1、川草乌复方联合西药治疗类风湿性关节 炎的有效性与安全性 Meta 分析 张晓朦 张冰 李凡 田志平 北京中医药大学 摘 要： Meta分析含川草乌中药复方联合西药治疗RA的有效性与安全性, 以期为临床提 供RA治疗用药参考与依据。系统检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文 献数据库以及PubMed、Cochrane Library等期刊文献数据库, 时间截止至 2017 年7月。依据既定的纳入标准, 共获得含川草乌中药复方联合西药治疗 RA的随 机对照试验 (RCT) 8 项。按照川草乌入药种类不同, 分为川乌亚组 (6RCTs) 、 草乌亚组 (1RCT) 、川草乌叠加亚组 (1RCT)
2、。结果显示, 较西医常规用药, 联 合应用含川乌、 草乌、 川草乌叠加的中药复方均可提高 RA临床疗效总有效率, 结 果分别为 (6RCTs, RR=1.19, 95%CI1.10, 1.28, P0.1, I50%时15, Meta分析采用固定效应 模型, 否则在排除临床异质性的前提下, 采用随机效应模型。 若研究间存在临床 或统计学异质性, 则采用亚组分析, 对潜在的发表偏倚采用漏斗图分析。 2 结果 2.1 纳入研究情况 初检出文献2 545篇, 去重、阅读题目及摘要后排除药理毒理学试验、明显不相 关文献, 共收集川草乌联合西药治疗RA的临床研究1 829篇, 进一步阅读全文, 排除个案
3、研究以及不符合纳入标准的文献, 共纳入研究8项16-23, 均为已发 表的中文文献, 发表年代为 20052016年。文献筛选流程见图 1。 图1 文献筛选流程 Fig.1 Literature selection process 下载原图 8篇纳入RCT涉及RA 患者659例, 其中试验组 334例, 对照组325 例。男性患 者明显少于女性患者, 男女性别比例为1:1.77, 年龄分布在1579 岁之间。RA 病程跨度较大, 分布 3个月至25年。试验组干预措施为含川草乌的中药复方联 合对照组用药, 对照组均为西医常规治疗用药, 如甲氨喋呤、来氟米特、美洛昔 康等, 见表 1。 表1 纳入
4、研究特征表 Table 1 Characteristics of included literature 下载原表 2.2 纳入研究的质量评价 采用Cochrane 偏倚风险评价工具评价纳入研究质量, 在纳入的8项 RCT中, 3 篇采用了随机数字表法进行分组16,17,22, 其余只提及随机未描述具体方法。所有纳入研究均未提及盲法问题。 所有纳入研究报告数据完整, 无数据脱落现象, 未见选择性报告、利益冲突等, 见图2。 图2 偏倚风险图 Fig.2 Bias risk of all included studies 下载原图 2.3 临床疗效分析 由于纳入RCT复方涉及川乌、草乌、川草乌叠
5、加入药的不同, 因此分为川乌亚组 (6RCTs) 、草乌亚组 (1RCT) 21、川草乌叠加亚组 (1RCT) 16。且考虑纳入 RCT复方的名称、组成、乌头剂量不完全一致, 为谨慎结论, 各评价指标结果合 并均采用随机效应模型完成。 2.3.1 临床疗效总有效率 纳入的8个RCT均比较了临床疗效总有效率。 亚组合并结果显示, 相较于对照组 常规西药治疗, 联合应用含川乌、草乌、川草乌的复方均可以提高 RA的治疗效 率, 差异具有统计学意义, 川乌亚组结果为 (6RCTs, RR=1.19, 95%CI1.10, 1.28, P0.000 01) , 草乌亚组结果为 (1RCT, RR=1.4
6、3, 95%CI1.18, 1.73, P=0.000 2) , 川草乌叠加亚组结果为 (1RCT, RR=1.27, 95%CI1.02, 1.58, P=0.03) , 见图3。 图3 含川草乌中药复方联合西药治疗类风湿性关节炎的临床疗效总有效率森林 图Fig.3 Forest plot of the total effective rate of prescriptions contained Aconitum herbs and Western medicine in treatment of rheumatoid arthritis 下载原图 2.3.2 敏感性分析 为保证结果的稳定
7、性, 对“川乌亚组”临床疗效总有效率进行敏感性分析, 分 别剔除权重最大的研究20, 剔除权重最小的研究23, 并将随机效应模型转 变为固定模型, 临床研究数据合并的结果分别为 1.21 (1.10, 1.33) , 1.17 (1.08, 1.26) , 1.21 (1.11, 1.30) 。与未改变前的结果比较, 差异无统计学 意义。证明其敏感性不高, 结果相对稳定。 2.3.3 RA 患者不适体征改善情况 关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间、双手握力是考察 RA治疗效果的重要体征 指标, 涉及纳入 RCT 均属于川乌亚组。关节压痛数:2个RCT对比了关节压痛个 数的改善情况17-18, 相
8、较于西药单独应用, 联合应用含川乌的中药复方对减少RA患者的关节压痛个数作用不明显MD=-2.59, 95%CI (-7.26, 2.07) , P=0.28。关节肿胀数:2个RCT 对比了关节肿胀个数指标17-18, 结果显示联 合应用含川乌的中药复方可提高常规西药减少关节肿胀个数的作用MD=-3.20, 95%CI (-4.62, -1.79) , P0.000 01。晨僵时间:3个RCT涉及患者晨僵时间 17-18,22, 联合应用含川乌的中药复方明显减少 RA患者晨僵时间, 差异具有 统计学意义MD=-15.05, 95%CI (-21.29, -8.81) , P0.000 01。平
9、均双手握 力:仅涉及1个RCT22, 含川乌的复方可明显改善RA患者双手握力MD=18.31, 95%CI (6.49, 30.13) , P=0.002。 2.3.4 实验室检查指标 血沉、 C 反应蛋白、 类风湿因子可反应类风湿疾病的活动情况。 纳入研究显示, 较 西医常规用药, 联合应用含乌头的中药复方对降低血沉值、C反应蛋白值以及类 风湿因子含量均有一定作用, 见表2。 表2 含川草乌的中药复方联合西药治疗类风湿性关节炎实验室检查指标改善情 况Table 2 The improvement of laboratory inspection index of the combinatio
10、n therapy of prescriptions contained Aconitum and Western medicine in treatment of rheumatoid arthritis 下载原表 2.4 安全性分析 本研究纳入的8个 RCT中均可见到ADR/ADE 报道, 含川草乌复方的试验组可见 ADR/ADE报道34例, 西医用药对照组ADR/ADE 报道86例。除2篇未详细说明累 及各系统ADR/ADE情况外18,20, 试验组累及胃肠不适 8例、过敏反应 4例、 肝肾功能损害3例以及脱发、 失眠等其他表现 4例, 对照组累及胃肠不适 21例、 过敏反应9例、肝肾功
11、能损害5例、白细胞降低 4例以及脱发、失眠等其他表现 11例。联合应用含川乌、川草乌叠加的中药复方 ADR/ADE发生率均低于对照组, 差异具有统计学意义, 但草乌亚组ADR/ADE 发生情况与常规西药治疗无差异, 见图4。 图4 含川草乌的中药复方联合西药治疗类风湿性关节炎不良反应/事件发生率 森林图Fig.4 Forest plot of the incidence rate of ADR/ADE of the combination therapy of prescriptions contained Aconitum and Western medicine in treatment
12、of rheumatoid arthritis 下载原图 3 讨论 3.1 含川草乌的中药复方联合西药治疗 RA的证据总结 本研究纳入的8项RCT证据表明, 连续23个月联合应用含川草乌的中药复方和 西药治疗RA具有一定的优势。纳入 RCT分别涉及川乌、草乌、川草乌叠加入药 3种情况, 以含川乌的中药复方RCT最多, 共6项RCTs, 结果合并显示, 相较于 西医常规用药, 联合应用含川乌的中药复方对提高临床疗效总有效率, 改善RA 患者不适体征如关节肿胀、晨僵时间、双手握力等作用明显, 对反映类风湿疾病 活动情况的实验室急性反应物如 C反应蛋白、 血沉及类风湿因子在含川草乌复方 的作用下也有
13、一定程度的降低, 从临床中证实了川草乌抗炎作用24, 但在减 少关节压痛个数方面与单独应用西药作用未见差异。草乌、川草乌叠加入药亚组 分别纳入RCT 1项, 涉及评价指标不全面, 仅提示对提高常规西药治疗的临床疗 效总有效率、实验室检查指标等有作用。在安全性方面, 川乌、川草乌亚组联合 西药治疗RA的ADR/ADE 发生率低于西药单独应用, 而含草乌的中药复方 ADR/ADE发生率与西药对照组无差异。临床尚无川草乌应用于 RA的循证证据支 持本研究结果, 但有学者对以制川乌为君药的乌头汤治疗骨关节炎 (痹证) 的 治疗效果评价, 显示具有一定疗效、安全性尚可, 与本研究结果相似。25 3.2
14、川草乌复方治疗 RA 的应用特点 基于传统中药“识毒-用毒-防毒-解毒”警戒思想26梳理本研究纳入 8项RCT 中药复方的应用特点, 主要涉及入药品种、处方组成、用法用量、毒性比较 4 个方面。 3.2.1 入药品种 本研究纳入RCT复方涉及川乌、草乌、川草乌叠加入药, 川乌应用比例最高。可 能与草乌毒性更强, 临床应用更慎重有关。 川草乌均源于毛茛科乌头属, 药性辛 热、有大毒, 具有祛风除湿、温经止痛的功效。两者均性质倾疏, 行经散表, 善 除阴寒痼结, 止痛力强, 唯草乌毒性较川乌更强而已27-28。综合纳入 RCT的 疗效与安全性各评价指标结果推断, 草乌毒性相对较强, 其疗效也相对更
15、显著, 即所谓的“因毒为能”。 3.2.2 处方组成 本研究纳入RA患者均为辨证有寒者, 涉及中药复方组成并不完全一致, 但均以 川草乌为主药, 取其祛风温经止痛的作用。 现代药理药效学研究表明, 川草乌的 抗炎、 镇痛作用与其含有的二萜类生物碱有关, 通过抑制PGE合成缓解发挥抗炎 作用, 镇痛作用则与脑内 5-HT 水平密切有关, 同时通过抑制T细胞及其亚群、 影响B 细胞功能, 进而激发可逆的免疫抑制作用, 对RA患者主要疾病体征均可 有效改善24,29。 分析8 项 RCT处方组成, 主要与甘草、白芍、麻黄、当归、细辛、防风等配伍应 用。川草乌与白芍、甘草三药合用, 增强了温通经络、合
16、营镇痛的作用, 同时白 芍中的白芍总苷、甘草中的甘草酸可制约乌头碱的毒性反应16,22。川草乌与 麻黄相配增强散风止痛的作用, 与细辛配伍增强除湿止痛的作用等17,20。 3.2.3 用法用量 本研究纳入RCT乌头 (含川乌、草乌、川草乌叠加) 用药520 g不等, 其中叠 加用药剂量最大累计共 20 g, 超过现行中国药典规定的 1.53 g 剂量范围。 除1项 RCT外, 一般不以生品入药18。大多注明先煎 30 min或口尝无辛辣味, 最长者提示先煎1 h。用法用量不仅与药物疗效有关, 更与用药安全有着密切的 关联。 3.2.4 毒性比较 川草乌以双酯型生物碱乌头碱等为毒性成分, 体内蓄
17、积容易引起中枢神经系统、 心血管系统中毒。本研究纳入 RCT中未见由川草乌引起严重 ADR/ADE, 且发生率 较应用西药对照组低, 相对常规西药治疗RA 用药风险偏低。另据文献报道, 相 较于RA 等痹证常用药雷公藤所引发的血液系统、生殖系统等严重 ADR/ADE, 用 药风险亦偏低30-32。但受川草乌长期用药易致毒性成分在体内蓄积、RCT报 道以观察疗效为主要目标的影响, 含川草乌的中药复方用药风险仍不可被忽视。 因此, 临床应用时以常规用药剂量为起始, 不效再考虑是否增加剂量。 3.3 数据合并局限性分析 本研究纳入RCT均来自单中心小样本短期研究, 应用Meta分析进行定量汇总提 高
18、检验效能33, 提示川草乌治疗 RA具有一定的优势, 但受纳入RCT 质量、研 究间潜在异质性等局限, 该结果需要临床审慎对待。 首先纳入 RCT质量一般, 仅 3篇文献采用随机数字表法生成序列, 均未使用盲法, 仅部分文献明确表示不 存在数据脱落、无利益冲突等。其次, 纳入 RCT涉及复方组成不完全一致, 有潜 在的异质性, 为保守慎重结论, 均采用随机效应模型对结果进行合并。 因此, 在 未来的临床研究中, 一方面考虑设计大样本、多中心 RCT;另一方面追踪最新研 究前沿, 选择与患者预后、 生活质量关系更加密切的指标作为主要结局指标, 而 非“临床疗效总有效率”不易操作、临床实际意义不强
19、的指标。 综上, 基于现有 RCT 标明, 含川草乌的中药复方联合西药治疗 RA具有良好的疗 效, 同时还能降低单独应用西药治疗 RA过程中 ADR/ADE的发生概率。但受纳入 RCT质量等局限性, 临床应用还应进一步结合 RA患者实际情况进行决策, 如患 者对疗效的期许以及对 ADR/ADE的耐受程度等;亦需要更多大规模多中心 RCT为 含川草乌复方临床应用治疗 RA 提供循证证据。 参考文献 1史晓飞, 付建斌.应重视类风湿关节炎流行病学伴发疾病致残率及就医行为 的研究J.中华风湿病学杂志, 2014, 18 (7) :433. 2Li Z G.A new look at rheumato
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