1、1,新生儿窒息和脑损伤 从历史看未来,复旦大学附属儿科医院新生儿科 王来栓,围产期窒息与缺氧缺血性脑病：问题在哪里？,病因？ 病理生理？ 诊断？ 治疗？ 预后(后遗症)？ ,急性活亚急性起病：数分数小时,数小时数年,数年数十年,异源性疾病,序贯发生事件 获得性病变 异源性原因（病变） 临床综合征的表现形式 预防大于治疗,脑损伤/ 发育异常,新生儿脑病,先天性代谢性疾病,颅内出血,新生儿败血症/ 脑膜炎,TORCH 感染及 HIV, 梅毒,新生儿同种免疫性血小板减少症,外伤 吸引产 产钳,低血糖,母亲糖尿病,高胆红素血症/ 核黄疸,神经系统遗传性疾病,先天性中枢神经 系统畸形,IUGR,Feta
2、l and Neonatal Brain Injury” 4td ed, by Stevenson et al. Cambridge, Medicine, 2009,机械通气（常频高频）,Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy,There is evidence from the 11 randomised controlled trials included in this systematic review (N=1505 infants) that therapeutic hypothermia is bene
3、ficial in term and late preterm newborns with HIE reduces mortality without increasing major disability in survivors. The benefits of cooling on survival and neurodevelopment outweigh the short-term adverse effects. Hypothermia should be instituted in term and late preterm infants with moderate-to-s
4、evere HIE if identified before six hours of age. Further trials to determine the appropriate techniques of cooling, including refinement of patient selection, duration of cooling and method of providing therapeutic hypothermia, will refine our understanding of this intervention.,Meta（荟萃）分析,亚低温治疗可降低H
5、 IE患儿的病死率, 改善神经系 统发育障碍, 且具有较好的安全性。 结论是亚低温治疗对足月新生儿HIE治疗是有效的，可以降低病死率和学龄前期时严重神经系统发育障碍发生率，且具有较好的安全性，最重要的是在降低死亡率的同时并未增加存活者的伤残发生率。王来栓 等，中华医学杂志，2012,10,亚低温的研究现状,亚低温治疗不是HIE的终结者 有效，但是不完全（not perfect）尤其是重度HIE 不是所有亚低温治疗的患儿都能100的恢复 与低温实施的时间和低温的幅度有关（时间和温度依赖性） 不是所有缺氧缺血性脑病（HIE）患儿可以进行亚低温治疗 病人的选择非常重要,亚低温疗效,统计显示，在全国推
6、广使用亚低温治疗HIE技术，治疗中重度HIE患儿2千多例，结果显示亚低温疗法可以显著改善新生儿HIE的预后，各应用单位中重度HIE患儿的病死率降低了8-10，脑瘫或智力低下的发生率降低了22-27，更有价值的是存活着中无后遗症的比例较前提高了29-33%。,TH has become standard of care for the treatment of HIE in the United States. Most NICUs that use TH adhere to protocols, but variation still exists in TH.Am J Perinatal.
7、2013 Mar 1. Epub ahead of print,标准治疗措施？,新生儿复苏指南2010,适合亚低温治疗病人： 正常温度治疗不再合理（不合法）,不适合亚低温治疗病人： 亚低温度治疗不合理（不合法）,治疗“时间窗(假性能量恢复期)”,缺氧缺血/窒息,营救性治疗的机会,原发性神 经元死亡,迟发性神 经原死亡,细胞毒机制,细胞死亡事件,1 hour,6 hours,3 days,潜 伏 期,HIE后链式管理模式,窒息缺氧脑结构和功能改变后遗症发生三级预防或链式管理的重要性 I级：早期识别窒息缺氧，怎样识别？(宫内复苏的重要性) II级：早期正确复苏（黄金60秒），NRP 2010每个人
8、都掌握了吗？ III级：早期救治 2010年之前：三支持三对症 2010年之后：三支持三对症亚低温，2015，2020，2100年之后呢？ IV级：随访，早期干预和康复，非常重要，太晚了？,发达国家挽救HIE的链条,选择性剖宫产（非我们的选择性剖宫产）降低胎粪吸入综合症发生率和窒息发生率（I级预防，产科）新生儿复苏项目的正确完美实施（强制实施）（II 级预防，产科新生儿科）早期亚低温治疗HIE（III 级预防，新生儿科）随访和早期干预 （IV 级预防，多学科）,对症支持治疗,对症支持也是新生儿重度窒息产房复苏后进入NICU后续治疗的重要组成部分，与新生儿复苏具有同等重要的作用 强调临床管理的连
9、续性和整体性（产科可新生儿科合作的重要性） NRP-S.T.A.B.L.E (新生儿复苏稳定项目) NRP-ACoRN（新生儿复苏复苏后急性期管理）,What/who/which/why/how,亚低温是否应该常规用于新生儿HIE患儿？ 哪些患儿应该用亚低温治疗？ 什么地方（产房或NICU）开始实施低温治疗？ 哪些患儿不应该常规使用低温治疗？ 亚低温的实施方法？ 低温治疗的目标温度是多少？ 低温治疗应该持续多少时间？ 低温治疗后的复温该如何进行？ 低温治疗安全吗？ 早产儿可以使用亚低温治疗吗？,治疗性低温 （Therapeutic Hypothermia,TH),把低温作为一种治疗措施，使正常
10、体温主动下降到目标温度，维持一段时间后再缓慢恢复到正常体温(降温维持低温升温)： 作用机理：分子机制，人工冬眠？ 适应症：病人的选择 方法（途径）：降温毯 VS 降温帽 程度（计量）：亚低温 VS 深低温 时间（疗程）：72h VS 48h VS 24h 部位：全身低温 VS 头部低温 毒副作用：安全性,治疗性低温/常温/医源性低温比较,治疗性低温,医源性低温,性质,主动,被动,降温范围,预设，低于常温,不定，低于常温,过程,降温低温复温,无固定模式,副作用,少或无,多（寒冷损伤）,治疗作用,有,无,治疗性常温（降温）,主动,降至正常,无固定模式,有,少或无,不同温度的定义,超高热:40 C
11、高热:38.5-40 C 低热：37.6-38.4 C 正常温度：36.5-37.5 C 亚低温 轻度低温：33-35 C 中度低温： 28-32 C 深低温:17-27 C 超深低温：16 C以下,Hyper-thermia高温,Hypo-thermia低温,没有温度检测就没有亚低温治疗,温度检测比降温本身更重要 人是恒温动物 新生儿易受环境温度影响低温或高温 皮温不代表核心温度肛温 不恰当的高温低温对机体都是有害的 高热损伤 寒冷损伤 寒冷损伤时复温过快损伤 缺氧缺血时对高温损伤更敏感 新生儿降温比升温更容易,亚低温治疗HIE入选条件（同时满足4条）,患儿36周（可不考虑体重）且在出生后6
12、h内 (第1条) 且满足以下任何一条： （第2条） 生后Apgar评分持续到10分钟仍小于5分 生后需要持续复苏10分钟 生后60分钟内动/静脉血气pH值7.0 碱剩余16mmol/L 生后出现中度到重度缺氧缺血性脑病表现 （第3条） 意识水平改变：反应差、嗜睡甚至昏迷加任何以下一项： 躯干或四肢姿势异常 异常反射（包括膝腱反射和瞳孔反射异常等） 吸吮、拥抱和恶心等原始反射减弱或消失 临床抽搐发作 最好与产院没有纠纷 （第4条）,必需在生后6h内（但越早越好）在产院或新生儿医疗中心开始实施亚低温,亚低温治疗HIE的排除条件,严重先天性疾病（心肺脑） 并发感染 其他原因导致颅内损伤（大出血） 严
13、重贫血（Hb12g/L）,立即复苏,产房内识别高危患儿并转院,尽早实施亚低温,TIME & TEMPERATURE ARE BRAIN CELLS（时间和温度就是脑细胞）时间：窒息后6h内，越早越好（争时夺分） 温度：3334度（核心温度）,HIE后生命链条,识别HIE,与产科的密切合作（时间依赖性）筛查HIE：临床诊断的重要性aEEG的重要性：早期识别确定HIE病人，更重要的是具有远期预后价值,In conclusion, as many as 20% of newborns with perinatal acidemia and a neurologic examination consi
14、stent with only mild encephalopathy had abnormal short-term neurologic outcomes during the NICU stay. The identification of all infants who may potentially benefit from neuroprotective therapies such as hypothermia remains a challenge.J Pediatr 2012,Short-Term Outcomes of Newborns with Perinatal Aci
15、demia Who are Not Eligible for Systemic Hypothermia Therapy,标准的神经系统检查： 缺氧缺血性脑病的临床标准,意识水平 兴奋 反应差 昏睡或昏迷,自主活动 正常 降低 无自主活动,神经肌肉控制,肌张力 正常 降低 松软无力,姿势反射 轻度的远端屈曲 严重的远端屈曲 去大脑僵直,牵张反射 过度活动 过度活动 缺失,节段性肌阵挛 存在 存在 缺失,原始反射,吸吮 弱 弱或缺失 缺失,拥抱反射 强 弱 缺失,眼前庭反射 正常 过度活动 缺失,标准的神经系统检查： 缺氧缺血性脑病的临床标准（续）,自主神经 系统 交感神经 副交感神经 均缺失,瞳
16、孔 瞳孔散大 瞳孔缩小 无反应,心率 加快 变慢 可快可慢,呼吸 正常 周期性呼吸 呼吸暂停,分泌物 少 多 可多可少,抽搐 无 常见 不常见,脑电图 轻度抑制 中度抑制 严重抑制,标准的神经系统检查的预测价值,新生儿振幅整合脑电图图谱,亚低温治疗HIE流程图,评 估,亚低温治疗过程（阶段性）,降温(快),维持低温（稳）,复温（慢）,低温仪分类,按部位 体部低温 头部低温 按仪器 高技术含量：各种低温仪 低技术含量：自然降温，冷水袋，电扇，冰块等 按方式 被动低温：解开包被，关闭暖箱等 最大特点：温度波动幅度大 主动低温：通过各种低温设备达到降温目的 温度恒定，目前都是电脑控制的伺服系统,各种
17、降温仪比较,各种简易降温方法比较,Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 15 (2010) 276e286,并发症（安全性）,心排指数下降 心律失常 肺炎/败血症 凝血功能障碍 局部寒冷损伤 复温时高温损伤 以上并发症均非常少见,亚低温疗效的决定因素,HIE程度 重度和轻度效果差，中度效果好 “亚低温治疗窗” 常温情况下HIE程度越重，时间窗越短 延迟亚低温实施（亚低温实施时间6h）效果差 亚温度的程度 低温程度越低，脑保护作用越明显，但副作用也明显 采用的温度应综合考虑脑保护作用和低体温不良反应,注意事项,窦性心率缓慢是对低温治疗的生理反应，对血流动力学
18、没有影响皮肤的并发症会随着复温过程而消失避免高温肛表插入肛门深度不少于5cm复温时间不少于6h(0.4/h)，复温过程中出现抽搐的停止复温或治疗抽搐的同时降低复温幅度（0.2/h）,复温结束后，再连续监测肛温24h（维持在36-36.5） 早期（低温开始前）建立动脉监测，低温开始后不容易建立,教育的重要性,制定适合自己科室和地域的HIE亚低温诊疗规范：流程图的形式成立亚低温治疗小组（产科医生、专职新生儿医生和护士）：定期讨论修改或改进诊疗规范（质量改进）制定预案或（假人）模拟演练，熟练流程和问题处理：应该有两台机子所有设备和人员处于待机（待命）状态：时间就是脑细胞产科医生的重要性： 把入选标准
19、清楚的告诉产科医生 强调6h的时限并越早越好 熟练掌握肛温的测量方法，避免过高或过低,亚低温对预后判断的影响和药物代谢及生理功能影响,核心温度的降低能够影响血液动力学的状态，呼吸系统的生理，水和电解质的平衡以及血液因子而且，许多常用于窒息新生儿的药物的药代动力学和药效学也受低温的影响为了保证低温治疗对新生儿的良性的治疗作用，密切观注患儿的生理参数、实验室检查及药物剂量是最基本的要求,存在问题及进一步研究,收入标准：时间窗？宫内缺氧？ 治疗条件： 温度：34oC，32oC？ 持续时间： 24、48、72、96小时？ 温度监测： 脑温检测 ？ 联合治疗： 药物？,农村适宜技术的推广 卫生经济条件落
20、后 缺乏设备和技术人员 缺乏呼吸支持机械通气 感染高风险 “自然”降温高发生 无经济能力购置降温仪,全身低温,头部低温,临床上起初表现为轻度HIE 胎龄小于35周 开始低温治疗时已经超过生后6h（6h） 生后窒息缺氧导致HIE的 其他临床情况 入院时脐血pH 7.0 但临床表现无特殊 脑病的临床表现在生后6h内得到改善或好转 脑病的临床表现在生后6h后逐渐明显 患儿在复温过程中或之后出现抽筋或抽筋加重 HIE的诊断还不是很确定（病史不清或不全）或合并其他如感染等问题的,宁可误治，不要漏治？,新生儿脑病新生儿缺氧缺血性脑病亚低温治疗,无病或轻度 ？ 完全满足治疗条件 ？ 重症HIE死亡,亚低温的
21、研究现状,延长治疗的起始时间或疗程？生后624开始，低温治疗45天？ 协同治疗产生协同的疗效？亚低温EPO 转运中的亚低温（便携式低温仪）？NRP规定对复苏后可能发展成中重度HIE的患儿尽早或立即（产房内）实施亚低温治疗（最晚6小时） 转运过程中被动亚低温还是主动亚低温？ 收费问题（低温仪的价格问题）：怎么解决？,EPO、EPO+亚低温、亚低温,三种选择，三种结果？（操作性更强，更适合中国国情）我们初步的研究资料：EPO亚低温安全，有效如何更好的临床设计前一个亚低温多中心研究给我们的启示是什么？,小结 It is all about time and temperature! (时间和温度最重要) 黄金60秒复苏 白银6小时亚低温或亚低温叠加治疗 60秒6小时决定60岁！,,谢 谢 ！,
