1、沈阳药科大学成人教育本科毕业论文论文题目（三号，黑体，居中）学生姓名：李冬梅（四号，宋体，居中）指导教师： （姓名、职称，四号，宋体，居中）实习单位：摘 要本文主要利用小鼠对天敌防御反应的实验模型 (MDTB)对DAP的抗焦虑作用进行了初步研究。研究结果显示：在天敌回避实验中，DAP可以降低小鼠对天敌的逃避距离。在追赶实验中，DAP（30、60 mg/kg）可显著减少小鼠的运动暂停； DAP（120 mg/kg）可显著减少小鼠的反跑行为。在直通道实验中，把大鼠放在小鼠有一定距离的前方，DAP（240 mg/kg）可显著缩短小鼠的不动时间。在直通道强迫接触实验中，DAP所有剂量显著抑制小鼠直立防
2、御行为并减少小鼠对天敌的咬、惊叫行为。在关联防御实验中, DAP（120、240 mg/kg ）可以显著性的减少小鼠的站立次数。本研究结果显示DAP具有显著的抗焦虑作用且对小鼠的自主活动没有影响。关键词：DAP；DZ；MDTB；抗焦虑药前 言1.1 焦虑症的产生焦虑是指一种缺乏明显客观原因的内心不安或无根据的恐惧，伴有植物神经功能障碍和运动性紧张1。焦虑症是指持续性精神紧张或发作性惊恐状态，常伴有头晕、胸闷、心悸、呼吸困难、口干、尿频、尿急、出汗、震颤和运动性不安等症状2。焦虑症在临床上可分为急性焦虑发作和广泛性焦虑症两种类型。 急性焦虑发作：又称惊恐症，起病突然，病人突感不明原因的惊慌、恐惧
3、、紧张不安，濒死感、窒息感、失去自控感、不真实感或大难临头感，并伴有心悸、呼吸困难、胸闷、胸痛、压迫感、喉部堵塞感、头昏、头晕或失去平衡感、手脚发麻或肢体异常感、阵阵发冷发热之感、出汗、晕厥、颤抖或晃动等症状。 广泛性焦虑症：精神性焦虑，如无明确对象的游移不定的广泛性紧张不安、焦虑、烦躁，经常提心吊胆，有不安的预感，高度的警觉状态、容易激怒；躯体性焦虑，包括运动性紧张和交感神经功能亢进。植物神经功能亢进，心血管系统症状均属焦虑症最常见的症状之列，如心悸、心慌、胸闷、面部苍白或充血等。正常人的焦虑是人们预期到某种危险或痛苦境遇即将发生时的一种适应反应或为生物学的防御现象，是一种复杂的综合情绪。焦
4、虑也可以是所有精神疾病的一种症状。病理性焦虑是一种控制不住，没有明确对象或内容的恐惧，其威胁与焦虑的程度很不相符3。1.2 焦虑症的病因与发病机理1.2.1 病因4（1）遗传因素：在焦虑症的发生中起重要作用，其血缘亲属中同病率为15%，远高于正常居民；双卵双生子的同病率为2.5%，而单卵双生子为50%。Kendler5等研究了1033对女性双生子，认为焦虑障碍呈明显的遗传倾向，其遗传度约为30%。MaLks6等应用基因重组技术，对杂交小鼠(C57BL/6J和A/J)行为进行研究，发现许多基因位点与焦虑发生机制密切相关，最重要的是在l号和l0号染色体上。有人认为焦虑症是环境因素通过易感素质共同作
5、用的结果，易感素质是由遗传决定的。（2）病前性格特征：自我评价的降低、无助感、自卑感、被拒绝排斥感(rejection)、沮丧感(demoralization)、害羞(selfconsciousness)、及情感苦恼(affective distress)7，谨小慎微，对轻微挫折或身体不适容易紧张，焦虑或情绪波动。 （3）精神因素：轻微的挫折和不满等精神因素可为诱发因素。 （4）生物学因素：焦虑反应的生理学基础是交感和副交感神经系统活动的普遍亢进，常有肾上腺素和去甲肾上腺素的过度释放。躯体变化的表现形式决定于患者的交感，副交感神经功能平衡的特征。 1.2.2 发病机理关于发病机理也有不同说法，
6、有的学者强调杏仁核和下丘脑等情绪中枢和焦虑症的联系，边缘系统和新皮质中苯二氮卓受体的发现，提出焦虑症的“中枢说”；也有人根据-肾上腺素能阻断剂能有效地改善躯体的症状、缓解焦虑，支持焦虑症的“周围说”。心理分析学派认为焦虑症是由于过度的内心冲突对自我威胁的结果。基于“学习理论”的学者认为焦虑是一种习惯性行为，由于致焦虑刺激和中性刺激间的条件性联系使条件刺激泛化，形成广泛的焦虑。Lader提出：遗传素质是本病的重要心理和生理基础，一旦产生较强的焦虑反应，通过环境的强化或自我强化，形成焦虑症。1.3 抗焦虑药的分类及作用机理 抗焦虑药（Antianxiety Drugs）又称弱安定剂，是一类能够减轻
7、或消除紧张和焦虑症状的药物。抗焦虑药物的主要作用除了抗焦虑外，还有镇静催眠、抗痉挛和肌肉松驰等作用。抗焦虑药物是在50年代初期随着现代精神药物的迅速发展而产生的，在此之前，主要依靠传统的镇静安眠药来治疗焦虑，这类药物往往疗效欠佳，副作用大，难以适应临床的需要。1945年，伯杰在研究青霉素时合成了麦非尼生，它能使精神镇静，但不影响意识，当时称为“安定作用”，“安定剂”之名即源于此。随后各种新型的制剂不断问世，越来越多的抗焦虑作用强、疗效高、副作用少的药物投入了临床应用，使得抗焦虑药物摆脱了传统的镇静安眠药的局限，形成了一个崭新的体系。 1.3.1 苯二氮卓类（BZD） 这类药是目前抗焦虑药中的一
8、组主要药物，其优点是抗焦虑效果好、安全度大、副作用小，有镇静、松弛肌肉、抗惊厥等作用。自1957年合成利眠宁（氯氮平）以来，这类药物发展很快，目前在临床应用的多达30余种，国内常用的有利眠宁、安定、硝基安定等十余种，这些药品的理化性状类同，均为白色或淡黄色结晶粉末，无味或微苦，化学结构中均含有7原子的杂环与2个苯环，药理作用基本相似，只有强弱之别而无本质差异。BZD作用机制与脑内GABAA受体密切相关。GABAA是一个大分子复合体，为配体门控Cl通道。周围有5个结合位点（GABA、苯二氮卓类、巴比妥类印防己毒素和神经甾体）。BZD与GABAA受体结合后，促进GABA诱导的Cl内流，加强了GAB
9、A对神经系统的效应。电生理实验研究表明，较大量BZD可增加GABA控制的Cl通道的开放频率，治疗量则使抑制性突触传递过程加强8。另外，苯二氮卓类药具有很强的抗惊厥作用，这类药物能够促进脑电的去同步化，从而抑制病灶部位的电活动再生和泛化，使得大脑不同部位的癫痫病灶放电不向外周扩散，但对病灶本身无直接作用9。 1.3.2 丙二醇类 这类药物以安宁为代表，临床应用较苯丙二氮卓类药物早，具有消除焦虑、激越、紧张、恐惧等症状及松弛肌肉的作用，治疗效果较好。常用药物有安宁（氨甲丙二酯）、肌安宁（异氨甲丙二酯）等，其理化性状基本与苯二氮卓类药物相同，化学结构以1，3-二醇结构为主体，不同的药物仅存在R基上的
10、差异。随着精神药理研究的发展，其在临床中的应用已日益受到苯二氮卓类药物的挑战。 丙二醇类药物对大脑边缘系统、脑干网状结构、视丘、脑干及脊髓神经元的活动有不同程度的抑制作用，其镇静作用较显著，有抗焦虑、抗惊厥及中枢性骨骼肌松弛作用，并有对抗应激的作用，催眠作用不强，且维持时间短。口服易从胃肠道吸收，12小时即可达到高峰，在脑内分布均匀，代谢主要在肝脏被羟化失活，经肾排出。1.3.3 二苯甲烷类属于这类药物的有安他乐等，目前在临床上已极为少应用。这类药物有一定的抗焦虑作用，但效果不如前两类理想，尚有抑制交感神经、镇吐、镇痛及较强的抗组织胺作用。与巴比妥类合并使用有协同作用10。 1.3.4 阿扎哌
11、隆类这是最新型的一类抗焦虑药物，其代表药物是丁螺环酮11，1972年首次合成，1979年开始有临床报道。该药的作用机理主要与减少5-羟色胺能神经递质作用有关。丁螺环酮口服吸收良好，与血浆蛋白结合率为95%，半衰期为2.6小时左右，主要在肝脏代谢，通过肾脏排泄。该药无肝脏酶的诱导作用，没有躯体依赖，不产生与年龄有关的代谢问题。丁螺环酮治疗焦虑症有效，不良反应轻微12。具有抗抑郁、抗强迫作用，但起效较慢，类似抗抑郁剂。1.3.5 其它巴比妥类：巴比妥类是一种古老的治疗焦虑药物，常用的是异戊巴比妥（阿米妥）和苯巴比妥（鲁米那），目前在临床上已较少用于治疗焦虑状态，其作用机理主要是对中枢神经系统的广泛
12、性抑制13。-受体阻止剂：代表药心得安等，主要用于治疗躯体性焦虑，作用机理在于阻断-受体的功能，消除因焦虑引起的躯体症状，从而减轻焦虑的体验。抗抑郁剂：此类药有多虑平、氯丙米嗪、麦普替林等，兼有抗焦虑和抗抑郁作用，对伴有明显抑郁症状的焦虑治疗效果较好，对控制惊恐发作也有效14。作用机理可能是通过抑制单胺类递质的再摄取，获得5-羟色胺与去甲肾上腺素两类神经递质的平衡，从而改善情绪症状15。 1.4 立题依据1.4.1 抗焦虑药的市场需求焦虑症不仅直接影响人们的生活质量和身心健康, 而且还可引起其他性质的疾病,如恐惧症、疑病症、神经衰弱等精神性疾病。焦虑障碍终身患病率3.5%-13.3%，此病严重
13、损害患者的社会功能，给其家庭和社会带来沉重负担16。随着现代社会的发展, 人们的生活节奏普遍加快, 人们将面临来自于社会、生活和工作等方面的压力, 因此患焦虑症的人数呈增多趋势。近年来国外对中枢神经系统(CNS)药物的研究开发特别活跃。抗抑郁药是目前CNS最大的治疗药物类别,约占CNS药品市场34%的份额。第二大类别是抗焦虑药，约占CNS药品市场23%的份额17。据估计，20022007年，世界抗焦虑总市场将以复合年增长率(CAGR)8.0%的速度增长。到2007年，美国的销售额将占67%，而世界其它市场则占据余下的份额。据认为，由于经济形势的不稳定、战争的威胁和人口的老龄化，预期对更安全、有
14、效治疗药的需求会增加。焦虑影响全世界超过49亿人，并且在预测期间还会不断增加。目前这类疾病的治疗多采用苯二氮卓类和许多抗抑郁药。然而，新的激素抑制剂如速激肽(tachykinin)拮抗剂和-氨基丁酸 18 (GABA)调节剂将由于医生不断寻找更有效和副作用更小的药物而逐渐分割这个市场。同时，因为目前大多数抗焦虑药都专利保护期满，市场的增长在新药介入之前将趋于缓慢。这批新药的推出将从2003年晚些时候Pharmacia公司在欧洲和南非上市它的抗焦虑药德伦环烷(deramciclane19)开始。在20032007年间，随着Merck、ALZA、Esteve和Indevus等公司的产品问世，这个增
15、长势头将会持续。此期间，通用名药的销售额将会接近抗焦虑市场的一半。1.4.2 立题依据在选题过程中，化合物DAP经初试发现其在小鼠高架十字迷路实验模型上呈现出抗焦虑作用，故选择该研究项目作为论文课题，后面的实验过程也证实其在抗焦虑模型上表现出抗焦虑作用。该化合物正在专利申报中。实 验 部 分1.实验材料1.1 实验动物 昆明种小鼠，初始体重18 2 g，Wistar大鼠，初始体重180 20 g。雄性，由青岛双鲸药业实验动物中心提供，合格证号：SCXK（鲁）2007-008。进行行为学实验前将动物饲养于反向明暗循环（12h/12h light off 7:00）的环境中810天，室温22 2
16、，自由摄食饮水，实验开始前7 d每天抚摸动物1-2 min，以减少实验操作刺激对动物情绪的影响。其他实验中的动物饲养于正常昼夜循环（light on 7:00）的环境中。1.2药品与试剂DAP，于*药业，批号：07040204, 含量为98 %。给药前用1%吐温-80的蒸馏水溶液超声10min制成混悬液。地西泮（Diazepam，DZ）*，批号：071107。给药前用1%吐温80的蒸馏水溶液超声10min制成混悬液。吐温80（Tween- 80）（化学纯），沈阳市东兴试剂厂，批号：07103201.3实验装置与仪器小鼠MDTB实验装置：小鼠MDTB实验装置为一不锈钢制成的椭圆形跑道，总长600
17、 cm，宽40 cm，高30 cm，包括两个200 cm长的直段，两头各连接一个40 cm的弯曲段，直跑道中间用隔墙（200306 cm3）分开。实验时将装置抬高80 cm，以便实验者容易操作大鼠，同时尽量减少小鼠与大鼠的接触。跑道底部每20 cm作一划线标记，以便测量距离。装置上方有一摄像机，用于记录小鼠的活动。小鼠自发活动实验装置：小鼠自发活动实验装置为60 cm 60 cm 35 cm有机玻璃箱，顶部敞开。箱底部画有15 cm 15 cm的方格。装置上方有一摄像机，用于记录小鼠的活动。2.实验方法2.1 小鼠对天敌防御反应的实验 (the mouse defense test batte
18、ry) 20昆明种小鼠，雄性，初始体重 18 2 g，单笼饲养30天。实验时将小鼠按体重分为 8组，每组12只。实验前60 min 灌胃给药，给药容积均为10 ml/kg。 给药组分别为(A) Tween-80 Distilled Water 组；(B) DZ 1.0 mg/kg 组；(C) DZ 2.0 mg/kg 组；(D) DZ 4.0 mg/kg 组；(E) DAP 30 mg/kg 组；(F) DAP 60 mg/kg 组；(G) DAP 120 mg/kg 组；（H）DAP 240 mg/kg 组。实验前 1 天将动物移至实验室，使之熟悉环境。实验于每天9：0015：00 进行，以
19、红灯照明。实验步骤如下所示：（1） 预实验(pretest)(第1-3 min)：小鼠置于跑道熟悉3 min，记录无天敌时其越线、倚墙站立、及跳跃逃避等的次数。（2） 天敌回避实验(predator avoidance test)(第46 min)：3 min熟悉期结束后，紧接着在跑道放一只深麻醉的大鼠，并用手使之以大约0.5 m/s的速度朝小鼠移动，当要接近小鼠或小鼠跑开时则停止移动。如果小鼠逃走，则记录回避距离(avoidance distance, 从大鼠到小鼠逃跑点之间的距离)，重复测量5次，记录总的回避距离和回避次数。（3） 追赶/逃跑实验(chase/flight test)(第7
20、8 min)：使大鼠以大约2 m/s的速度朝小鼠移动，记录追赶小鼠15 m所花的时间。由此计算出总的逃跑速度(m/s)。另外，记录下列参数：停的次数(stop 运动暂停)、调头次数(reversal 小鼠停下，将头调回朝大鼠)、反跑次数(orientation 小鼠停下朝相反的方向跑)。这三个指标代表小鼠对危险的评估(risk assessment)。（4） 直通道实验(straight alley test)(第9-11 min)：将跑道的两端的门关闭成直通道，在这个不可逃避的跑道中使大鼠在距小鼠0.4 m处放置15s，记录小鼠不动时间(immobility)。最后将大鼠与小鼠接触，记录每次
21、接触时小鼠咬(biting)、惊叫(vocalization)、直立姿势(upright posture)和跳跃攻击(jumping)等行为，即防御行为，重复接触三次，每次5 s，取平均值。（5） 关联防御实验(posttest)(第12-14 min)：天敌撤离后再次将小鼠置于跑道中活动3 min，记录其越线、倚墙站立、及跳跃逃避等的次数。2.2 小鼠自发活动实验 (the locomotor activity test)21昆明种小鼠，雄性，体重 25 2 g，随机分为4组，每组10只。给药组分别为(A) Tween-80 Distilled Water 组；(B) DAP 30 mg/k
22、g 组；(C) DAP 60 mg/kg 组；(D) DAP 120 mg/kg 组。各组均灌胃给药。给药前观察记录小鼠的一般行为、瞳孔、姿势、步态、有无流涎、肌颤等情况，并将小鼠放入自主活动箱内记录其在5 min内的活动次数，用同样方法测定给药后30、60、90、120 min的自主活动次数。测定给药前自发活动时，先将小鼠放入自主活动箱中熟悉环境5 min，然后观察5 min，即为该时间点的自主活动次数。3. 实验结果3.1 DAP对小鼠天敌防御反应实验的影响3.1.1 预实验结果见表1，与空白对照组相比，DAP各剂量和DZ各剂量对实验前3 min小鼠的越线数，站立次数，逃脱行为（跳跃和爬墙
23、），没有显著性影响。表1 DrugDose (mg/kg, ig)Line CrossingsRearingEscape attempts图、表中统一用中文。Veh-118.411.65.31.80.080.08DZ1136.218.06.32.30.330.192137.417.06.92.60.330.264112.914.86.63.300DAP30126.417.74.51.60.250.1360106.110.35.21.60.080.08120123.913.17.72.300240103.613.76.61.80.580.29Data represent mean SEM. n=
24、11-12.3.1.2 天敌回避实验由图1可知，在天敌回避实验中，DZ（2、4 mg/kg）及DAP（60、120、240 mg/kg）均可以显著性缩短小鼠对天敌的逃避距离，DZ（1、2、4 mg/kg）可以显著减少小鼠对天敌的逃避次数，但DAP对逃避次数没有影响。 a b图13.1.3 追赶实验实验结果见表2和图2。由图2可知，在追赶实验中，DAP和DZ均对小鼠的逃跑速度没有影响。图2由表2可知，在追赶实验中，DZ (1、2、4 mg/kg）和DAP（30、60 mg/kg）可显著减少小鼠的运动暂停；DZ (1、2 mg/kg）可显著减少小鼠运动中的调头行为； DAP（120 mg/kg）可
25、显著减少小鼠的反跑行为。表2 DrugDose (mg/kg, ig)StopOrientationReversal Veh-8.31.32.60.53.30.7DZ14.41.1*0.30.2* 5.31.124.80.8*1.00.3*4.11.043.20.9*2.10.53.71.1DAP304.40.9*1.60.41.80.6604.80.8*2.50.51.70.41206.41.22.30.71.80.2* 2406.30.93.81.21.80.4P0.05, * P 0.01 *P0.001 n=11-12.3.1.4 直通道实验由图3可知，在直通道实验中，把大鼠放在小鼠有
26、一定距离的前方，DAP（120 mg/kg）可显著缩短小鼠的不动时间，而DZ则有增加的趋势。图3 由图4可知，在直通道强迫接触实验中，DAP所有剂量和DZ（2、4 mg/kg）显著抑制小鼠直立防御行为；DZ（1、4 mg/kg）显著减少小鼠的跳跃攻击或逃跑行为；DZ和DAP各剂量均可以减少小鼠对天敌的咬和惊叫行为，但是结果没有显著性影响。 图43.1.5 关联防御实验由表3可知，在关联防御实验中, DZ（1、2 mg/kg）可以显著增加小鼠的跨格数而DAP各剂量对跨格数没有影响。DZ（2、4 mg/kg）和DAP（120、240 mg/kg）可以显著性的减少小鼠的站立次数。DZ各剂量均可降低小
27、鼠逃脱尝试的次数，但结果没有显著性差异表3DrugDose (mg/kg, ig)Line CrossingsRearingEscape attemptsVeh-138.211.326.22.71.500.57DZ1188.111.2*20.33.92.080.772214.316.3*15.53.0*1.750.664148.517.911.03.0*1.250.82DAP30137.612.122.33.42.911.0860141.815.418.03.12.180.80120137.88.814.82.1*2.090.67240118.57.416.12.8*4.171.11*P0.0
28、5, *P0.01, *P0.001 vs corresponding vehicle, n=11-12.4.讨论4.1化合物DAP抗焦虑作用的药效学研究本文主要采用小鼠对天敌的防御反应实验（the mouse defense test battery, MDTB）就是以小鼠对其天敌(大鼠)的恐惧造成焦虑刺激的行为学模型来考察DAP的抗焦虑作用。此模型的特点是观察指标多，能比较全面的反映动物的行为表现及药物的多方面作用，被用作抗焦虑药物和抗惊恐药物的筛选模型。这个模型包括5个实验过程，既与潜在的天敌威胁(关联防御)联系，又有实际的天敌的接近和强迫接触，可以反映防御行为的多个方面，后者包括逃跑、
29、危险评估、防御威胁或攻击等22。在预实验中，DAP各剂量对实验前3 min小鼠的越线数，站立次数，逃脱行为（跳跃和爬墙），没有显著性影响, 说明药物对小鼠的活动性没有影响。在天敌回避实验中，DZ（2、4 mg/kg）及DAP（60、120、240 mg/kg）均可以显著性缩短小鼠对天敌的逃避距离，DZ各剂量显著减少小鼠对天敌的逃避次数，但DAP对逃避次数没有影响。具体原因，可能是因为DZ降低了小鼠对环境警觉性，所以小鼠对接近的大鼠没有反应，而DAP却可以在维持小鼠正常逃避能力的情况下减少其对大鼠的逃避距离，但也有文献报道DZ对逃避次数没有影响23。在追赶实验中，DAP和DZ均对小鼠的逃跑速度没
30、有影响。DZ (1、2、4 mg/kg）和DAP（30、60 mg/kg）可显著减少小鼠的运动暂停；DZ (1、2 mg/kg）可显著减少小鼠运动中的调头行为； DAP（120 mg/kg）可显著减少小鼠的反跑行为，显示出抗焦虑作用。在直通道实验中，DAP与DZ表现出不同的作用效果。把大鼠放在小鼠前方一定距离，DAP（120 mg/kg）可显著缩短小鼠的不动时间，而DZ则有增加的趋势，说明DAP和DZ对小鼠面对天敌威胁时的反应有不同的影响。直通道强迫接触实验中，DAP所有剂量和DZ（2、4 mg/kg）显著抑制小鼠直立防御行为；DZ（1、4 mg/kg）显著减少小鼠的跳跃攻击或逃跑行为；DZ和
31、DAP各剂量均可以减少小鼠对天敌的咬、惊叫行为，但是结果没有显著性影响。说明DAP有抑制中枢的作用，表现为对小鼠各种行为的抑制作用。在关联防御实验中，DZ（1、2 mg/kg）可以显著增加小鼠的跨格数而DAP各剂量对跨格数没有影响。DZ（2、4 mg/kg）和DAP（120、240 mg/kg ）可以显著性的减少小鼠的站立次数，说明DAP可以减轻小鼠的防御行为，表现出抗焦虑作用。空白组使小鼠的站立次数增加显现出遇到天敌后动物的焦虑情绪，而给药组则缓解了这种焦虑状态。4.2 DAP 对小鼠自发活动的影响 在小鼠自主活动中，实验结果显示DAP在抗焦虑剂量(30、60、120 mg/kg)对小鼠自发
32、活动没有影响，不显示镇静作用。综上所述，通过MDTB抗焦虑行为学模型我们观察到DAP具有明显的抗焦虑作用且不影响小鼠的自发活动。参考文献1 范文宇,李红梅. 抗焦虑药物的研究进展.中国临床药学杂志，2004, 13(4):247-249.2 沈渔邨. 精神病学 (第三版). 北京: 人民卫生出版社, 1995, 678-6793 冯辉，焦虑症的研究近况，吉林中医药，2003，23（4）：48-494 Miyamoto M., Kiyota Y., Nishiyama M., et al. Senescence-accelerated mouse (SAM): age-related reduc
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