1、氯吡格雷基因多态性与血栓弹力图相关性研究 裴斐 韩毅 解放军总医院临床药学中心 山东省千佛山医院药剂科 摘 要： 目的:通过探讨 CPY2C19 基因多态性与抗血小板活性的相关性, 明确中国人群冠心病患者中 CPY2C19 基因多态性与血栓弹力图相关性, 提出个体化给药建议, 确保患者疗效, 提升临床药学学科服务水平。方法:临床药师按照患者的疾病诊断、现病史以及主诉等进行初步入组 100 名冠心病患者, 通过药师工作站等工作平台实时跟踪患者的抗血小板治疗方案的调整, 并在日常床旁问诊中了解患者的抗血小板治疗效果。对于确定入组的患者应跟踪并详细记录其血栓弹力图以及 CYP2C19 基因型的测定结
2、果, 以便后期确定氯吡格雷相关基因多态性在冠心病患者中的分布规律以及氯吡格雷相关基因型与剂量调整及血小板聚集率的相关性。结果:100 例入组患者, 慢代谢型有 16 例, 占 16%, 中间代谢型 36%, 快代谢型为 48%。在 45 例患者血栓弹力图中, ADP 抑制率不达标者占 62.2% (28/45) 。结论:临床药师与临床医师应根据血栓弹力图与 CYP2C19 的基因测定相结合, 最终确定患者的个体化抗血小板治疗方案。建议冠心病患者应尽快进行氯吡格雷基因型测定, 在治疗期间可根据临床疗效适当进行血栓弹力图进行抗血小板活性验证。关键词： 基因多态性; 氯吡格雷; 血栓弹力图; 作者简
3、介：裴斐, 男, 副主任药师;研究方向:心血管临床药物治疗学;Tel: (010) 66937243;E-mail:收稿日期：2017-06-09基金：2016 年北京药学会临床药学研究项目Association between clopidogrel gene polymorphism and thromboembolismPEI Fei HAN Yi Department of Clinical Pharmacy Center, General Hospital of Chinese PLA; Department of Pharmacy, Qianfoshan Hospital of S
4、handong Province; Abstract： Objective: To investigate the relationship between CPY2 C19 gene polymorphism and antiplatelet activity, specifically in the Chinese population, to elucidate the correlation of CPY2 C19 gene polymorphism and thromboela-stogram in patients with coronary heart disease (CHD)
5、 , to give recommendations of individualized dosage, and ensure therapeutic efficacy, improve the level of clinical pharmacy service. Methods: According to the patients diagnosis, 100 patients were enrolled the study. The following information were recorded: result of thromboela-stogram and CYP2C19
6、genotype, dose adjustment according to genotyping, and clinical response of antiplatelet treatment. The distribution of CYP2C19 genotype in Chinese CHD patients, and correlation of clopidogrel dose adjustment and platelet aggregation rate were analyzed. Results: Sixteen percent of the 100 patients w
7、ere poor metabolizers, 36% were intermediate metabolizers and 48% were rapid metabolizers. Of the 45 patients received thromboela-stogram, the ADP inhibition rate in 28 patients were below target rate. Conclusion: Clinical pharmacists and clinical physicians should consider the results of thromboela
8、-stogram as well as CYP2C19 genotype to determine the patients individualized antiplatelet therapies. CHD patients should test clopidogrel genotype as soon as possible, and the antiplatelet activity to verify the clinical curative effect.Keyword： gene polymorphism; clopidogrel; thromboela-stogram; R
9、eceived： 2017-06-09抗血小板药物氯吡格雷是临床应用最为广泛的药物之一, 其属于血小板膜表面ADP 受体阻滞剂, 是一种前体药物, 代谢过程受到肝脏 P450 酶基因 (如CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4/5、2B6 和 1A2 等) 多态性的影响。研究显示, 上述的多种基因多态性中, CYP2C19 的基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性最大。有些基因突变型个体由于该药物无法代谢产生活性, 而导致药物无效, 这种未能达到预期的抗血小板作用的现象被称为氯吡格雷抵抗1-2。对于出现氯吡格雷抵抗的患者的抗血小板用药, 临床常通过血栓弹力图测定其实际的抗血小板活性。本文拟探讨在
10、中国人群冠心病患者中 CPY2C19 基因多态性与血栓弹力图相关性, 开展面向临床的常规个体化给药技术服务, 提出个体化给药建议, 确保患者疗效, 降低患者心血管不良事件发生率, 提升临床药学学科服务水平。1 资料与方法1.1 对象收集解放军总医院 100 例冠心病患者, 冠心病诊断:采用冠脉造影即可确诊。1.2 方法采用前瞻性的方法, 应用 PCR-RFLP 法测定其氯吡格雷 CYP2C19 基因型总结其基因多态性的分布规律;对于上述基因型测定完毕的患者再次筛选采用血栓弹力图测定其抗血小板活性, 根据其 ADP 抑制率结果, 研究氯吡格雷相关基因型与血小板聚集率的相关性。2 结果2.1 氯吡
11、格雷 CYP2C19 基因型的测定结果100 例冠心病患者氯吡格雷 CYP2C19 基因型的基本情况, 见表 1、图 1。表 1 100 例男性患者年龄与基因型分布 下载原表 图 1 100 例患者基因型与年龄分布 下载原图2.2 血栓弹力图结果血栓弹力图结果见表 2、表 3。表 2 血栓弹力图血小板抑制率结果与临床建议 下载原表 表 3 45 例患者血栓弹力图结果与 CYP2C19 结果 下载原表 3 讨论临床合理用药不能“千人一方”, 而应主张个体化给药治疗。个体化给药的概念, 既体现在治疗手段“因病而异”, 还体现在用药方案“因人而异”, 这些个体差异既有个体在年龄、性别、身高、体重等外
12、在生理参数上的不同, 又在于其体内基因之间的差异。由于缺乏相应的技术支持, 临床上很多疾病无法做到更加精确的个体化治疗, 导致部分患者疗效不佳、个别患者发生严重的药源性疾病、一些患者治疗失败, 严重影响了临床治疗的有效性和安全性。近年来, 随着遗传药理学的发展, 临床药学在个体化给药与监测方面的技术日益成熟, 为解决此类问题提供了新的治疗手段。如何通过检测手段使氯吡格雷临床用药更加体现个体化、精确化原则, 为临床药学提出了新的任务。近年来以遗传药理学为基础的药物剂量调整得到各方面的重视, 美国 FDA 甚至已经修改了氯吡格雷的药品的说明书, 建议氯吡格雷在用药前应做相关基因型检测, 以便更好地
13、个体化给药, 提高临床用药的有效性和安全性3。但是, 目前该药物在中国人体内的基因多态性对疗效的影响以及基因多态性结果与血栓弹力图测定结果的相符性还缺乏定论, 亟待临床药学人员与临床医学专业人员共同协作进行探讨, 并总结相关规律。CYP2C19 基因存在多态性, 其酶主要有 3 种不同的代谢类型:快代谢型 (*1/*1) 、中间代谢型 (*1/*2, *1/*3) 、慢代谢型 (*2/*2, *2/*3, *3/*3) 。中国人群中 14%为 CYP2C19 慢代谢型, 41%为中间代谢型, 45%为快代谢型4。其中常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少, 抑制血小板聚集作用下
14、降, 形成血栓风险增加;在本研究 100 例入组患者中, 慢代谢型有 16 例, 占 16%, 中间代谢型 36%, 快代谢型为 48%。与文献结果基本相符。血栓弹力图方法于 1948 年由德国人 Harter 发明, 20 世纪 80 年代开始广泛用于临床指导术中输血取得了良好效果, 现已成为当今围术期监测凝血功能最重要的指标。目前以血栓弹力图为主要监测手段的体外循环术中凝血功能监测方法已在 50 多个国家及地区广泛使用。另外, 通过血栓弹力图这一技术平台对各类凝血药物疗效监测的产品也在近年得到迅猛发展, 尤其对评估抗血小板药物的效果, 指导个性化抗血小板治疗中发挥了较大作用5。本研究入组的
15、 100 例患者中, 仅 45 例患者同时测定了血栓弹力图。其原因可能为血栓弹力图价格相对较高, 因此医生仅对高危患者或者基因测定为慢代谢型的患者进行了血栓弹力图的结果确认。在 45 例患者血栓弹力图中, ADP 抑制率不达标者占 62.2% (28/45) , 显示了临床药师与临床医师应根据血栓弹力图与CYP2C19 的基因测定相结合, 最终确定患者的个体化抗血小板治疗方案。参考文献1Goswami S, Cheng-Lai A, Nawarskas J.Clopidogrel and genetic testing:is it necessary for everyoneJ.Cardiol
16、 Rev, 2012, 20 (2) :96-100. 2Bozbeyoglu E, Satilmis S, Aksu H, et a1.Impact of clopidogrel resistance on ST-segment resolution and no-reflow in acute myocardial infarction with ST-elevation patients treated with a primary percutaneous coronary interventionJ.Coron Artery Dis, 2012, 23 (8) :523-527. 3惠红岩, 周祥, 陈明.利用药物基因检测指导氯吡格雷个体化用药案例分析J.中国药师, 2016, 19 (5) :902-903. 4Xie H G.Genetic variations of s-mephenytoin 4-hydroxylase (CYP2C19) in the Chinese populationJ.Life Sci, 2000, 66:175-181. 5吴小利, 李健, 向代军, 等.血栓弹力图异常图形分析及临床意义, 中华检验医学杂志, 2013, 36 (5) :400-404.
