微 泡 有 更 强 的 靶 向 作 用，能 使 注 入体 内 的 微 泡 更 准 确 的 聚 集 到 病 变 部 位，增 加 局 部 的 微 泡 浓度。另 外，有 研 究 显 示，中 性 或 阴 离 子 微 泡 有 一 个 局 限性，就 是 相 对 体 外 水 平，微 泡 体 内 的 靶 向 能 力 有 可 能 会 降 低。究 其 原 因，可 能 是 复 杂 的 血 液 成 分 和 体 内 血 流 引 起 的 压 力 会削 弱 抗
13、 体 和 微 泡 间 的 或 者 微 泡 和 微 泡 间 的 分 子 间 静 电 吸 附能 力。而 阳 离 子 微 泡 可 以 克 服 此 困 难。阳 离 子 微 泡 一 般 都是 通 过 整 合 不 同 类 型 的 阳 离 子 脂 质，如、或 硬 脂，进 入 脂 质 微泡 壳。然 后，通 过 电 荷 耦 合 增 强 微 泡 的 加 载 能 力。等 制 作 了 一 种 阳 离 子 微 泡，具 有 更 高 的 基 因 结 合 能 力，应 用 超声 联 合 此 微 泡 向 大 鼠 缺 血 心 肌 传 递 对 抗 的 来抑 制 的 降 解，发 现 大 大 提 高 了 大 鼠 心 肌 中 的 及 其
14、下 游 血 管 新 生 因 子 的 水 平，促 进 了 新 生 血 管 的形 成。等 的 研 究 表 明 阳 离 子 微 泡 有 更 强 的 载 基 因能 力，其 在 体 内 和 体 外 条 件 下 均 能 显 著 提 高 基 因 的 转 染效 率。辅 助 干 细 胞 移 植 治 疗心 肌 细 胞 再 生 能 力 非 常 有 限，只 能 满 足 心 脏 正 常 的 极 低水 平 代 谢，而 干 细 胞 可 以 促 进 心 肌 细 胞 再 生。已 有 研究 表 明，超 声 联 合 微 泡 可 在 毛 细 血 管 管 壁 上 产 生 小 孔，并 且 改 变 局 部 心 肌 微 环 境，从 而 促
15、进 移 植 干 细 胞 从 血 管 归 巢到 缺 血 心 肌 组 织，同 时 对 移 植 干 细 胞 的 增 殖 和 存 活 不 会 产 生不 利 的 影 响。钟 世 根 等 在 犬 一 周 后，利 用 超 声 靶 向 辐 照 爆 破微 泡 来 干 预 缺 血 心 肌，发 现 能 有 效 刺 激 犬 的 心 肌 分 泌 有利 于 干 细 胞 移 植 的 细 胞 因 子，并 保 证 这 些 因 子 有 效 的 表 达，从 而 改 变 局 部 心 肌 的 微 环 境，有 利 于 移 植 干 细 胞 稳 定 有 效 的发 挥 作 用。薛 静 等 证 明 了 超 声 联 合 微 泡 辅 助 间 充 质
16、 干 细胞（，）移 植 能 有 效 上 调 梗 死 心 肌中 血 管 内 皮 生 长 因 子 的 表 达，刺 激 血 管 新 生，从 而 增 加 心 肌的 血 供，调 节 大 鼠 心 肌 的 微 环 境，促 进 归 巢。为 了进 一 步 提 高 治 疗 效 果，陈 飞 等 使 用 一 氧 化 氮 微 泡（内 部 用一 氧 化 碳 充 填 的 微 泡）联 合 超 声 辐 照 辅 助 骨 髓 间 充 质 干 细 胞移 植 治 疗 家 猪，结 果 家 猪 的 心 脏 功 能 显 著 改 善，且 相 比超 声 联 合 声 诺 维 微 泡 组 改 善 更 明 显。然 而，移 植 的 干 细 胞 在 恶
17、劣 的 缺 血 环 境 下 存 活 率 低，克 服 这 一 挑 战 具 有 重 大 意 义。等 在 研 究 超 声 联 合 微泡 辅 助 干 细 胞 移 植 治 疗 时，采 用 的 是 修 饰的 骨 髓 间 充 质 干 细 胞。发 现 的 修 饰，可 以 促 进干 细 胞 归 巢 和 提 高 干 细 胞 活 性，结 合 超 声 辐 照 能 持 续 而 显 著的 减 少 心 肌 细 胞 凋 亡、减 少 心 肌 纤 维 化、增 加 梗 死 心 肌 的 微血 管 密 度 来 提 高 干 细 胞 移 植 治 疗 的 效 果。说 明 基 因 修饰 的 活 力 更 高。协 助 和 药 物 溶 栓 治 疗
18、可 以 改 善 患 者 的 预 后，但 是，患 者 早 期 接 受 的 能 力 受 到 患 者 因 素 和 前 往 医 院 交 通 延 误 的 影 响，这 一 问 题在 发 展 中 国 家 尤 为 严 重。年，等 对 例 首 次 发 生 急 性 段 抬 高 型 心 肌 梗 死（）的 患 者 进 行临 床 初 步 研 究，将 其 平 均 且 随 机 分 为 治 疗 组 和 对 照 组，在 救护 车 上，在 两 组 患 者 均 接 受 简 单 的 溶 栓 药 物 治 疗 的 基 础 上，对 治 疗 组 再 进 行 超 声 联 合 微 泡 溶 栓 的 预 处 理，而 对 照 组 接 受无 超 声 的
19、 安 慰 剂，然 后 例 患 者 均 接 受 了 治 疗。结 果，两 组 在 治 疗 期 间、治 疗 后 内 和 个 月 随 访 期 内 发 生 不 良事 件 的 概 率 均 差 异 无 统 计 学 意 义，表 明 前 进 行 超 声 联 合微 泡 溶 栓 在 急 性 心 脏 护 理 环 境 中 是 可 行 的，并 且 在 治 疗 和 随访 期 间 是 安 全 的。在 此 基 础 上，等 进 行 了 两 次样 本 量 更 大 的 临 床 研 究，均 证 明 了 在 前 加 入 微 泡 联 合 超声 辐 照 可 以 提 高 冠 状 动 脉 的 再 通 率，减 少 梗 死 面 积，改 善 术 后
20、的 心 脏 收 缩 功 能，证 明 了 这 一 技 术 在 临 床 应 用 中 的 安 全性 和 优 越 性。超 声 联 合 微 泡 与 溶 栓 药 物 共 同 给 药 或 运 载 溶 栓 药 物 治疗 同 样 具 有 临 床 应 用 前 景，其 高 效 性 和 靶 向 性 可 以 减 少临 床 使 用 的 药 物 剂 量，给 患 者 带 来 显 著 疗 效 的 同 时 还 能 减 少副 作 用。总 结 与 展 望 目 前 微 泡 在 中 的 应 用 不 再 局 限 于 超 声 诊 断，正 不断 地 向 治 疗 方 向 发 展。超 声 联 合 微 泡 在 中 的 治 疗 主 要是 基 于 空
21、化 效 应，此 效 应 可 有 效 的 增 强 治 疗 性 物 质，如 基 因、医 学 影 像 学 杂 志 年 第 卷 第 期 干 细 胞、药 物 等，向 心 梗 区 域 的 靶 向 传 递。经 大 量 实 验 发 现超 声 联 合 微 泡 明 显 增 强 了 基 因 的 转 染 和 持 续 表 达 能 力、干 细胞 向 心 梗 区 域 的 归 巢 能 力 和 存 活 率 以 及 提 高 了 和 药 物溶 栓 的 效 果。除 空 化 效 应 外，相 应 区 域 有 利 于 干 细 胞 归 巢 的相 关 因 子（生 长 因 子、黏 附 因 子、趋 化 因 子 等）及 血 管 内 皮 生长 因 子
22、 的 表 达 水 平 均 有 一 定 程 度 的 提 高，但 确 切 的 机 制尚 未 阐 明。因 此 深 入 研 究 超 声 联 合 微 泡 在 应 用 中 的 机制，同 时 精 密 调 控 超 声 辐 照 参 数、微 泡 浓 度，提 高 微 泡 载 药量、靶 向 性，把 控 治 疗 时 间 窗 是 此 技 术 从 基 础 实 验 走 向临 床 的 关 键，也 是 避 免 组 织 损 伤、血 管 内 溶 血，提 高 治 疗 安 全性、有 效 性 需 要 攻 破 的 难 关。随 着 研 究 的 不 断 深 入、技 术 的不 断 突 破，超 声 联 合 微 泡 在 中 的 应 用 有 望 成 为
23、 临 床 上 一种 新 型 的 辅 助 治 疗 途 径。参 考 文 献：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，：，（）：，（）：，：，（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：童 欣，刘 地 川，吴 泓 权，等 超 声 微 泡 介 导 基 因 改 善慢 性 心 衰 大 鼠 的 心 功 能 第 三 军 医 大 学 学 报，（）：，（）：曹 省，周 青，陈 金 玲，等 超 声 引 导 下 经 胸 穿 刺 心 肌 注 射 血 管 生成 素 基 因 联 合 超 声 靶 向 破 坏 微 泡 治 疗 犬 心 肌 梗 死 疗 效
24、 及 安全 性 评 价 中 华 超 声 影 像 学 杂 志，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，医 学 影 像 学 杂 志 年 第 卷 第 期 ，（）：，（）：，（）：钟 世 根，骆 杰，王 志 刚，等 超 声 靶 向 破 碎 微 泡 对 心 肌 梗 死犬 心 肌 微 环 境 的 影 响 基 因 组 学 与 应 用 生 物 学，（）：薛 静，张 周 龙，陈 胜 江 超 声 微 泡 联 合 干 细 胞 移 植 对 心 肌 梗死 大 鼠 心 肌 微 环 境 的 影 响 及 循 环 水 平 的 相 关 性 研 究 中 国 循 证 心 血 管 医 学 杂 志，（）：陈 飞，许 澎，乔 祺，等
25、 超 声 介 导 一 氧 化 氮 微 泡 辅 助 骨 髓 间 充 质干 细 胞 移 植 治 疗 心 肌 梗 死 中 国 组 织 工 程 研 究，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：高 顺 记，郭 梦 娇，刘 政，等 高 机 械 指 数 三 维 超 声 联 合 微 泡 改善 缺 血 心 肌 再 灌 注 中 国 介 入 影 像 与 治 疗 学，（）：，：，（）：，（）：（收 稿 日 期：）肺 癌 治 疗 后 椎 体 坏 死 伴 椎 旁 淋 巴 瘤 显 像 例：黄 华 驰，邓 燕 云广 西 壮 族 自 治 区 柳 州 市 工 人 医 院 核 医 学 科 广 西 柳 州 通 信
26、作 者：邓 燕 云：【关 键 词】肺 癌；淋 巴 瘤；正 电 子 发 射 计 算 机 断 层 显 像 计 算 机 断 层 成 像 中 图 分 类 号：；文 献 标 识 码：文 章 编 号：（）患 者 男，岁。年 月 出 现 咳 嗽、咳 痰，考 虑 右 肺 下 叶 肺 癌，术 后 病 理 为 鳞 癌，辅 以 化 疗；月 提 示 右 胸 壁 转 移，术 后 病 理 为 鳞 癌，辅 以 放 疗。年 月 因 腰 背 痛 行 考 虑 椎 体 缺 血 坏 死 并 椎 旁 感 染（图），考 虑 椎 体 及 周 围 软 组 织 感 染、转 移 待 排；椎 体 活 检 及 免 疫 组 化（）、（）、（）、（）、（）、（部 分）、（）、（）、（）、（）考 虑 炎 症，予 抗 结 核 诊 断 性 治 疗。患 者 因 纳 差、下 肢 乏 力 于 年 月 行 考 虑 椎 体 及 附 件、周围 软 组 织 感 染，因 大 小 便 失 禁、双 下 肢 肌 力 下 降 予 手 术 治 疗。病 理 及 免 疫 组 化（）、（）、（）、（）、（）、（）、（部 分）、（）、（少部 分）、（部 分）、（部 分）、（血 管 内 皮（下 转 页）医 学 影 像 学 杂 志 年 第 卷 第 期
