1、- 1 -助 成 番 号 研 究 成 果 報 告 書（国 立 情 報 学 研 究 所 民 間 助 成 研 究 成 果 概 要 登 録 原 稿 ）研究（和文） 酵素活用環状多様性指向型合成研究（欧文） Chemo-enzymatic Diversity-Oriented Synthesis of Cyclic Peptides 姓） 名） 研究期間 年漢字 大栗 博毅 報告年度 R 年研究氏代表名者 字 Oguri Hiroki 研究機関名 北海道大学研究代表者 所属機関職名 北海道大学理学研究院化学部門助教授概要 (600 字800字程度。) 一 対 環 骨 格 連 結 二 量 体 型 環 状
2、 構 造 持 。 代 表 系 抗 生 物 質 、 含 窒 素 芳 香 環 DNA DNA 複 製 、 転 写 阻 害 、 強 力 抗 腫 瘍 活 性 示 。 生 合 成 機 構 : 最 近 我 、 全 長 約 40 kb 生 合 成 遺 伝 子 取 得 成 功 （ Nat. Chem. Biol. 2006, 2, 423: 南 大 渡 辺 共 同 研 究 ） 。 得 遺 伝 子 情 報 基 、 -2- 酸 生 合 成 機 構 推 定 。 推 定 生 合 成 経 路 妥 当 性 検 証 、 生 合 成中 間 体 予 想 - 両 重 水 素 標 識 体 化 学 合 成 、 生産 菌 Strept
3、omyces lasaliensis 取 込 実 験 検 討 。 結 果 、 重 水 素 標 識 (2S, 3S)- 選 択 的 高 効 率 変 換 見 出 。 -2- 酸 生 合 成 機 構 不 明 、 本 研 究 立 体 化 学 含 鍵 中 間体 同 定 成 功 (Org. Lett. 2006, 8, ASAP)。二 量 体 型 環 状 酵 素 合 成 : 大 環 状 骨 格 、 巨 大 合 成 酵 素 非 依 存 型 合 成 酵素 (NRPS) 生 合 成 。 有 機 合 成 多 官 能 性 鎖 状 前 駆 体 環 化 酵 素 環 化 、 無 保 護 二 量 体 型 環 状 一 挙 合
4、 成 試 、 固 相 合 成 法 種 鎖 状 簡 便 合 成 。 、 NRPS C末 端 位 置 TE 部 分 発 現 、 環化 酵 素 。 反 応 条 件 最 適 化 試 、 用 酵 素 的 化 検 討 、 非 天 然 型 大 環 状 化 合 物 酵 素 合 成 成 功 (投 稿 準 備 中 )。 非依存型合成酵素 大環状 多様性指向型合成 （以下記入。）助成財団 研究課題番号 研究機関番号 番号- 2 -発表文献（研究発表雑誌図書記入。）論文標題 Total biosynthesis of antitumor nonribosomal peptides in Escherichia col
5、i著者名 K. Watanabe et al. 雑誌名 Nature Chemical Biology雑誌 423 428 発行年 2 0 0 6 巻号 2論文標題Identification and Stereochemical Assignment of the -Hydroxytryptophan Intermediate in the Echinomycin Biosynthetic Pathway.著者名 K. Koketsu et al. 雑誌名 Organic Letters雑誌 ASAP 発行年 2 0 0 6 巻号 8論文標題 非 合 成 酵 素 生 合 性 生 物 活性 物
6、 質 大 腸 菌 生 産著者名 渡辺賢二、大栗博毅、及川英秋雑誌名 化学生物雑誌 609 618 発行年 巻号 44(9)著者名 書名 図書出版者 発行年 総 著者名 書名 図書出版者 発行年 総 欧文概要 Echinomycin is the best known member of quinoxaline antibiotics and exerts potent antibacterial, anticancer and antiviral activities by binding to DNA via their twin quinoxaline-2-carboxyl moietie
7、s. Although early biosynthetic studies showed that the quinoxaline-2-carboxylic acid (QA) originates from L-tryptophan, little is known about how QA is synthesized in nature. Based on the genetic information encoding the megaenzyme complexes responsible for echinomycin biosynthesis (Nat. Chem. Biol.
8、 2006, 2, 423), we have proposed a biosynthetic transformation of tryptophan into QA involving the -hydroxylation of tryptophan. Precursor-directed biosynthetic studies on Streptomyces lasaliensis have identified the native biosynthetic intermediate and also established its relative and absolute con
9、figuration unambiguously. This is the first report for the -hydroxylation of tryptophan in the biosynthesis of nonribosomal peptide antibiotics (Org. Lett. 2006, 8, ASAP).Apart from biosynthetic studies of echinomycin, we have developed an chemo-enzymatic process for the expeditious and versatile sy
10、nthesis of echinomycin-like cyclic peptides. A variety of liner peptides were efficiently synthesized based on solid-phase combinatorial chemistry. We have shown that Ecm-TE, the isolated C-terminal thioesterase domain excised from the megaenzyme, can catalyze cyclization of a liner peptide thioester to form the macrocyclic depsipeptide core skeleton of echinomycin.
