1、阿司匹林的肿瘤免疫调节作用与机制 冯鹏辉 薛步升 廖芷绮 瞿伟玲 郑宇轩 单风平 中国医科大学基础医学院免疫学教研室 作者简介：冯鹏辉 (1993 年-) , 男, 在读硕士, 主要从事于肿瘤发生发展过程中的免疫调节作用的研究;E-mail:。作者简介：单风平 (1959 年-) ;男, 博士, 教授, 博士生导师, 主要从事免疫活性物质抗肿瘤作用的研究与新型免疫调节剂的开发与应用方面的研究, E-mail:。收稿日期：2016-11-21基金：辽宁省省级课题项目 (No.201610159000073) Received： 2016-11-21阿司匹林 (Aspirin) , 又名乙酰水杨酸
2、 (Acetylsalicylic acid, ASA) , 其分子式以及分子量大小分别为 C9H8O4、180, 是一种非甾体抗炎药。由德国化学家 Felix Hoffmann 于 1899 发明1, 用于解热镇痛抗炎, 同时也是一种抗血栓药物, 能够抑制血栓素 A2 (TXA2) 的促血小板凝集作用, 从而发挥抗血栓功能2,3。在人体中, 阿司匹林发挥的作用与服用它的剂量密切相关。有研究表明, 阿司匹林长期使用的最低有效剂量为 75150 mg/d, 此范围内不仅疗效佳且不良反应少4。近年来, 越来越多研究显示长期服用一定剂量的阿司匹林可以明显降低多种癌症的发病率, 如鼻咽癌、胃腺癌、结直
3、肠癌、皮肤鳞癌等5-8。1 阿司匹林抗炎抑瘤作用前列腺素 (Prostaglandin, PG) 是一种炎症介质, 而环氧合酶 (Cycloxygenase, COX) 是花生四烯酸合成 PG 过程中的主要调节酶。阿司匹林可通过直接抑制 COX 的活性, 影响致炎因子 PG 合成, 从而减轻炎症反应9。除此之外, 还有研究表明, ASA 可抑制致病因子刺激炎症效应细胞所致的核因子 B (Nuclear factor-B, NF-B) 活化而发挥更广泛的抗炎作用10。目前, 阿司匹林因其抗肿瘤作用再次成为研究的热点。1.1 对消化系统肿瘤的作用阿司匹林抗结肠癌的研究较早进行。英国学者 Thoms
4、 等11发现 ASA 能通过NF-B 活性, 从而诱导结肠癌细胞株凋亡。Cole 等12就关于 ASA 对结直肠腺瘤的预防作用的安慰剂对照试验进行 Meta 分析, 发现低剂量组 (81mg/d 或 160 mg/d) 的腺癌风险率较高剂量组 (300mg/d 或 325 mg/d) 有进一步的下降。除此之外, 大量流行病学调查也显示长期定量服用 ASA 能显著降低结直肠癌的发病率。除降低结直肠癌的发病率, ASA 还能够对其术后复发起到预防作用。一项前瞻性研究基于 104 例已行结直肠腺瘤内镜切除的患者13, 将其分为 2 组, 实验组每天口服 100 mg ASA, 对照组则服用维生素 C
5、, 持续进行 2 年。发现口服阿司匹林 100 mg/d 能够降低结直肠腺瘤 2 年复发率。但有一新型研究发现在结直肠癌中14, ASA 对其抑制与预防的作用, 仍需进一步基因分型。通过对服用 ASA 的结直肠癌患者进行单核苷酸多态性 (SNP) 分析, 发现 ASA 抗肿瘤治疗, 针对具有染色体 12p12.3 上近 MGST1 基因的 SNP rs2965667 改变或15q25.2 上近 IL16 基因的 SNP rs16973225 改变的患者, 才能显著获益。在体外实验中, Lu 等15研究发现 ASA 能显著降低在肝癌旁和肿瘤微环境中由索拉菲尼诱导的基质细胞衍生因子- (Strom
6、al cell-derived factor-, SDF-) 高表达, 而 SDF1- 能促进肝癌细胞的侵袭转移, 表明 ASA 能抑制肝癌的发展转移。Piazuelo 等16发现 ASA 在体外能有效抑制食管腺癌细胞的转移与增生, 同时促进肿瘤细胞凋亡;50 mg/kg 给药浓度下能明显抑制荷瘤小鼠体内 PGE2 的水平, 阻碍肿瘤发展的进程, 但其具体作用机制还有待于进一步的研究。ASA 抑制肿瘤不仅在实验室中被证实, 在人体临床试验中也具有一定的统计学意义。牛津大学 Rothwell 教授17课题组通过一项研究表明 ASA 能够有效抑制肿瘤的转移。在 17 285 例实验对象中, 987
7、 例患者在平均 6.5 年的随访期中被诊断有实体瘤。与对照组相比, ASA 降低癌症远端转移率对于所有癌症的危险比 (HR) 为 0.64, 95%CI 值为 0.480.84, 提示能明显降低癌症转移率。其中, 胰腺癌和结直肠癌的死亡率显著降低。Kim 等18进行了基于 200 000 例患有型糖尿病或高血压的韩国实验对象的研究, 每天给予 3 970 例实验组对象100 mg ASA, 并对 2004 年至 2010 年实验对象的胃癌发病率进行检测。研究发现, 相比对照组胃癌发病率为 1.1%, 长期服用 ASA 的仅为 0.8%, 且其抗癌率在服用 ASA 超过三年患者身上尤为明显, 提
8、示长期低量服用 ASA 能显著降低胃癌发病率。此外, Huang 等19基于 Pubmed 和 Embase 数据库中 24 个相关实验, 通过计量反应的 Meta 分析显示, ASA 能降低胃癌的发病率, 尤其针对非贲门部胃癌。综上, ASA 能有效发挥抑制消化系统肿瘤的作用, 并且此作用效果针对消化系统肿瘤以及服用 ASA 的时间和量的不同而不同。1.2 对泌尿生殖系统肿瘤的作用前文提到许多研究证明, 阿司匹林对结肠癌、胃癌、食管癌均有抗肿瘤作用, 但对宫颈癌的作用方面相关研究较少。杨建林等20在对体外培养的宫颈癌Caski 细胞分别以 1.0、2.5、5.0、7.5、10.0 mmol/
9、L ASA 干预处理后发现, 细胞 G0/G1 期和 G2/M 期细胞数量明显减少, S 期细胞增多, 细胞周期显著改变。所以 ASA 作用宫颈癌 Caski 细胞后, 即在明显改变细胞周期时相分布, 将细胞阻滞于 DNA 合成期, 阻止 DNA 合成, 诱导细胞凋亡, 且在 110 mmol/L 浓度范围内呈时间-浓度依赖性关系。前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一, 其发病随年龄的增长而增加, 发病率也有地区差异性, 占男性癌症死亡的第二位21。关云哲等22采用噻唑蓝 (MTT) 方法, 发现经 1、3、5 mmol/L 浓度的 ASA 处理的前列腺癌细胞PC-3 中的 COX-2
10、基因有明显降低趋势, 但是 3、5 mmol/L 浓度的 COX-2 基因表达无明显差异。因此, 低浓度的 ASA 能更有效的抑制前列腺癌细胞 PC-3 的生长。1.3 对呼吸系统肿瘤的作用杨建林等23采用 Western blot 法, 在体外用不同浓度的 ASA (1、2.5、5、7.5、10 mmol/L) 作用于人小细胞肺癌 A549 细胞, 发现 A549 细胞 G0/G1 期和 G2/M 期细胞数量明显减少, S 期细胞增多, Bcl-2 的表达减少, 而 Bax 的表达增加了, Caspase-3 活化, 且线粒体的跨膜电位发生变化。提示ASA 在体外能诱导 A549 细胞凋亡,
11、 抑制其增殖, 其机制与 Bcl-2 表达减少有关, 线粒体膜电位下降有关。此外, ASA 对于鼻咽癌效应方面的研究稀少, 一个以前在美国的病例对照研究显示了二者之间不明显的风险关系24。而最近有一个在意大利医院做的病例研究进行的对鼻咽癌和健康者对照使用 ASA 的临床实验, 为 ASA 能够降低鼻咽癌的风险提供了进一步的证据25。1.4 对血液系统肿瘤的作用王芳妹等26在体外通过软琼脂克隆形成实验发现随着 ASA 浓度的增大以及作用时间的延长, 慢性粒细胞白血病细胞株 K562 的存活数明显降低, 体内实验也证实这一点。表明 ASA 能显著抑制慢性粒细胞白血病细胞的生长与增殖。Cistern
12、e 等27通过 Western blot 法发现 para-NO-ASA 能使 Caspase-10 活化, 而其活化与急性淋巴细胞白血病 (Acute lymphoblastic leukemia, ALL) 细胞凋亡有关。para-NO-ASA 也能抑制 SODD (Silencer of death domains) 表达, 其高表达与 ALL 生长发展有关。提示 ASA 能通过活化 Caspase-10 以及抑制SODD 来发挥抗白血病作用。除了能抑制白血病细胞, ASA 还能联合药物发挥抗骨髓瘤作用。丁江华等28采用 Annexin V-FITC 法观察到, ASA 组、硼替佐米 (
13、BTZ) 组和 ASA+BTZ 组都能使多发性骨髓瘤 1.S (MM1.S) 细胞和骨髓地塞米松耐药细胞株 (RPMI-8226) 凋亡, 且 ASA+BTZ 组中细胞凋亡大于 ASA 组、BTZ 组。提示 ASA 联合 BTZ 能有效治疗 MM, 尤其针对 BTZ 复发性 MM 患者。与以上研究类似, 还有研究表明29,ASA 能联合来那度胺 (LEN) 能有效抑制骨髓瘤细胞的增殖。龙石峰等30通过比较多发性骨髓瘤患者用阿司匹林治疗后临床效果以及预后影响, 发现其可有效降低患者体内血清 2-微球蛋白水平, 改变骨髓浆细胞比例, 影响患者总体生存率, 改善与预后相关的各项临床指标。就目前来看,
14、 ASA 对血液系统肿瘤的治疗研究少有报道, 需要进一步深入的实验研究。2 阿司匹林抗肿瘤机制目前, 阿司匹林确切的抗肿瘤机制还不十分明确, 可能通过抑制 COX、抑制Bcl-2 基因活性、上调 Bax 基因表达或是抑制 NF-B、激活 TRAIL、抑制血小板凝集等途径降低肿瘤风险31。2.1 抑制 COX 活性COX 目前含有两种同工酶, 即 COX-1 和 COX-2。COX-1 是 COX 的组成性活化形式, 主要存在于胃、肾、血小板等组织中, 在维持其功能上有特殊的重要性32。COX-2 在正常生理情况下很少表达, 只有在肿瘤促进剂、IL-1 及癌基因等促分裂剂时才迅速产生33。近年来
15、的研究发现, COX-2 对多种癌症有正调节作用, 同时在肿瘤发生中发挥了重要作用34, 与肿瘤新生血管的形成以及肿瘤的转移有密切关系。Liu 等35的实验显示过度表达的 COX-2 有增加癌前病变胃病变的风险。阿司匹林能通过不可逆地结合并乙酰化 COX 从而预防癌症的发生36。张林西等37采用 MTT 法检测阿司匹林对 Eca-109 和 TE-13 细胞生长的抑制作用, 并用 FCM 法检测细胞凋亡及 COX-2 等基因的表达, 得出结果显示阿司匹林可通过对 COX-2 酶的抑制, 减少 PGE2, 从而抑制食管癌细胞增殖并诱导其凋亡。另外, 江平等38同样采用流式细胞仪、MTT 法观察阿
16、司匹林对肝癌细胞 SMMC-7721 生长的作用, 结果显示阿司匹林能抑制肝癌细胞生长, 其作用机理与阿司匹林能下调肝癌细胞中 COX-2、PCNA 的表达有关, 提示阿司匹林作为非选择性的 COX-2 抑制剂, 可在一定程度上抑制 COX-2 活性, 阻断 PG 合成, 从而抑制肿瘤细胞侵袭的作用39,40。此外, 有研究表明 ASA 与抗程序性死亡受体 1 (Programmed death 1, PD-1) 单克隆抗体联合治疗能比单独使用抗 PD-1 更快速地消除 BRAF V600E 黑色素瘤, 说明 COX-2 特异性抑制剂也有明显的协同抗PD-1 治疗的作用, 提示 ASA 可以作
17、为对癌症患者的免疫治疗的一种有效地佐剂41。2.2 抑制 Bcl-2 基因活性、上调 Bax 基因表达在细胞凋亡过程中, B 细胞淋巴瘤/白血病-2 (B cell lymphoma/leukmia-2, Bcl-2) 基因的表达起着关键的作用42。其可以分为两大类, 一类是抗凋亡的, 主要有 Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、CED9 等, 另一类是促细胞死亡的, 主要包括 Bax、Bak、Bcl-XS、Bad、Bik、Bid 等。Bcl-2 基因是抑制细胞凋亡的基因, 其高表达在淋巴瘤发病和抗化疗放疗作用中有重要意义43。当 Bcl-2高表达时, 细胞免凋亡, 而当 Bax
18、 高表达时, 细胞容易在相关诱导物质的作用下凋亡。由此可见, Bcl-2/Bax 比率直接决定了细胞的存亡, 是细胞凋亡的核心机制之一44。饶燕等45探讨了 ASA 对 4 组宫颈瘤裸鼠的肿瘤组织中的Bax 基因及血管内皮生长因子的表达的影响:ASA 组给予 ASA50 mg/ (kgd) ;顺铂组给予顺铂 15 mg/kg;联合用药组同时给予 ASA 和顺铂;对照组给予相同剂量的乙醇和生理盐水, 免疫组化法检测, 结果显示 ASA 能显著上调 Bax, 下调血管内皮生长因子, 从而与顺铂协同作用来抗肿瘤。在人宫颈鳞癌细胞中, 阿司匹林处理后 Bcl-2 蛋白表达显著减少46。前文也已经提到杨
19、建林等23表明阿司匹林作用于人小细胞肺癌 A549 细胞后, 可以抑制 Bcl-2 基因活性、上调Bax 基因表达, 从而活化终末剪切酶 Caspase-3, 引起 A549 细胞凋亡。另外有研究表明在卵巢癌 SKOV3 细胞中同样存在此途径47, 指导阿司匹林可以通过调节 Bcl-2 基因, 激活 Caspase-3 来治疗肿瘤疾病。2.3 抑制核因子 NF-B核因子 NF-B 是一种控制 DNA 转录的蛋白复合体48。NF-B 的激活能诱导拮抗细胞凋亡的基因表达49, 通常情况下 NF-B 与 NF-B 抑制蛋白 (Inhibitor-binding protein, IB) 结合以非活性
20、的形式存在。而肿瘤坏死因子 (Tumor necrosis factor, TNF) 等刺激因子能使 IB 磷酸化并降解, 使 NF-B 的核定位信号暴露, 并迅速移位到细胞核内, 随后与特异性 B 序列结合, 诱导相关基因转录50。其诱导性活化可影响许多前炎症介质如 TNF-、IL-8 等释放, 以及环氧合酶-2 (COX-2) 等合成和释放。杨晓东等51研究指出, NF-B 可以避免细胞受到TNF 及电离辐射等引起的凋亡作用。其活性降低可以增强细胞因子和化疗药物引起的肿瘤细胞凋亡。因而抑制 NF-B 的表达, 可作为抗肿瘤的重要靶点。石廷雨等52的研究表明, ASA 可能能通过抑制 NF-
21、B p65 磷酸化及 IB- 的增加, 从而抑制肿瘤细胞的生长与发展。张伟等53的实验则显示阿司匹林可以加强索拉菲尼对肝癌生长转移的抑制作用和促凋亡作用, 亦是通过抑制 NF-B 活化途径。另外也有研究表明了一种值得探索的现象54, 即长期地使用ASA 也能活化 NF-B 通路, 引起继发于 NF-B 核转录因子核移位信号的特异性降解, 进而诱导癌细胞凋亡, 然而这种作用具有细胞类型特异性, 仅在大肠癌细胞系中有作用。2.4 通过激活肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 (TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL) TRAIL 是 TNF 家族的一员,
22、在肿瘤监视中起到的作用十分重要。它能诱导凋亡大多数的肿瘤细胞、转化细胞和病毒感染细胞而几乎不伤及正常细胞55,56。其抗肿瘤效应主要通过与细胞膜上的受体死亡受体 4 (Death receptor 4, DR4) 和死亡受体 5 (Death receptor5, DR5) 相结合, 继而激活 caspase 引起细胞凋亡而实现57。尤其 DR5 受体广泛表达于黑色素瘤、食管癌、直肠癌等肿瘤组织而在正常组织细胞中几乎不表达58-61。李小安等62合用不同剂量的TRAIL 与阿司匹林对肝癌 SMMC-7721 细胞进行实验, 结果显示 3、10 mmol/L 的阿司匹林与 300 ng/ml T
23、RAIL 合用的细胞凋亡率显著大于单用两药时的细胞凋亡率之和 (单用 300 ng/ml TRAIL、3 和 10 mmol/L 阿司匹林的凋亡率分别为21.25%、1.89%和 6.08%, 合用时分别为 34.76%、38.56%) , 提示阿司匹林与TRAIL 存在协同作用。戚之琳63通过研究阿司匹林对 TRAIL 诱导 Hep G-2 细胞凋亡的增强作用, 使用 RT-PCR 检测细胞内 Survivin mRNA 的表达, 表明联合用药和单用 TRAIL 组细胞中 Survivin mRNA 的表达均有明显下调, 提示阿司匹林对 TRAIL 诱导细胞凋亡的增强机制可能与下调 Surv
24、ivin 基因的表达水平有关。另外, 前文也提到的研究表明阿司匹林可以增强 DR5 的表达, 还可以直接促使DR5 通过寡聚化活化, 启动死亡受体细胞凋亡信号转导途径, 引起细胞凋亡。2.5 抑制血小板聚集研究表明动脉或静脉血栓栓塞 (Venous thromboembolism, VTE) 与恶性肿瘤存在关联64。约 10%的特发性 VTE 患者有潜在的恶性肿瘤, 而在原发性深静脉血栓 (Deep vein thrombosis, DVT) 患者中有四分之一可被检出肿瘤65。半数的肿瘤患者尸检可见血栓, 而 DVT 的形成能促进肿瘤细胞的生长和转移66, 引起患者猝死。因此进行抗凝治疗对恶性
25、肿瘤的治疗具有重要意义。阿司匹林作为一种经典的抗炎药, 可以通过不可逆抑制 COX-1 的活性来抑制血小板凝聚, 预防和治疗血栓形成。研究表明多发性骨髓瘤患者在使用阿司匹林 100 mg/d 后, VTE 的发病率仅为 1.07%, 且无急性心血管事件或突然死亡, 严重出血性并发症的报告, 提示阿司匹林可以有效治疗 VTE67。另外, 有研究表明定量服用阿司匹林后一段时间后的癌症患者, 其癌细胞扩散率要比没有服用时低三分之一, 可以有效减少大肠癌和其他几种癌症的长期风险和转移风险, 同时也显示阿司匹林能通过阻断血小板结合癌细胞来抑制癌细胞扩散68。2.6 一氧化氮释放型阿司匹林一氧化氮 (Ni
26、tric Oxide, NO) 在肿瘤的发生发展中扮演了重要角色, 具有双重作用。一般认为合适浓度的 NO 可以通过多种机制促进肿瘤的发展和转移69。Jenkins 等70通过实验表明在诱导型一氧化氮合酶 (Inducible nitric oxide synthase, i NOS) 的酶活性为 20 pmol/ (mgmin) (比 NO 发挥细胞毒作用时的活性低 12 个数量级) 时, 肿瘤细胞持续释放 NO 能加速肿瘤的生长。而在较低或高浓度时, 肿瘤内的 NO 又能发挥抗肿瘤作用, 抑制肿瘤生长或造成肿瘤组织坏死71。一氧化氮释放型阿司匹林 (Nitric oxide-releasi
27、ng aspirin, NO-ASA) 上通过酯键连有 NO 供体基团, 能够释放 NO 参与氧化应激诱导癌细胞凋亡72。Kashfi 等73研究证实 NO-ASA 对结肠癌细胞生长的抑制作用是阿司匹林的 2 540-5 000 倍。程继文等74以皮下荷前列腺癌小鼠体内注射 NO-ASA, ELISA 法检测小鼠血清 VEGF 表达的方法, 显示 NO-ASA 显著抑制前列腺肿瘤生长和血管生成。NO-ASA 有望成为结肠癌和其他癌症的防治药物75。2.7 上调 E 钙黏蛋白应俊等76通过观察 ASA 对 C26 细胞侵袭转移的影响, 使用 RT-PCR 和 Western blot 检测细胞上
28、皮间质转化 (Epithelial-mesenchymal transition, EMT) 相关基因的表达, 发现 ASA 可以通过上调 E 钙黏蛋白 (E-cadherin) 表达水平, 从而抑制结肠癌细胞 EMT 的发生, 进而削弱肿瘤细胞的侵蚀转移能力。E-cadherin 普遍存在于各类上皮细胞中, 在维持细胞形态和细胞黏附上发挥重要作用, 却在肿瘤细胞中表达下调, 使肿瘤侵袭力增强77,78。于松宁等79的实验也证实了 E-cadherin 在阿司匹林治疗后的肝癌组织中表达明显增加, 且肺转移节结数明显降低, 提示阿司匹林可以通过此途径抑制肺癌转移。3 总结与展望阿司匹林在临床中应
29、用广泛, 近年来人们发现阿司匹林可以明显降低多种癌症的发病率, 尤其针对消化道癌症, 如结直肠癌、胃癌、食管癌等80。但是阿司匹林对鼻咽癌、肺癌等呼吸系统肿瘤, 前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌等泌尿生殖系统肿瘤, 以及白血病等血液系统肿瘤的作用机制等问题仍需进一步讨论。在临床实验中, 要进一步明确阿司匹林预防以及治疗肿瘤的具体疗程和方法, 更要根据个体的情况确定用药剂量。目前阿司匹林被大家所接受的抗肿瘤作用机制有如下几种:抑制 COX 活性, 抑制 Bcl2 基因活性及上调 Bax 基因表达, 抑制 NF-B 等, 其抑瘤新机制还值得进一步探索。参考文献1Sneader W.The discover
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