1、李宏为 上海交通大学医学院附属瑞金医院普通外科 上海消化外科研究所 2011年7月,胰腺癌综合治疗进展,美国发病率与死亡率,Cancer Statistics, 2008,美国男性肿瘤年死亡率（19302004）,Cancer Statistics, 2008,上海地区发病率与死亡率,气管/支气管/肺 胃 结肠直肠 肝 前列腺 食管 胰腺 膀胱 肾脏 脑/中枢神经系统 所有部位,6059 3617 3391 2785 1368 1119 1037 990 670 625 26602,22.78 13.60 12.75 10.47 5.14 4.21 3.90 3.72 2.52 2.35 10
2、0,乳腺 结肠直肠 气管/支气管/肺 胃 肝 甲状腺 脑/中枢神经 胰腺 胆囊 卵巢 所有部位,3806 2891 2634 2041 1161 1153 860 848 699 645 22144,17.19 13.06 11.89 9.22 5.24 5.21 3.88 3.83 3.16 2.91 100,气管/支气管/肺 胃 肝 结肠直肠 食管 胰腺 前列腺 白血病 脑/中枢神经系统 膀胱 所有部位,5507 2539 2501 1712 996 991 511 377 360 353 18402,29.93 13.8 13.59 9.30 5.41 5.39 2.78 2.05 1.
3、96 1.92 100,气管/支气管/肺 结肠直肠 胃 肝 乳腺 胰腺 胆囊 食管 脑/中枢神经系统 卵巢 所有部位,2284 1464 1442 1058 902 901 606 348 311 301 11955,19.10 12.25 12.06 8.85 7.54 7.54 5.07 2.91 2.60 2.52 100,2009 上海市恶性肿瘤报告,CDC,AJCC分期（第5版 vs 第6版）,CA Cancer J Clin, 2008,58:111-125,AJCC分期（第5版 vs 第6版）,CA Cancer J Clin, 2008,58:111-125,PET/CT结合增
4、强CT诊断胰腺癌及判断血管侵犯的价值（one-stop shop ）,未发表资料,瑞金医院,2009,PET/CT结合增强CT评价血管侵犯,未发表资料,瑞金医院,2009,瑞金医院胰腺恶性肿瘤手术病例数 （20032010）,胰腺恶性肿瘤手术患者的生存情况 （瑞金医院 20032010）,术后中位生存期（月）,术后生存率（2003 2010）,外科手术的热点问题（1） -标准手术 vs 扩大手术,标准手术胰十二指肠切除 + 区域淋巴结清扫胰体尾 + 脾扩大手术合并受侵脏器切除合并受侵血管切除扩大清扫区域淋巴结,外科手术的热点问题（1） -标准手术 vs 扩大手术,外科手术的热点问题（1）,日本
5、关于标准手术和扩大手术的定义,标准手术胰腺切除的基础上清扫No13、17淋巴结 ,但并不切除胰外神经丛 扩大手术胰腺切除的基础上,清扫胰腺癌规约第4版的1站淋巴结及 No14a、 14v、 16a2 中、 16a2 前、 16b1 中、 16b1 前、 16b1 侧,并且清扫胰外神经丛包含肝总动脉全周,肠系膜上动脉全周 ,腹腔干全周及右侧腹腔神经丛,外科手术的热点问题（1）,欧洲关于标准手术和扩大手术的定义,标准手术淋巴结清扫包括胰十二指肠前后淋巴结、 幽门和胆管、 胰头上下和胰体部淋巴结 扩大手术淋巴结清扫除上述标准手术所清扫的淋巴结以外,还包括有肝门部淋巴结、 从膈下到肠系膜下动脉间的腹主
6、动脉周围的淋巴结,直至双侧肾门,包括腹腔干和肠系膜上动脉周围淋巴结,Pedrazzoli S, et al . Ann Surg, 1998, 228 (9) : 508- 517,外科手术的热点问题（1）,Johns Hopkins大学扩大手术的定义,扩大手术切除 30%40%的远端胃,清扫包括沿胃右动脉和胃网膜右动脉中的大、 小网膜内的淋巴组织腹膜后的淋巴结清扫从右肾门至水平方向主动脉的左外侧,从门静脉到垂直方向十二指肠第3部的下方 清扫肝门、 肠系膜上动脉、 主动脉、 腔静脉淋巴结,Yeo CJ, et al . Ann Surg, 2002, 236 (6) : 355,扩大手术 前瞻
7、性随机对照研究 扩大手术相对于标准的Whipple术式而言，并没有显著地改善病人的远期存活率 扩大切除成为PD手术的独立危险因素之一 扩大切除手术的不佳疗效使得胰腺癌的治疗再次面对巨大挑战,Samra JS,et al .ANZ J Sum,2008.78(4):228-236 Muscari F,et alSurgery,2006,139(5):591-598,外科手术的热点问题（1） -标准手术 vs 扩大手术,PV/SMV 切除重建,外科手术的热点问题（2） -联合血管切除,提高手术切除率未明显增加手术并发症当侵犯PV/SMV而无其他禁忌症时,应有选择施行 不延长生存期,外科手术的热点问
8、题（2） -联合血管切除,共识,外科手术的热点问题（3） -吻合方式,1941年 Child 胰-空肠套入式吻合 1943年 Cattell 胰管-空肠粘膜吻合 1945年 Varco 和 Whipple胰管内置管，胰腺实质与空肠吻合 1946年 Waugh和Clagett 胰胃吻合 2003年 彭淑牖 捆绑式胰肠吻合,现在所有胰肠吻合方式均源于 Child、Cattell和 Whipple 术式,End-to-end,End-to-side,外科手术的热点问题（3） -吻合方式,胰胃吻合,胰-空肠套入式吻合,捆绑式胰肠吻合,刘氏法,胰管-空肠粘膜吻合,胰腺实质与空肠吻合,End-to-end
9、,End-to-side,胰-空肠套入式吻合,捆绑式胰肠吻合,(n=783),外科手术的热点问题（3） -吻合方式,无论哪一种术式，都有发生胰漏可能 合理选择吻合方式 娴熟精细的手术技巧熟练操作可明显减少胰漏发生推荐术者应用最熟练的术式,外科手术的热点问题（3） -吻合方式,外科手术的热点问题（4） -胰腺肿瘤的微创治疗,腹腔镜胰十二指肠切除术 1 腹腔镜胰腺中段切除术 1 腹腔镜胰体尾切除术 24,瑞金医院每年胰腺手术例数,da Vinci System,PD 胰十二指肠切除术, MP 胰腺中段切除术, DP 胰体尾切除术，En胰腺局部挖除术,切除术后的预后影响因素,手术根治度 淋巴结转移
10、术者经验与熟练程度 所在医疗中心对胰腺癌的专业程度 （ *手术死亡率 4.9% vs 10.5） CA19-9 200 U/ml,“curative resection is the single most important factor determining the outcome in patients with pancreatic cancer” Wagner,*Bilimoria et al. JCO 2008,辅助治疗的争议,北美：辅助化疗放疗（GITSG & RTOG）欧洲：辅助化疗 （ESPAC-1 & CONKO-001）热点问题辅助放疗的确切地位辅助放疗总剂量及如何分割
11、化疗与放疗的序贯安排如何界定潜在可从辅助放化疗中获益的患者辅助化疗的合适药物与疗程靶向治疗的价值,Oettle H,Drugs,2007,CONKO-001 研究,R0 or R1 resected Pancreatic Ca N=368,R,Gemcitabine 1000mg/m2 d1,8,15 q28d x 6,Observation,Stratified by:R0 v R1T1/2 v T3/4N+ v N-,Primary Endpoint:Disease free survival Secondary Endpoints:Toxicity, Quality of life, O
12、verall survival,Oettle, JAMA 2007,Oettle et al. JAMA 2007 Neuhaus et al. ASCO 2008更新数据,CONKO 001结果,贡献：证实吉西他滨用于术后辅助化疗的生存益处,13.4m v 6.9m Log rank p0.001,2.6 mos,ESPAC-1 研究,Neoptolemos et al., NEJM 2004,Resected pancreatic ductal adenocarcinoma n=289,Randomised,Adjuvant 5-FU/LV chemotherapy (LV 20mg/m2
13、 + 5-FU 425mg/m2 d1-5 q28 days x6 cycles) n=75,Adjuvant CRT (RT 20Gy in 10# with bolus 5-FU 500mg/m2 d1-3) then 5-FU/LV chemotherapy x 6 cycles n=72,Adjuvant CRT (RT 20Gy in 10# with bolus 5-FU 500mg/m2 d1-3) n=73,Observation n=69,Primary endpoint: 2-year survival Bolus 5-FU is relatively toxic and
14、now superseded by infused 5-FU or capecitabine,ESPAC-1 结果,联合放化疗 单纯化疗,无辅助化疗 辅助化疗,Neoptolemos et al., NEJM 2004,ESPAC-1的争议与北美的实践,治疗入组未随机化，而由病人/医生自行决定 R0（完整切除）与R1（镜下残留）切除者均能入组 放疗剂量不固定（40-60Gy） 放疗质控欠缺 顺应性差（RT组有30%偏差） CT/RT后没有后续的辅助化疗,Saif MW,JOP. J Pancreas,2007,RTOG 9704 研究,Regine WF,et al, JAMA,2008,北美
15、胰腺癌辅助治疗方案 （RTOG标准）,胰十二指肠切除术,吉西他滨（1000mg/m2/周3周）,外放射治疗（50.4Gy，1.8 Gy/天） 同期联合 5-Fu （250 mg/m2/天，持续静脉滴注）,吉西他滨（1000mg/m2/周3周+1周休息，重复4疗程）,术中放疗（IORT）,Ruano-Ravina A，Radiother Oncol. 2008,直接用于常规手术可移动准确剂量自我防护减少放疗次数经济安全显著提高疗效,IORT的生存益处,IORT对不同T和根治度患者的生存比较 ISIORT欧洲经验（n=270）,Radiother Oncol. 2009;91(1):54-9,胰腺
16、癌辅助治疗研究的组间比较,辅助治疗周期56月,无法切除胰腺癌的MDT治疗模式,肿瘤治疗化学治疗，靶向治疗，放射治疗多学科治疗消化内科：缓解黄疸（支架）营养科：改善营养姑息治疗科：镇痛心理科：心理支持,联合化疗：吉西他滨+X模式,吉西他滨（G）疗效佳，毒性易处理，FDA批准用于胰腺癌一线化疗，之后的新药均与G联用，以图增效 常用的联合药物均为阴性结果 Gem vs. Gem + 5-FU N=316 1 Gem vs. Gem + irinotecan N=360 2 Gem vs. Gem + oxaliplatin N= 313 3 Gem vs. Gem + pemetrexed N=56
17、5 4 Gem vs. Gem + exatecan N=349 5,1.Berlin J. Clin Oncol 2003；2. Rocha lima J Clin Oncol 2004 3.Tournigand, ASCO 2004；4. Kindler, ASCO 2004 5.OReilly, ASCO 2004,屡败屡战的联合靶向治疗,吉西他滨+Marimastat (OS：165.5天 vs. 164天，P=0.95）吉西他滨+Tipifarnib (OS：193天 vs. 182天，P=0.75）吉西他滨+Erlotinib (OS：6.24月 vs. 5.91月，P=0.038
18、）吉西他滨+Bevacizumab (OS：5.7月 vs. 6.0月，P=0.40）吉西他滨+Cetuximab (OS：6.5月 vs. 6.0天，P=0.14）吉西他滨+G17DT (OS：178天 vs. 201天，P=0.10）,Bramhall SR, et al. Br J Cancer, 2002, 87: 161-7 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol, 2004,22:1430-8 Moore MJ, et al. J Clin Oncol, 2007, 25: 1960-6 Kindler HL, et al. Proc ASCO GI,
19、2007: abstr 4508 Philip PA, et al. Proc ASCO 2007: abstr LBA 4509 Shapiro J, et al. Proc ASCO 2005: abstr 4012,健泽联合厄洛替尼（NCIC CTG PA.3）,Randomization,Gemcitabine 1000mg/m2 weekly x7 followed by 1 week rest, then weekly x3 q4w + placebo (n=284),Gemcitabine 1000mg/m2 weekly x7 followed by 1 week rest,
20、then weekly x3 q4w + erlotinib 100mg/day or 150mg/day (n=285),Stratification: LA vs metastatic PS Centre,Primary endpoint: Overall survival,Moore JCO 2007,T. Ioka, M. Ikeda, S. Ohkawa, H. Yanagimoto, A. Fukutomi, K. Sugimori, H. Baba, K. Yamao, T. Shimamura, J.S. Chen, K. Mizumoto, J. Furuse, A. Fun
21、akoshi, T. Hatori, T. Yamaguchi, S. Egawa, A. Sato, Y. Ohashi, A.L. Cheng, and T. Okusaka On behalf of GEST study group,吉西他滨联合S-1与S-1单药和吉西他滨单药 治疗无法手术切除的晚期胰腺癌的随机III期试验： 日本和中国台湾进行的GEST研究 (2011年6月ASCO会议大会报告）,ASCO2011 #4007,试验设计,* 根据体表面积（BSA）:BSA=1.5,GEM (n=277) 1000mg/m2 IV Day1, 8, 15 给药3周 停药1周,S-1 (n
22、=280) 40, 50, 60mg* BID Day1-28 给药4周 停药2周,GEM + S-1 (n=277) GEM: 1000mg/m2 IV Day1, 8 S-1: 30, 40, 50mg* BID Day1-14 给药2周 停药1周,R,无法切除的晚期胰腺癌 n=834,ASCO2011 #4007,试验目的,主要研究终点：总生存 （OS）次要研究终点：无进展生存（PFS）反应率（RR）安全性生活质量（EQ-5D）,ASCO2011 #4007,患者特征,ASCO2011 #4007,不良事件,治疗相关死亡： GEM 3，S-1 1，GS 4 (total 8: 0.99%
23、),总生存（OS）,ASCO2011 #4007,Months,n=277 n=280 n=275,无进展生存（PFS）& 反应率（RR）,ASCO2011 #4007,Months,Probability,m-PFS GEM : 4.1MS-1 : 3.8MG S : 5.7MGEM vs. S-1：Non-inferiority HR=1.094 (97.5% CI:0.900-1.33) p=0.02GEM vs. GS：Superiority HR=0.660 (97.5% CI:0.541-0.81) p0.001,277 280 275,82 73 130,25 19 55,10
24、6 21,3 3 3,0 2 0,0 1 0,At Risk Gem S-1 GS,Response Rate,GEM vs. S-1: p=0.02 GEM vs. GS: p0.001,GEST研究结论,S-1单药总生存非劣效于GEM单药 首个证实单药非劣效于GEM的III期临床试验，为晚期胰腺癌的治疗提供了新选择 GEM+S-1显著提高了无进展生存，但未提高总生存GEM+S-1可改善患者生活质量GEM+S-1可成为某些病例的可选方案,ASCO2011 #4007,Take Home Message (1),胰腺癌发病率上升，但治疗进展缓慢 功能影像学（PET/CT）联合增强CT有助判断血
25、管侵犯 强调多学科治疗模式 手术切除是唯一潜在治愈的手段（微创外科的尝试） 第6版AJCC胰腺癌分期进一步满足对手术切除的评估 术后辅助治疗模式存争议（化疗 vs 化放疗） 晚期胰腺癌一线治疗 健择是骨架化疗药物，S-1非劣效于健择 对体力状况比较好的患者，健择+S-1是可考虑的方案 健择卡培他滨，健择厄洛替尼显示微弱生存优势 联合放化疗是治疗局部进展期胰腺癌的理想模式,Take Home Message (2),可切除胰腺癌,不可切除胰腺癌,Stage I-II 20,手术切除 辅助化疗（欧洲标准） 辅助放化疗（北美标准）,局部进展期 Stage III 3040,联合放化疗 单纯化疗,转移性 Stage IV 4050,化疗靶向 参加临床研究 支持治疗,谢谢,
