1、Presentation title,Date,血糖代谢调节和临床治疗进展,66届ADA会后会,Presentation title,Slide No 2,Date,内容提要,Banting奖 糖尿病流行病学(Kelly west lecture) 胰岛素治疗应用进展 GLP-1及其他药物治疗进展 临床药物应用,Presentation title,Slide No 3,Date,糖代谢管弦乐中的和谐与噪音 Harmony and Discord in the Orchestration of Glucose Metabolism,Presentation title,Slide No 4,D
2、ate,如果血糖调节是一个乐队 各个组织器官就是乐手,那么指挥？ 就是大脑,Presentation title,Slide No 5,Date,内部组织器官联系的复杂性,Presentation title,Slide No 6,Date,模型研究机理的简化方式,整合的生物学效应,试验设计 模型,Presentation title,Slide No 7,Date,血糖的代谢过程,Presentation title,Slide No 8,Date,糖尿病发病机理,Presentation title,Slide No 9,Date,2型糖尿病病理生理学,Presentation title
3、,Slide No 10,Date,微小模型得出的胰岛素敏感性和B细胞分泌功能的关系,Presentation title,Slide No 11,Date,DI在2型糖尿病进程中的作用,Presentation title,Slide No 12,Date,DI下降注定发生糖尿病,Presentation title,Slide No 13,Date,DI与基因相关联,IRAS Family Study,Presentation title,Slide No 14,Date,DI 指数,Presentation title,Slide No 15,Date,糖尿病发病机理,Presentat
4、ion title,Slide No 16,Date,体内体外胰岛素作用的区别,Presentation title,Slide No 17,Date,胰岛素的延迟效应,胰岛素在组织间隙的流动,Presentation title,Slide No 18,Date,葡萄糖处置和组织间隙胰岛素紧密相连,Presentation title,Slide No 19,Date,胰岛素作用延迟的机理,Presentation title,Slide No 20,Date,肥胖时的胰岛素作用延迟,Presentation title,Slide No 21,Date,TET（trans endothel
5、ial transport）,在体内的肌肉组织中，TET限制了葡萄糖的摄取,胰岛素经内皮转运的缺陷可能解释高脂饮食诱导的肥胖最多50的胰岛素抵抗,Presentation title,Slide No 22,Date,糖尿病发病机理,Presentation title,Slide No 23,Date,葡萄糖钳夹试验中胰岛素的作用延迟,Presentation title,Slide No 24,Date,迷题,胰岛素对葡萄糖的摄取和肝糖输出的抑制都有相似的延迟 胰岛素作用于肌肉组织的延迟是由于TET的限制，而胰岛素在肝脏的出现是非常迅速的 因此推断：胰岛素通过由TET限制的外周“第二信使”
6、作用于肝脏,Presentation title,Slide No 25,Date,调控肝糖输出的因素？（外周第二信史）,Presentation title,Slide No 26,Date,FFA控制肝糖输出,门静脉和外周胰岛素在抑制肝糖输出上是等效的 FFA和肝糖生成抑制程度非常相似 FFA可能是肝糖生成的主要调控因素！,Presentation title,Slide No 27,Date,FFA在代谢性疾病病理生理学上的重要作用,减缓了胰岛素对肝脏和周围组织的作用 减缓肝脏作用的机制可能是由于抑制了脂解 FFA介导了胰岛素对肝糖输出的作用,Presentation title,Sli
7、de No 28,Date,内脏脂肪的脂解作用是脉冲式的,可被受体抑制,Presentation title,Slide No 29,Date,交感神经系统控制了脉冲式的脂解 内分泌激素控制了持续性的脂解,Presentation title,Slide No 30,Date,FFA向肝脏的流动,增加了内脏脂肪沉积 极化了内脏脂肪的胰岛素抵抗 增加了折叠网膜的脂肪沉积 增加了糖异生 周期性的交感神经活动,Presentation title,Slide No 31,Date,常规的认识,Presentation title,Slide No 32,Date,胰岛素抵抗中细胞代偿的传导信号是什么
8、？,在高胰岛素血症情况下保持不变的空腹血糖,空腹血糖，FFA,Presentation title,Slide No 33,Date,高脂饮食后24小时的内分泌模式,Presentation title,Slide No 34,Date,夜间FFA水平升高,Presentation title,Slide No 35,Date,血糖的代谢调节,Presentation title,Slide No 36,Date,如何筛查糖尿病？,筛查的切点和筛查的频率如何影响糖尿病的筛查结果？,Presentation title,Slide No 37,Date,方法,美国4574岁的非糖尿病人群 分别采
9、用100mg/dl，130mg/dl，160mg/dl做为切点筛查RPG 如果筛查结果阳性则进行OGTT 分别以1年，3年，5年为间隔筛查15年,Diabetes Care 2005,Presentation title,Slide No 38,Date,每种筛查方法的假阴性率,Presentation title,Slide No 39,Date,真阳性和假阳性率,Presentation title,Slide No 40,Date,结论,用一种中度敏感性和高度特异性的方法筛查糖尿病（比如采用RPG 130mg/dl做为切点），每三年进行一次筛查，显然是一种效率和产出的优化,Present
10、ation title,Slide No 41,Date,及早干预带来的益处,Presentation title,Slide No 42,Date,Presentation title,Slide No 43,Date,Presentation title,Slide No 44,Date,干预措施被证明延缓或预防2型糖尿病的发生,Presentation title,Slide No 45,Date,Presentation title,Slide No 46,Date,Presentation title,Slide No 47,Date,记忆效应：EDIC 7年后视网膜病变的发生率,P
11、resentation title,Slide No 48,Date,DCCT/EDIC 17年 非致死性心梗，中风或由心血管疾病造成的死亡的累计发病率,Presentation title,Slide No 49,Date,Cure,Presentation title,Slide No 50,Date,Optimal Care,Presentation title,Slide No 51,Date,Committed Care,Presentation title,Slide No 52,Date,胰岛素做为2型糖尿病的初始治疗可行之路,Presentation title,Slide N
12、o 53,Date,胰岛素做为2型糖尿病的初始治疗对于所有病人， 还是,少数病人，口服药失效 口服药禁忌症 严重并发症 LADA 对于新诊断的2型糖尿病人短期的强化治疗在口服药失效前，应用胰岛素,Presentation title,Slide No 54,Date,危重病人平均血糖水平和住院死亡率,Presentation title,Slide No 55,Date,ICU病人生存率,Presentation title,Slide No 56,Date,在1型糖尿病患者中强化胰岛素治疗对残留B细胞功能的影响,Presentation title,Slide No 57,Date,在新诊断
13、的2型糖尿病患者中短期应用胰岛素强化治疗,短期胰岛素强化治疗带来的益处,Presentation title,Slide No 58,Date,在有显著症状的2型糖尿病患者应用最大化剂量的格列苯脲,Presentation title,Slide No 59,Date,血糖恶化需要强化治疗,Presentation title,Slide No 60,Date,糖尿病治疗的传统方法,Presentation title,Slide No 61,Date,在口服药失效前：早期应用胰岛素,Presentation title,Slide No 62,Date,胰岛素vs磺脲类研究,Presenta
14、tion title,Slide No 63,Date,研究目的,研究在胰岛细胞抗体阴性的2型糖尿病患者，4年的胰岛素治疗是否在以下方面优于磺脲类药物a 保护B细胞功能 b 代谢控制,Presentation title,Slide No 64,Date,试验设计,2型糖尿病人 新发现患者（诊断时间2年） 胰岛细胞抗体（ICA）阴性 3570岁 随机分组 格列苯脲或者每日两次预混胰岛素 主要终点 C肽（胰高糖素试验）和HbA1c,Presentation title,Slide No 65,Date,完成4年研究的患者基线资料,Presentation title,Slide No 66,Da
15、te,在最初2年胰岛素组C肽反应优于格列苯脲组,Presentation title,Slide No 67,Date,胰岛素组HbA1c优于格列苯脲组,Presentation title,Slide No 68,Date,结论：,早期胰岛素治疗可以至少暂时改善了胰岛素的内分泌 改善的胰岛素内分泌可以得到更好的血糖控制,早期应用胰岛素对改善胰岛素内分泌可能的益处,迅速的使血糖正常化的结果与其他降糖药的结果相似结论得到证实 “B细胞休息的作用”尚未证实,Presentation title,Slide No 69,Date,在2型糖尿病既有胰岛素分泌功能受损又有胰岛素敏感性下降 这些缺陷随时间
16、进展，尤其是胰岛素分泌功能，在诊断初期B细胞功能即已降至正常的50 这些导致了对外源性胰岛素的需求，尤其是在饮食控制和口服药失效后 传统疗法的失败使病人处于高血糖和并发症的风险之下,Presentation title,Slide No 70,Date,及早使用胰岛素潜在的益处,由于血糖不易控制的几率较低可以在小剂量的胰岛素情况下达标 低血糖风险较小 体重增加风险低,（UKPDA 57）Diabetes care 25: 330-336, 2002,Presentation title,Slide No 71,Date,影响2型糖尿病患者的生活质量的是并发症，而不是为达到血糖和血压的控制而采取
17、的强化措施（UKPDS 37）,Presentation title,Slide No 72,Date,更早的应用胰岛素 更多的强化应用胰岛素 胰岛素治疗不会对患者的生活质量造成负面影响,Presentation title,Slide No 73,Date,Presentation title,Slide No 74,Date,Presentation title,Slide No 75,Date,GLP1受体激动剂,exenatide,liraglutide,Presentation title,Slide No 76,Date,Presentation title,Slide No 77
18、,Date,Presentation title,Slide No 78,Date,Presentation title,Slide No 79,Date,Presentation title,Slide No 80,Date,PKC,(RBX;LY333531)是选择性PKC抑制剂在3期临床试验中证实对非增殖性视网膜病变有效，对血糖、血压等没有影响。动物模型试验显示在高剂量和非选择性异构体结合的情况下有可逆的免疫系统紊乱，晶体白内障的改变和胆管系统感染。 体内和体外研究显示HGF可以促进B细胞增殖。研究显示在HGF刺激INS1细胞增殖同时信号传导通路中的PI3K、 ERK1/2，PKC和PK
19、CZ被激活，而cAMP、iCa2+和典型的PKCAB则没有影响 ERK1/2磷酸化被抑制后没有改变HGF相关的B细胞增殖，然而PI3K被抑制后则完全抑制了HGF的B细胞增殖效应。非选择性PKC抑制剂G6983 完全阻断了HGF的促增殖作用 综上所述：HGF促进B细胞增殖是通过PI3K和其下游标靶：新型的非典型的PKC。 进一步研究显示PKC抑制剂不能阻断HGF的增殖效应，而PKCZ抑制剂则可抑制HGF的B细胞增殖效应 结论：在低的血糖浓度下HGF通过激活PI3K/PKCZ来促进B细胞增殖，PKCZ活化剂可以用于促进B细胞增生,Presentation title,Slide No 81,Dat
20、e,应用二甲双胍联合瑞格列萘或那格列萘治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者的长期花费-效益比,当2型糖尿病应用单药血糖控制失败时通常按标准开始联合治疗本研究是一项开放、随机对照试验比较了两种餐时胰岛素促泌剂-瑞格列萘和那格列萘联合二甲双胍的疗效。经16周的治疗后，结果显示应用瑞格列萘加二甲双胍治疗的患者HbA1c与那格列萘加二甲双胍相比较基线下降更多（-1.28 vs -0.67）,Abstract number 2388,Presentation title,Slide No 82,Date,结果（续）,应用已经发表的CORE糖尿病模型和相互检查的方法来评估在瑞典环境中血糖控制、体重和低血糖的短
21、期改变对生活花费、生活期待值（LE）和质量调整的生活期待值（QALE）的影响 应用瑞格列萘与那格列萘相比，血糖控制的改善导致LE和QALE分别改善0.16年和0.13年 LE及QALE的改善均归因于糖尿病相关并发症发生率，尤其是糖尿病肾病的下降。据估计，应用瑞格列萘治疗的患者ESRD的累积发病率较那格列萘低2.3%。用瑞格列萘的生活花费也比应用那格列萘治疗低SEK 13,387,Abstract number 2388,Presentation title,Slide No 83,Date,结论,根据评估，在瑞典的生活环境中，瑞格列萘加二甲双胍治疗那些单药治疗血糖控制失败的患者，对患者的生活而
22、言是一种比那格列萘加二甲双胍具有优势（在生命和节省花费两方面）的治疗方案,Abstract number 2388,Presentation title,Slide No 84,Date,双时相Insulin Aspart对2型糖尿病高血糖及高血脂的临床影响,在71例从未应用过胰岛素，口服抗糖尿病药物继发性失效的2型糖尿病患者中探讨双时相Insulin Aspart对血糖和血脂指标的作用试验为单一性前瞻性为期12周的研究，在塞尔维亚及 Montenegro地区5个糖尿病中心进行，平均年龄56.38.6岁，平均糖尿病病程10.25.3年，平均BMI 27.34.2kg/m2患者接受双时相Insu
23、lin Aspart（30%可溶性和70%鱼精蛋白insulin aspart，BIAsp 30）治疗日1次或日2次,Abstract number 2027,Presentation title,Slide No 85,Date,结果,平均FBG从14.393.59降低至9.712.72mmol/L（p0.0001） 平均HbA1c从基线的10.681.35%降低至8.151.19%（p0.0001） 平均餐后血糖漂移从2.501.92mmol/L降低到0.922.19mmol/L（p0.0001） 在未同时应用任何降脂药物患者（n=60），HDL-胆固醇改善8%，差值为0.090mmol/L（p0.05），而甘油三酯降低了36%，平均减少0.99mmol/L（p0.05）,Abstract number 2388,Presentation title,Slide No 86,Date,结论,继发性口服药失效后进行简单的一步-明智地应用BIAsp 治疗方案可降低HbA1c大于2个百分点这些结果支持使用BIAsp 30作为继发性口服药失效的2型糖尿病患者的一种方便、安全和有效的胰岛素类似物治疗同时可改善HDL-胆固醇和甘油三酯水平。,Abstract number 2388,Presentation title,Slide No 87,Date,谢谢！,
