1、从新版GINA的演变看支气管哮喘的诊治策略北京协和医院呼吸科 许文兵,哮喘气道的慢性炎性疾病,各型、各期哮喘的共同病理学特征 变异的气流阻塞 -可逆性 -自发性，治疗后 气道高反应性过敏原 ，非过敏原 炎性细胞的浸润 炎性介质的释放,气道炎症 ：与哮喘症状发展的关系,Cytokines,IgE,Mast Cell,Eosinophil,+ Allergen,Mediators of Inflammation,Damage to epitheliumStimulation of nervesSwellingMucus secretionContraction of airway smooth m
2、uscle,Inhaled Allergen,Antigen Presenting and T-cells,ASTHMA,Airway Surface,Global Initiative for Asthma,Acute on chronic inflammation,慢 性 炎 症,结 构 改 变,急性炎症 发作,激素疗效 反应,时间,哮喘炎症发展过程,Barnes PJ,短效B2激动剂 全身激素,吸入型激素,吸入激素长效B2激动剂茶碱,Epithelial damage,P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998,Basement membrane
3、 thickening,Smooth muscle hyperplasia,Airway Remodelling in Asthma: Not an entirely reversible disease,哮喘的诊断,家族史及症状 特征 体格检查 过敏状况检查: 发现过敏原,肺功能检查 FEV1.0 FVC PEFR 激发试验 血气分析,哮喘严重程度分级,间断发作,轻度持续,中度持续,重度持续,Global Initiative for Asthma,哮喘严重度分级,目的：分级诊断，规范治疗用药 分级治疗：指导用药 分级标准：症状，肺功能，目前用药情况,哮喘治疗的目标,最少的(理想，无)哮喘症
4、状，包括夜间症状 最少的(不常有的)哮喘发作(加重) 无急诊就医 最少(或无)需用 2激动剂 无活动受限，包括运动 PEF变异率20% (接近)正常PEF 最少的(或无)药物副作用,全球哮喘防治创议(GINA 2002年),哮喘管理计划- 6 部分,教育,评价和监 护哮喘,避免诱因,急性发作的 治疗计划,规律随访,Global Initiative for Asthma,建立个人诊治计划,一 级,二 级,三 级,四 级,降 级治 疗,间 断 发 作,轻 度 持 续,中 度持 续,严 重 持 续,适级开始治疗,哮喘控 制至少3个月降级治疗,哮喘长期治疗 - 分级方案,Global Initiat
5、ive for Asthma (1999),哮喘治疗原则,长期、规范、持续、个体化 发作期：快速缓解症状；解挛+抗炎 缓解期：长期抗炎治疗，控制发作、 降低AHR，避免触发因素,哮喘用药原则,支气管扩张剂 不逆转气道炎症，气道高反应性 用于缓解症状 抗炎药物是目前最有效的哮喘控制药物糖皮质激素是最强的抗炎药,Global Initiative for Asthma,糖皮质激素是最有效的抗炎治疗,治疗前,吸入布地奈德(1200g/天3月),Laitinen LA,et al.J Allergy Clin Immunol 1992;90:32-42,抗炎药使用原则,分级或适级治疗 哮喘控制不好升级
6、治疗 早期足量用药 长期用药 阻断气道炎症的发展控制症状、改善肺功能降低气道的反应性联合用药 在低中剂量的激素治疗时联合用药比 单纯增加激素剂量时效果更好,治疗,避免或控制激发因素,STEP 1: 间歇性发作,避免或控制激发因素,STEP 2: 轻度持续,避免或控制激发因素,STEP 3: 中度持续,避免或控制激发因素,STEP 4: 严重而持续,控制药：每天用药 吸入激素 如果需要，增加皮质激素的剂量或加用 长效支气管扩张剂,缓解药 按需吸入2激动剂,控制药：每天用药 吸入激素和长效支气管扩张剂 考虑使用抗白三烯制剂,缓解药 按需吸入2激动剂,缓解药 按需吸入2激动剂,缓解药 按需吸入2激动
7、剂,控制药：每天多次用药 吸入激素 长效支气管扩张剂 口服激素,不需用控制药,在核实吸入技术的正确性和依从性后仍未控制者治疗方案向上调整,控制后治疗下调,每一阶段教育是基本的症状控制至少三个月后减少治疗药物持续监护,GINA Guidelines 1998,提出哮喘治疗的目标 强调抗炎治疗 吸入糖皮质激素 分级或适级治疗 哮喘控制不好升级治疗 早期足量用药 长期用药,1995年GINA方案的特点,哮喘控制现状与治疗目标的差距,影响哮喘疗效的因素,正确诊断 是否为哮喘 合并其他疾病 程度分级 轻度间隙 轻度持续 中度持续 重度持续,有效治疗 性质 剂量 副作用 吸入方法和装置病人顺应性 用药次数
8、 操作简易程度 经济性 医疗费用 误工，机会成本,哮喘诊断不足是一个普遍的问题,全世界范围内都存在哮喘未能得到充分诊断的问题 在儿童和成人的流行病学调查中不断提示哮喘诊断不清，其结果导致治疗的不当,(GINA2002),因未考虑用药因素许多患者的病情被低估 (n=4362),Liard, ERJ, 2000,“间歇发作人数,未考虑用药 step1 step2 step3 step4 Step1 953 575(60%) 207(22%) 140(15%) 31(3%) Step2 1368 659(48%) 295(22%) 414(30%) Step3 1269 824(65%) 445(3
9、5%) Step4 743 743(100%),将用药情况考虑后的严重度重新分布,考虑用药因素后的病人重新分布,未将用药情况考虑在内 许多轻度哮喘实际比医生及病人认识的更严重 病人主诉症状的严重程度通常较低,临床哮喘严重度被低估的原因,未治疗哮喘病人严重度分级诊断标准 (GINA2002),已治疗哮喘病人严重度分级诊断标准(GINA2002),目前治疗用药级别,间歇发作,中度持续,重度持续,轻度持续,间歇发作,中度持续,重度持续,轻度持续,重度持续,中度持续,轻度持续,重度持续,重度持续,严重程度分级,间歇发作用药,轻度持续用药,中度持续用药,中度持续,重度持续,重度持续,病人症状及目前 治疗
10、的肺功能,2002年GINA方案新型分级的意义,鉴于吸入糖皮质激素抗炎的明显滞后和用药所致的病情低估 有利于已治疗患者（糖皮质激素/支气管扩张剂）的分级 纠正以前的不规则治疗 更好指导升级治疗 不会由此引起治疗过度，因按此分级控制满意3个月同样降级治疗,哮喘控制的定义,最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状 最少的(不常有的)哮喘发作(加重) 无急诊就医 最少(或无)需用 2激动剂 无活动受限，包括运动 PEF变异率20% (接近)正常PEF 最少的(或无)药物副作用,全球哮喘防治创议(GINA 2002年),达到哮喘的控制:(% 改善),100,Woolcock, ERS 2000,年,月
11、,天,周,无夜间症状,PEF am,FEV1,AHR,无需应用短效B2激动剂,GOAL试验中对哮喘控制的定义,GOAL Study,哮喘治疗-遇到的问题,部分病人治疗控制不满意 药物的问题 持续接触过敏原 感染(病毒、细菌、霉菌)食道反流鼻窦炎 支气管扩张,相对快速缓解药而言，抗炎药物使用滞后,抗炎药物,快速缓解剂,Data on file. GlaxoSmithKline Rabe et al. Eur Respir J 2000 ,0,20,40,60,80,100,20,18,16,10,80,78,70,42,0,20,40,60,80,100,USA,26,26,30,18,76,8
12、1,75,44,0,20,40,60,80,100,重度,中度,轻度,间歇,病人%,病人%,欧洲,亚太地区,重度,中度,轻度,间歇,重度,中度,轻度,间歇,哮喘治疗药物问题,激素吸入剂量不足药物性质的局限 副作用的影响 吸入方法不正确病人依从性差,吸入剂量不足普遍存在的问题,对吸入激素顾虑，未按GINA方案适级用药 哮喘控制的艰难性估计不足 吸入疗法的地位认识不够 对吸入技术执行得不好 长期吸入用药的重要性理解不够，减量过早，疗程不够 气道阻塞严重，药物难于均匀分布于支气管,吸入剂量不足解决办法,早期足量用药 正确分级，充分考虑用药情况 适级治疗，控制不满意者升级 通过宣教，解除医生， 患者对
13、激素的恐惧 坚持长期用药 使用雾化吸入 联合用药,哮喘治疗新策略-联合用药,抗炎+解痉联合治疗-在低中剂量的激素治疗时联合用药比单纯增加激素剂量时效果更好,哮喘病人的治疗方案,加吸入长效 2激动剂,加缓释茶碱,如控制不好:,低剂量吸入激素,平滑肌 功能障碍,气道 炎症,炎症细胞的渗出/活化 粘膜水肿 细胞的增殖 上皮损伤 基底膜增厚,支气管狭窄 气道高反应性 过度增生 炎症介质释放,症状/哮喘恶化,长效2受体激动剂,激素,长效2受体激动剂与激素的互补作用模式,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,Barnes Nice 2001,激素增加呼吸道粘膜2-受体数量,Baraniuk et a
14、l 1997,0,0.10,0.20,0.30,0.40,基线,BDP 100g 3天,2-受体密度,*p0.04,*,沙美特罗增加细胞浆中糖皮质激素受体的移位,对照,Salmeterol,FP,Salmeterol + FP,细胞浆,细胞核,Rudiger et al, 2000,Busse, J Allergy Clin Immunol, 1999,10,20,30,40,0,1,2,3,4,时间 (周),*,*,*,*,沙美特罗50 g bd + ICS,扎鲁司特 20 mg bd + ICS,* p 0.05, * p 0.001 vs ZAF,清晨PEF(L/min)较基线值的改变,
15、吸入激素+沙美特罗或扎鲁司特,OPTIMA 研究显示： 对未曾吸入激素的轻度持续哮喘患者，应选择单用普米克都保,安慰剂,普米克200ug,普米克200ug 奥克斯9ug,比 例,0.00,0.05,0.10,0.15,0.144,0.073,0.083,控制不良天数的比例,0.078,普米克 200ug,普米克 200ug 奥克斯 9ug,普米克 400ug 奥克斯 9ug,比 例,0.00,0.05,0.10,0.15,0.130,0.098,0.123,普米克400ug,控制不良的比例,OPTIMA 研究显示： 对已吸入激素的轻度持续哮喘患者，应加用奥克斯都保,Pauwels et al.
16、 NEJM 1997,0,0.5,1,普米克 100g bid,加重次数 / 人 / 年,普米克 100g bid + 奥克斯都保 9g bid,普米克 400g bid,普米克 400g bid + 奥克斯都保 9g bid,增加普米克 剂量: p 0.001,外加的奥克斯都保 : p= 0.014,普米克 800mg 对普米克 200mg + 奥克斯都保 : p= 0.031,-26%,-49%,-63%,福莫特罗和布地奈德联合应用减少哮喘严重发作,FACET研究显示：,Pauwels et al. NEJM 1997,40,0,10,20,30,加重次数 / 人 / 年,普米克 100g
17、 bid,普米克 100g bid + 奥克斯都保 9g bid,普米克 400g bid,普米克 400g bid + 奥克斯都保 9g bid,增加普米克 剂量: p 0.001 外加的奥克斯都保 : p 0.001 普米克 800mg对普米克 200mg奥克斯都保 : p=0.76,-40%,-37%,-62%,FACET研究显示：,福莫特罗和布地奈德联合应用减少哮喘轻度发作,联合治疗药物在未来哮喘治疗方案中的地位,复方制剂(舒利迭),复方制剂(舒利迭),GINA 2002,未来的GINA,重度持续,中度持续,轻度持续,轻度间歇,按需使用短效2激动剂,K Rabe Nice 2001,吸
18、入激素,吸入激素,严重度 Step3 中度持续,每日控制用药 吸入激素(200-1000g BDP或等剂量)加上长效吸入型2受体激动剂,其他选择方案 吸入激素(500-1000g BDP或相当剂量)加上缓释茶碱或吸入激素(500-1000g BDP或相当剂量)加上口服长效受体激动剂 或 吸入高剂量激素(1000g BDP或等剂量) 或 吸入激素(500-1000g BDP或相当剂量)加上白三烯调节剂,哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年,严重度 Step4 重度持续,每日控制用药 吸入激素(1000g BDP或等剂量)加上长效吸入型2受体激动剂 根据病情需要，加用以下一种或几种药
19、物 缓释茶碱 白三烯调节剂 长效口服2受体激动剂 口服激素,其他选择方案,哮喘长期控制治疗方案(成人)GINA 2002年,影响临床吸入皮质激素选择的因素,药物与吸入装置综合分析,2002年GINA达到控制的方法,用一个高剂量的药物治疗使哮喘能很快控制（例如，高剂量的皮质激素长效激动剂），而后再逐渐降级 或在最适合于病人哮喘严重度的那一级上开始用药，如需要升级加药治疗 第一种方法较好,GINA 2002,药物性质的影响解决方法,变换药物及装置小剂量联合使用试用新型药物 如白三烯受体拮抗剂,吸入方法不正确解决办法,耐心培训患者正确使用吸入装置 使用简便易学的装置（如准纳器,都保 )使用雾化吸入
20、重症哮喘 婴幼儿,高龄患者,联合疗法是治疗中重度哮喘的 首选方法,联合治疗哮喘的几种选择 1、吸入激素（普米克、辅舒酮、必可酮） + LABA（奥克斯） 2、舒利迭（FD） 3、信必可（FD 或 AMD）,慢 性 炎 症,结 构 改 变,急性炎症 发作,激素疗效 反应,时间,哮喘治疗简单化,信必可， 舒利迭,每天使用药物 (维持和缓解),传统的 信必可+ SABA,信必可 SMART 与传统的哮喘治疗方法不同,维持,信必可,维持,时间,SMART,GOAL Gaining Optimal Asthma ControL,www.asthmaGOAL.com,获得最佳的哮喘控制,针对轻、中、重度哮
21、喘,更实用，更易操作，是提供更多参考信息的新指南,2005GINA/2006GINA,2006 GINA与2005 GINA的主要不同,哮喘治疗的目标: 达到并维持临床控制（6项）,哮喘临床控制的定义： 无（或2次/周）白天症状 无日常活动（包括运动)受限 无夜间症状或因哮喘憋醒 无（或2次/周）需接受缓解药物治疗 肺功能正常或接近正常 无哮喘急性加重,2006 GINA,强调哮喘控制并明确药物治疗可以达到控制,大多数患者可以实现哮喘的治疗目标，即达到并维持哮喘的临床控制（GOAL研究证实） 哮喘控制：使用复合控制指标定义。以GINA指南衍生出的最严格的哮喘控制复合指标作为试验终点的研究仅有
22、GOAL研究。 GOAL 研究这一里程碑研究显示，使用舒利迭固定剂量治疗能使更多患者以更快速度，更低激素剂量达到并维持哮喘临床控制，最大程度的减少或消除对按需使用速效激动剂的需求 。,治疗前,治疗后,Adapted from Bateman et al AJRCCM 2004,哮喘未控制,40% 哮喘完全控制,40% 良好控制,20% 控制改善,GOAL: 达到并维持哮喘控制,GINA 2005,缓解药物:,按需使用快速起效的2受体激动剂,-,-,控制药物:,每日吸入 糖皮质激素,控制药物:,每日吸入 糖皮质激素 加 每日吸入 长效2受体激动剂,控制药物:,加,(若需要),当哮喘控制后 可考虑
23、减量治疗,监测,治疗级别1:,间歇,治疗级别2:,轻度持续,治疗级别 4:,重度持续,结果: 哮喘控制,结果：最佳 可能结果,控制药物:,无,缓释茶碱 白三烯调节剂 口服长效2受体 激动剂 口服激素,治疗级别 3:,中度持续,减量治疗,每日吸入 糖皮质激素 加 每日吸入 长效2受体激动剂,GINA 2005:阶梯式的哮喘治疗方案: 成人,评估哮喘控制水平：以控制哮喘临床特征、肺功能为目标的治疗,根据临床控制状况对哮喘分类，分为控制，部分控制，未控制,2006 GINA,哮喘的临床控制,新版指南强调，根据 临床控制 状况进行哮喘治疗 不是根据患者的哮喘严重程度分级进行哮喘治疗 这一转变反映了在患
24、者进行药物治疗方面所取得的进步,2006 GINA,基于哮喘临床控制的哮喘治疗,哮喘治疗模式,2006 GINA,基于哮喘临床控制的哮喘治疗,哮喘控制测试 (ACT) 、哮喘控制问卷 (ACQ) 、哮喘治疗评估问卷（ATAQ）是： 经验证的、用于评估哮喘控制的工具，通过提供具体数值区分哮喘控制的不同水平 不仅被推广用于研究，也用于基层医疗单位中患者哮喘控制评估 可改善对哮喘控制的评估，并提供可反复使用的客观指标，有助于改善医生和患者间的交流,使用哮喘管理工具评估哮喘控制,2006 GINA,基于哮喘临床控制的哮喘治疗,为达到哮喘控制的治疗方案,2006 GINA,推荐治疗方案,基于哮喘临床控制
25、的哮喘管理,为达到哮喘控制的治疗方案,控制： 确定并维持 最低控制剂量,部分控制： 考虑升级治疗 以达到哮喘控制,未控制： 升级治疗直至 达到哮喘控制,急性加重： 按急性加重治疗,http:/,当患者达到哮喘临床控制并至少维持3个月以上，可在确保维持哮喘控制状态下，考虑进行减量治疗 需要明确维持控制状态所需要的最低有效控制剂量 降低产生副作用的危险性和提高患者对治疗的依从性,基于哮喘临床控制的哮喘治疗,监测以维持哮喘控制,2006 GINA,基于哮喘临床控制的哮喘治疗,当使用ICS联用LABA达到哮喘控制状态并维持3个月以上，首选的减量治疗方案是减少联合治疗中50%的ICS剂量，同时继续使用LABA 若哮喘控制状态仍能持续维持，可尝试将ICS的剂量继续减少直至最低有效维持剂量，此后停用LABA；或将联合治疗的剂量减少到每日一吸,监测以维持哮喘控制,2006 GINA,2006 GINA 关键信息总结,哮喘的临床控制是控制哮喘的临床特征和肺功能异常。 哮喘治疗的目标是达到和维持哮喘的临床控制，大多数患者使用药物治疗可以实现这一目标，这已被GOAL研究证实。 根据哮喘临床控制状况对哮喘分类为控制，部分控制，未控制。 在患者哮喘控制状况所主导的持续性循环模式中对哮喘起始治疗及调整治疗。 评估哮喘控制水平使用哮喘管理工具评估哮喘控制水平 治疗以达到哮喘控制 监测以维持哮喘控制,
