1、造血干细胞移植术后肺部并发症的诊断与治疗 造血干细胞移植（HSCT）已成为恶性血液病、某些实体肿瘤、遗传性及自身免疫性疾病患者有效的治疗手段。然而，造血干细胞移植术后由于包括预处理在内的大剂量放化疗、移植物与宿主之间的免疫反应及感染等原因均可能造成肺组织损伤产生肺部并发症。造血干细胞移植术后肺部并发症（包括感染性和非感染性），仍是移植最常见的并发症和移植相关死亡的主要原因之一。由于近年来预防感染措施的加强及新的有效抗生素应用等使感染性肺部并发症的发生率及死亡率有所下降；然而，非感染性肺部并发症的发生率及死亡率并没有出现下降。据文献报道移植患者肺部并发症发生率前者为35%，后者则高达65%。随着
2、新的移植技术的开展，如HLA单倍体相合移植、非亲缘供者移植、CD34阳性细胞分选移植等，高强度免疫抑制剂的应用以及广谱抗生素广泛应用导致新的耐药菌出现，给移植患者感染性肺部并发症的诊治又提出了新的挑战；非感染性肺损伤诱因多与药物、放射、移植物抗宿主病(GVHD)相关，导致特发性炎症、出血等，由于非感染性肺部并发症诊断较为困难，临床医生对其认识不足，常导致误诊或漏诊，从而延误患者的抢救治疗。本文就造血干细胞移植术后肺部这两大类并发症的诊断与治疗作一介绍。一 肺部感染性并发症1. 细菌感染 细菌感染可发生在HSCT后的任何时期，近年来国外报道由于移植后黏膜炎、预防性使用喹诺酮类抗生素和中心静脉留置
3、导管的使用，移植后细菌感染引起的菌血症多为革兰氏阳性球菌，占50%以上。在我国移植后细菌感染仍以革兰氏阴性菌为主，但革兰氏阳性菌比例也有上升趋势。临床上大部分革兰氏阳性菌为凝固酶阴性的葡萄菌、甲型溶血链球菌、肠球菌属、芽孢杆菌和棒状杆菌。革兰氏阴性菌多为大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌，感染的发生与严重的胃肠道粘膜损伤有关，其中耐药菌的产生与广谱抗生素的广泛应用密切相关。 HSCT后的感染多较为凶险，发展快，病死率高，所以发现有肺部感染，即应给予积极有效的经验性治疗。肺部感染主要依据患者的发热、咳嗽、咳痰、肺部罗音等临床表现、影像学检查，特别是病原学检查结果
4、确立临床诊断。对于革兰氏阳性菌感染，经验性治疗给予万古霉素+头孢他啶或头孢吡肟或碳青霉烯类，革兰氏阴性菌经验性治疗选用氨基糖甙类+头孢他啶或头孢吡肟或碳青霉烯类，用药48h无好转则根据病原学检查结果更换或加用其他抗生素；选用抗生素还需根据病人是否具有重症感染的高危因素并参照当地的流行病学及药敏情况。根据美国IDSA指南，重症感染的高危因素包括：绝对中性粒细胞计数100/mm3；中性粒细胞减少持续超过7天或预计10天内无法恢复；绝对单核细胞计数90%），早期治疗非常关键, 治疗有效率为3060%，确诊后应立即使用敏感的最大耐受剂量的抗真菌药物，经静脉给予二性霉素B曾是治疗的“金标准”， 二性霉素
5、B的抗菌谱广、作用强，对念珠菌、曲霉菌、隐球菌均有效，但毒副反应大，目前伏立康唑、卡泊芬净等作为新的抗真菌药物，其肾毒性或是输注相关副作用明显低于二性霉素B，在国外一多中心随机应用二性霉素B与伏立康唑治疗，有效率分别为30%与53%，生存率58%与71%，故伏立康唑或卡泊芬净已成为治疗侵袭性曲霉菌感染的标准方案。严重的真菌感染须联用抗真菌药物，但由于常合并GVHD和细菌感染，治疗效果差。3. 病毒感染 移植后不同时期，患者处于不同的免疫缺陷状态，所面临病毒感染的威胁亦不同。移植后病毒感染主要有巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、腺病毒、肝炎病毒等，其中CMV感染是医生和患者
6、面临的最严重的病毒感染，CMV感染与间质性肺炎密切相关。CMV在亚洲人群血清学检测阳性率高达95%以上。正常人感染CMV后由于机体免疫功能正常，病毒在感染细胞内以整合状态潜伏存在，复制水平低下，通常无临床症状；当机体免疫力低下时，CMV在体内可被再次激活。CMV感染分为隐伏感染、CMV血症和CMV病。CMV病可累及肺、肝、胃肠道等器官，其中CMV肺炎最常见，发生率为1520。如果不治疗，CMV感染死亡率为90左右。经积极治疗，CMV感染死亡率也有4070。其中CMV感染所致的间质性肺炎（CMV-IP）是Allo-HSCT后死亡的主要原因之一。CMV感染在移植后各期中均可出现。造血干细胞移植合并
7、CMV的感染途径可为内源性和外源性，内源性感染为主要途径，移植前患者的CMV血清学阳性（CMV IgG阳性）是发生CMV感染最重要的危险因素。Allo-HSCT后早期，输注去T造血干细胞患者较易出现病毒激活或CMV病。移植后中期，因患者辅助性T细胞及免疫球蛋白合成缺陷，且细胞毒性T细胞应答低下，有6070%的血清学阳性或供体血清学阳性的患者可出现CMV激活，如果不进行早期治疗，有2030%的患者进展为CMV病。移植后期，有30%以上的患者可出现慢性GVHD，免疫功能低下，较易出现CMV感染。自体HSCT后，T细胞恢复较快，无GVHD及移植后很少使用免疫抑制剂，出现CMV活动性感染持续时间短，多
8、数为自限过程，一般不需抗病毒治疗。GVHD与CMV感染关系复杂，急性GVHD增加了发生CMV感染的危险性。CMV肺炎多发生于移植后100天以内，发生率为1015%，多表现为间质性肺炎。 CMV感染临床表现可有发热、干咳、呼吸困难等。CMV肺炎的X线征象缺乏特异性，最常见的征象是双侧间质浸润性病变、毛玻璃样改变、网状改变和结节状改变，结节直径23.5 mm不等。肺功能可表现为限制性通气功能障碍、弥散功能降低，动脉血气氧分压通常下降。由于CMV临床表现无特异性，诊断主要依据实验室检查。CMV感染的实验室诊断技术有病毒分离培养、CMV抗体检测、抗原血症检测、CMV核酸检测，其中病毒分离培养因耗时长、
9、影响因素多而在临床应用中受到限制。抗体水平的检测：可用荧光免疫法和ELISA检测人血清IgG和IgM，以CMV-IgG滴度增高4倍以上及IgM阳性为病毒激活指标。值得注意的是，移植后机体免疫功能差，甚至缺陷，CMV被激活引起感染时，抗体不一定出现，且移植后多使用高强度免疫抑制剂，抗体的产生经常延迟或短缺，故有CMV活动性感染时，抗体不一定阳性，缺乏敏感性。抗原血症检测：这种方法是诊断急性CMV感染的直接有效方法，可用ELISA或流式细胞仪检测血中的pp65抗原。pp65抗原是CMV病毒复制的早期蛋白，在外周血白细胞中含量十分丰富，其功能是将病毒锚定在受染细胞的核膜上。抗原阳性出现在感染的早期，
10、通常在CMV 病发作前出现，且在CMV病发作期间持续存在，治疗后随病毒消失而转阴，检测抗原的量可指导治疗。CMV核酸检测：PCR检测CMV核酸用于HSCT后CMV感染的诊断有其独特的优点：可以检出未与细胞结合的病毒；并可用于检测不同标本，包括外周血白细胞、支气管灌洗液、脑脊液和尿液，且可延迟处理标本。HSCT患者CMV-DNA检测阳性是CMV活动的最早指标，且在抗病毒治疗后比抗原血症持续阳性时间长。 CMV感染的防治极为重要，一旦发生活动性感染，出现病毒血症、CMV-IP等，预后往往较差。CMV在人群中的检出率很高，故选择CMV血清学阴性献血员或采用输血滤器有效去除白细胞以预防移植后CMV感染
11、。更主要的措施是监测潜伏的CMV激活，早期诊断，早期治疗。除自体HSCT患者外，全部异基因HSCT患者可应用更昔洛韦预防CMV感染。预防性使用更昔洛韦可以降低CMV感染的发生率，移植病人可在预处理时可合用更昔洛韦。在移植后定期检测（一般每周12次）CMV抗原血症、CMV抗体或CMV-DNA，如有CMV激活依据，即应进行抢先治疗，可用更昔洛韦加或不加静脉丙种球蛋白，并定期检测病毒指标，直至血清学指标转为阴性。若发生CMV病，如CMV-IP或CMV肠炎等，应加强针对CMV的治疗，如更昔洛韦联合膦甲酸钠，并用大剂量静脉丙种球蛋白，对CMV-IP患者可加用大剂量糖皮质激素以减少渗出、改善通气功能，必要
12、时可加以人工辅助通气，这是目前较为公认的CMV感染的治疗方法。然而一旦病情发展到需要人工辅助通气时，死亡率几乎为100%。带状疱疹病毒(VZV)感染发生于移植晚期，多在+100d后，典型的临床表现为发热、局部皮疹、水疱。单纯疱疹病毒(HSV)主要表现为溃疡性口腔炎，少数严重病例发生间质性肺炎、暴发性肝炎、脑炎等，VZV 和HSV对阿昔洛韦敏感。3. 卡氏肺囊虫病1%2%造血干细胞移植患者合并该症，多在移植后2个月后起病。复方新诺明可有效预防该病。二 肺部非感染性并发症 非感染性肺损伤诱因多与药物、放射、移植物抗宿主病(GVHD)相关，导致特发性炎症、出血等。根据并发症发生的时间分为早期并发症(
13、发生在移植后100天以内)和晚期并发症(发生在移植后3 14个月)。为了更及时有效地发现及诊断肺部并发症，建议移植前进行肺功能检查包括第1秒用力呼气量 (FVE1) ,用力肺活量(forced vital capacity, FVC) ,一氧化碳肺弥散量( DLCO)和肺容积( LC) 等项目及影像学检查(如胸部X线、胸部高分辨CT等)，如无条件至少应行肺部CT检查，以方便进行评估，及早发现隐患。1、植入综合征（engraftment syndrome, ES） ES是发生于造血干细胞移植后中性粒细胞恢复过程中，以发热、皮疹和非心源性肺水肿为主要表现的临床综合征，又称毛细血管渗漏综合征。多见于
14、自体造血干细胞移植后，发生率在711%。也可见于异基因造血干细胞移植，但必须与急性GVHD鉴别。目前确切的发病机制尚未明了，多种效应细胞和细胞因子的相互作用可能是形成ES临床表现的主要原因。Takatsuka等认为预处理放化疗后一些刺激因素，如高浓度的环孢素A，他克莫司(FK506)或CMV感染等，触发大量中性粒细胞局部迁移浸润血管，中性粒细胞脱颗粒，氧化代谢过程等使血管通透性增加，导致了ES的发生。Spitzer根据ES是一种临床表现，不伴有特征性的组织病理学变化或生化指标，推荐下列诊断标准。主要诊断标准为：体温38.3，无确定的感染原；非药物所致的红斑性皮疹，累及全身皮肤25以上；表现为弥
15、漫性肺浸润的非心源性肺水肿及缺氧症状。次要诊断标准为：肝功能异常，总胆红素34mol/L，或转氨酶水平正常值2倍以上；肾功能不全，肌酐正常值2倍以上；体重增加基础体重的2.5；不能用其他原因解释的一过性脑病。确诊ES需要3条主要诊断标准或2条主要标准加1条或1条以上次要标准。植入综合征不作治疗可很快进展为呼吸衰竭，病死率很高。因此需要给予积极治疗，皮质类固醇激素治疗有良好疗效，有效率90%。2、弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage, DAH） DAH的重要特征是非感染性原因所致进展性血性的支气管肺泡灌洗液。DAH是一种严重的HSCT并发症，具有极高的死亡率。自
16、体骨髓移植和同种异体移植DAH的发生率基本相同，约为720%，症状通常出现在移植后的23周，也有迟发出现的病例。其发病机制不甚清楚，可能与急性GVHD及免疫重建相关。年龄大于40岁、放射线损伤、药物中毒、感染、存在高热、严重的黏膜炎和肾功能不全、血小板减少症以及中性粒细胞在肺部的聚集、微血管病均有可能是DAH发病的高危因素。DAH 的临床表现为突发的进展性呼吸困难，干咳，发热和低氧血症，可伴有咳血。胸片没有特异性，胸部高分辨CT扫描呈肺泡充填影像伴支气管气相，病变呈两侧、弥漫、不对称或局灶性分布，与其它原因导致的肺泡出血无法鉴别。大部分患者早期可见中下肺轻度的间质浸润影，与肺水肿或机会感染不易
17、鉴别。典型的DAH为暴发性的病程，胸部影像学很快进展为弥漫的严重的肺泡实变影。DAH的诊断标准如下：弥漫性肺泡损伤的证据：多个肺叶浸润影、肺炎的症状和体征和呼吸生理异常包括肺泡动脉血氧分压差增加和限制性通气功能障碍；排除感染；支气管肺泡灌洗结果显示：来自3个不同的支气管亚段的回收液逐渐加重的血性液体，或是20%以上灌洗液的细胞为含铁血黄素的巨噬细胞，或者肺组织活检至少30%的肺泡表面可见到血液成分存在。DAH早期诊断和治疗可改善疾病的预后，自体移植患者移植后30天内出现的的DAH预后较好，病死率约为30%，而迟发的或同种异体移植后的DAH病死率高达70%。大部分患者需要入住ICU行机械通气治疗
18、。大剂量激素(5001000mg/d的甲强龙)冲击34天，然后逐渐减量可改善其生存率。但也有学者认为激素、血小板输注和机械通气的疗效有限，应用重组VIIa因子，可取得较好的治疗效果。常见的死因为多器官的功能衰竭和晚期并发的脓毒血症。3、特发性肺炎综合征（idiopathic pneumonia syndrome，IPS） IPS是指造血干细胞移植后没有明确的感染或非感染因素所致的弥漫性肺损伤。同种异体移植后IPS的发生率在712%，自体移植的发生率为5.7。研究显示IPS发生的危险因素有：移植病种为非白血病恶性肿瘤、强度过大的预处理、患者年龄较大和严重的急性GVHD。接受非清髓性预处理患者IP
19、S的发生率明显低于传统清髓性预处理患者，提示IPS可能是放、化疗损伤所致。另外，由于同种异体移植后IPS的发生与急性GVHD的出现密切相关，推测同种异体T细胞导致的免疫损伤也是一个重要的原因。某些病例也可能是隐源性感染的发作。IPS发生的病理生理学机制尚不清楚。IPS典型的临床症状为呼吸困难，干咳，低氧血症，胸部影像学为累及多肺叶弥漫的浸润影。但实际上临床表现多样，可以全无症状，亦可出现急性呼吸窘迫综合征的表现。中位发病时间为移植后的67周，但移植后23周内有高发趋势，然后发生率降低但可持续出现直到移植80d后。病程进展快，2/3以上的患者数天内可发展为呼吸衰竭，病死率高达74%。IPS主要的
20、病理学特点为间质性肺炎和弥漫性肺泡损害共存。支气管肺泡灌洗液病原学检查是排除感染的重要诊断手段，IPS诊断标准包括以下两个方面。（1）弥漫性肺泡损害的证据：胸片或CT可见多肺叶的浸润影；肺炎的症状和体征；呼吸生理异常的证据和肺泡动脉血氧分压差增加；肺功能检查提示新出现的或加重的限制性通气功能障碍。（2）排除活动性下呼吸道感染：支气管肺泡灌洗液病原体检查阴性和(或)应用广谱抗生素后病情无改善；患者条件许可经支气管肺活检结果阴性。移植后IPS发病率3. 0% 23. 7%，依据病理组织学改变被分为4种：闭塞性细支气管炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎、弥漫性肺泡损伤和间质性肺炎。通过肺组织活检的病理
21、学诊断是诊断LPS的金标准，但因其为有创检查,故不能被普遍接受及应用，所以IPS 的诊断及病因分析主要寻靠肺功能、高分辨CT及BAL。肺功能检查能帮助判断病情、评价预后 (如DLCO明显降低提示肺间质改变，出现限制性通气障碍可能提示病情恶化、肺泡纤维化和预后不良)；高分辨CT可以及时发现病变；BAL镜检及培养能帮助排除细菌、真菌和病毒感染的可能。 治疗多采取免疫抑制疗法，包括皮质激素，环孢素A，6-巯基嘌呤等。目前有学者提出干扰素具有较好的治疗作用，但值得临床进一步观察和探讨。IPS是移植后肺部在丰发症的重要组成部分，早诊断、早治疗是提高IPS治愈率、保证患者生活质量的关键，建议定期对移植后患
22、者行胸部CT检查，一旦发现异常及早行肺功能检查及支气管镜肺泡灌洗,以便尽快明确诊断及早有效治疗。4、迟发性非感染性肺部并发症（late onset noninfectious pulmonary complications，LONIPCs） LONIPCs是指发生于异基因造血干细胞移植3个月以后，无明确致病微生物感染，缺乏特异性临床表现的肺部并发症。Palmas等首次于1998年详细报道了该并发症的临床特征及可能的发病机制。LONIPCs的发生与慢性GVHD和GVHD的预防方案有关，其中广泛性慢性GVHD的出现与LONIPCs密切相关。Duncker等认为在出现慢性GVHD的情况下LONIPC
23、s与活化的异体反应T细胞有关。目前推测LONIPCs的发生可能是由于供者异体反应淋巴细胞攻击受者支气管腺体导致气道干燥、免疫球蛋白分泌减少，进而发展成为LONIPCs。LONIPCs的发生率为1026%。LONIPCs的分类目前仍未统一标准，Palmas等建议将LONIPCs分为阻塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)、阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia，BOOP)、弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage)、淋巴细胞性间质性肺炎(lympho
24、cytic interstitial pneumonia)以及未分类的间质性肺炎(non-classifiable interstitial pneumonia)。Afessa等将LONIPCs分为BO、BOOP和IPS。不同类型的LONIPCs临床表现大体相似，主要包括发热、咳嗽及呼吸困难等。也有个别患者没有明显的主观症状，而仅表现为影像学的异常或血氧饱和度的轻度下降。所以诊断该病需要结合支气管肺泡灌洗、淋巴细胞表型分析、肺部CT扫描和肺功能检测等多种手段，最好是进行肺组织活检。下面重点介绍一下较常见的BO和BOOP。阻塞性细支气管炎（BO）通常是指组织病理诊断，而阻塞性细支气管炎综合征（B
25、OS）通常是指肺功能诊断，由于组织病理检查不能普遍开展，目前临床更多的是采用BOS诊断标准来诊断BO。BO临床表现为上呼吸道感染症状，持续性咳嗽伴进行性呼吸困难及呼气时喘呜。胸片可有充气过渡表现或者无明显改变。肺功能检查一般FEV180预计值，FEV1/ FVC糖皮质激素+环孢素A糖皮质激素+硫唑嘌呤。抗炎及抗细胞因子治疗：如使用阿奇霉素等。一项研究证明诊断BOS的患者在应用免疫抑制剂治疗的同时应用阿奇霉素，平均持续l3.7周，83.33的患者肺功能显著改善。总的来说，目前BO的治疗效果不佳，所以要尽量避免引起BO的高危因素，积极预防和治疗GVHD，争取早期诊断和干预，才能有望避免BO的发生和
26、改善其预后。BOOP与BO区别在于病理特征：主要累及终末细支气管、肺泡管和肺泡，管壁纤维化、腔内肉芽组织形成。肺功能特征：限制性肺功能障碍。影像学特征：弥漫或散在实变型，毛玻璃状或结节影，且具有游走性，主要累及肺外带。临床特征：临床症状与BO相似，对免疫抑制剂反应优于BO，相对疗效较好。三 小 结 随着HSCT的广泛开展，肺部感染性及非感染性并发症作为HSCT的主要并发症及移植相关死亡的重要原因，越来越受到临床医生重视，但同样也面临一些问题，例如怎样作出早期诊断、怎样合理用药及选择用药时机等等，所以了解移植后肺部并发症发生的特点、正确使用新的诊断方法及积极有效的防治措施，对提高HSCT患者的生
27、存率及降低死亡率都有重要的意义。尤其重要的是注意肺部感染和非感染并发症的鉴别诊断。首先要熟悉移植后常见肺部并发症的发生阶段、需要了解鉴别的疾病有哪些、不同时期感染常见的病原体、常见并发症的高危因素是什么等，例如移植后早期出现的发热、呼吸困难和弥漫性肺泡损害应考虑到病毒感染的可能，但还应排除非感染的并发症如此时期可并发的IPS、DAH等。其次要注意患者症状、胸部影像学和肺功能的动态变化。例如细菌真菌的感染往往在胸部影像学上表现为局部的多发的浸润影，出现这样的表现往往可排除大部分的弥漫性病变，但是也有非感染性并发症有这样的特点，例如放射性肺炎、慢性GVHD、BO等。再者应尽可能地进行确诊手段的检查，例如支气管肺泡灌洗、肺组织活检，开胸肺活检等。这样可以通过病原学检查鉴别感染与非感染性并发症，组织活检可以最终通过病理明确诊断。应先考虑纤支镜的检查，经支气管活检在肺部并发症的鉴别中意义重大，因其相对损伤较小，既可直视下活检也可经支气管盲检取得病理标本，还可以对肺段进行灌洗，对灌洗液进行涂片、培养或细胞生物学分析，是明确诊断的重要手段。仍不能明确诊断的患者条件允许可考虑通过胸腔镜肺活检。总之，造血干细胞移植后肺部并发症情况十分复杂，临床医生应熟悉肺部感染及非感染性并发症的种类和特点，及早获得正确的诊断，采取针对性治疗，提高患者生存率。
