1、利用拼合原理对几组药物进行结构修饰的可行性分析敬 娟（西南交通大学 生命科学与工程学院，四川 成都 610031 ）摘要：利用拼合原理对烟酸-阿魏酸、异烟肼 -对氨基水杨酸和苯丁酸氮芥 -巯嘌呤三组药物的结构修饰进行了简单分析， 并从药理作用方面说明了它们的可能性。关键词：拼合原理，结构修饰，药理作用中图分类号:R97Possibilities of Structural Modification of Drugs on Mosaic TheoryJingJuan（School of Life Science and Engerring， Southwest Jiaotong Universt
2、y， Chengdu， Sichuan， 610031）Abstract: possibilities of structural modification of three groups of drugs, nicotinic acid ferulic acid, isoniazid aminosalicylic acid and chlorambucil mercaptopurine, have been simply analysized on the mosaic theory. And their feasibilities have also been demonstration
3、on pharmacological effects .Key words: mosaic theory, structure modification, pharmacological effects 拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内,或将两者的药效基团兼容在一个分子中,称之为杂交分子,新形成的杂交分子或兼具两者的性质,强化药理作用,减小各自相应的毒副作用;或使两者取长补短 ,发挥各自的药理活性,协同地完成治疗过程 1。药物拼合原理对现有药物的作用机理和生物化学的改良提供了新的见解和理论,在此理论指导下设计、开发、研究的许多新的药物或进入临床实验或进入市场,新的药物能够产生快
4、速的作用时间、好的疗效、好的治疗耐受性,因此具有较少的副作用少的代谢抑制 2。而且药物拼合使得新药的研发进程大大缩短,节省了大量的人力、物力、财力 3。因此世界各大医药公司和研究所都致力于应用拼合原理研发新药。本文利用拼合原理对几组药物进行结构修饰的可行性作了简单分析。1. 烟酸-阿魏酸的拼合烟酸可以抑制脂肪组织中的脂水解，减少游离脂肪酸流出进入肝脏，从而降低肝脏甘油三酯的合成速度，使极低密度脂蛋白合成、分泌减慢，以及增强脂蛋白酶的活性。但其有颜面潮红、皮肤瘙痒及口服对胃肠刺激等副作用。阿 魏 酸 具 有 抗 血 小 板 聚 集 ， 抑 制 血小 板 5-羟 色 胺 释 放 ， 抑 制 血 小
5、 板 血 栓 素 A2（ TXA2） 的 生 成 ， 增 强 前 列 腺 素 活 性 ， 镇痛 ， 缓 解 血 管 痉 挛 等 作 用 ， 主 要 用 于 治 疗 心 脑 血 管 疾 病 。 将 烟 酸 和 阿 魏 酸 酯 化 得 到 化合 物 （ 1） （ 见 图 1） 以 期 能 减 少 烟 酸 的 副 作 用 ， 增 强 二 者 降 血 脂 抗 血 栓 的 作 用 。NOHOOHOOHO+ 化化 N OO OHO O烟酸 阿魏酸 （1）图 12. 异烟肼-对氨基水杨酸的拼合异烟肼是临床抗结核的首选药物之一。它对复制的病原微生物有杀死作用，而对非复制的病原微生物只有抑制作用。目前，尽管人们
6、对其作用机制作了详细的研究，但还不十分清楚。一种说法是异烟肼被转换为异烟酸，异烟酸作为烟酸的抗代谢物，代替烟酸被结合到 NAD+中，受到欺骗的 NAD+则不能催化正常的氧化还原反应。另一种说法是通过阻断去饱和酶的作用，异烟肼抑制 C24 和 C26 饱和脂肪酸转换到 C24 和 C26 不饱和脂肪酸，而这些不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分，抑制霉菌酸的生物合成，则使细菌的耐酸性丧失，这种机制说明异烟肼对结核杆菌的细胞壁作用的选择性。但异烟肼口服后容易受到食物和各种耐酸药物的影响而干扰或延迟吸收，其代谢产物也存在一定的肝毒性。对氨基水杨酸钠是对氨基水杨酸的钠
7、盐，为一种常见的抗结核药物。它的作用机制是与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。有研究表明，对氨基水杨酸钠和异烟肼共服时，对氨基水杨酸钠能减少异烟肼的乙酰化，从而增加异烟肼的血药浓度。因此，将异烟肼和对氨基水杨酸酰化得到化合物（2） （见图 2） ，希望能消除异烟肼的口服吸收影响，减小毒副作用，增强药效。N NHNH2OH2N OHOHO+ N NHHNO OHO NH2酰 化异烟肼 对氨基水杨酸 （2）图 23. 苯丁酸氮芥-巯嘌呤的拼合苯丁酸氮芥为生物烷化剂类抗肿瘤药物。它在生物体内可失去氯原子形成碳正离子中间体，进而与生物大
8、分子中含有丰富电子的基团进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或DNA 分子发生断裂。在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，它对其他增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠道上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞也会产生抑制作用，会产生许多严重副反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。同时易产生耐药性而失去治疗作用。巯嘌呤为嘌呤类抗肿瘤药物，其结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的 6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸） ，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸（AMP） ；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA 和 RNA 的合成。将苯丁酸氮芥和巯嘌呤拼合在一起得到
9、化合物（3） （见图 3） ，希望可以减小苯丁酸氮芥的毒副作用，而增强其抗肿瘤的活性。HOO N ClCl NN NHNSH+ NN S N ClClOHNN苯丁酸氮芥 巯嘌呤 （3）图 34. 结语由于应用已知疗效的药物拼合新药,基于原料药的药理作用不难预测出拼合出的新药的药理活性,这就使新药研发具有一定的目的性和基础,从而缩短了新药研发的进程。但是由于拼合后药物分子结构变化较大药物理化性质和药理性质,往往会与设想目标产生较大出处4。因此，在利用拼合原理时应作综合分析,并借助计算机辅助等手段加以确认。参考文献1 仇缀百. 药物设计学M. 北京: 高等教育出版, 2001: 88-91.2 唐赘, 陈凯先, 嵇汝运. 合理药物设计研究J. 药学进展 , 1994, 18(4): 193-197.3 韩春艳, 李燕, 刘刚一. 类药性: 预测与实践J. 化学进展, 2008, 20(9): 1335-1 342.4 刘敏 , 章文军, 高宁. 拼合原理及其在新药设计中的应用 J. 化学试剂, 2009, 31(10): 795-797
