1、l58 中华血液学杂志2004年3月第25卷第3期Chin J Henmtol，March 2004，Vol 25N03 伊马替尼治疗Ph阳性慢性粒细胞白血病 引起的骨髓形态学变化 江倩 陈珊珊 江滨 江浩 史慧琳 陆颖 陆道培 【摘要】 目的观察伊马替尼治疗Ph阳性慢性粒细胞白血病(CML)引起的骨髓形态学变化，并 探讨其与血液学、遗传学疗效之间的关系。方法117例Ph阳性CML患者，包括干扰素治疗失败的慢 性期54例、加速期41例、急髓变期22例，口服伊马替尼4OO或600 mg，持续18个月以上。结果 治疗 18个月内，各期患者骨髓增生程度显著降低、原始粒细胞+早幼粒细胞显著减少、骨髓无
2、CML特征的 比例显著增加，慢性期和加速期患者粒、红细胞比例显著降低、巨核细胞数量显著减少(P值均 0100，仍维持原治疗剂量。若患者治疗13个月 未获血液学缓解或缓解后复发，可增加药量(最大为 800 mgd)。伊马替尼治疗期间，患者不予应用其它 抗白血病药物。 复查血常规。慢性期患者每3个月复查骨髓形态及 染色体核型(G显带方法)；加速期和急变期患者第 4周时作骨髓形态学检查，以后每3个月复查骨髓 形态及染色体核型，直至复发。 3评估标准患者中位随访时间为24(1827)个 月，骨髓形态学评估终点为伊马替尼治疗18个月。 31 血液学效应：慢性期：血液学完全缓解(CHR) 为治疗后外周血无
3、原始粒细胞和早幼粒细胞，中性 粒细胞15109L，BPC10010 L，无髓外浸 润；加速期和急变期：CHR同上，骨髓缓解(BMR)同 CHR，但血常规未达正常；回到慢性期(RCP)为外周 血或骨髓中原始粒细胞+早幼粒细胞0300 维普资讯 http:/ CDD CDD CDD CDD维化) 1、12加速 ：治疗fjf9例骨髓增 3级暂和 32例骨髓增， 3绒 if_治疗36川内分别仃5 例(556)和l3例(406)现J 髓增 ：45 级，6个 后 h髓增生逐渐恢复井稳定于正常或轻 度减低状态(其中2l例获得CHIt者叶1 5例出现 了骨髓增生45级)，但4例骨髓持续受抑(均末获 得CHR)
4、。15例疾病进展者中，治疗 骨髓增生持 续3级、曾经出现骨髓增牛45级之后恢复_F常和 骨髓增生持续受抑直至进展为加速或急变期苔符为 5例。 113急变期：治疗前9例骨髓增 2级行和l3 例骨髓增生2级 在治疗1个月内分别有5例 (556)和4例(308)出现了骨髓增 45级 9例血液 、 尤效 均为治疗前骨髓增，卜2级1彳其 中5例骨髓始终不被抑制 j 4例 治疗后骨髓增 生均曾一度受抑但很快反跳为l2级 l3例血 液学有效者中有l2例在观察期l大J再次急变，复发前 6例为治疗前后骨髓增生程度均正常或接近止常，7 例为治疗前骨髓增生l3级、治疗 骨髓增生45 级，其中4例于治疗23个Jj时骨
5、髓增， 逐渐恢复 正常或轻度减低，3例持续受抑 l例已持续获得 CHfl K达l8个川以_卜，骨髓增生始终Jl：常 12骨髓原女fi 细胞+ 幼粒细胞：； 疗后，骨髓 原始粒细胞+ L幼粒细胞 蔷减少(慢性期干加速 期治疗3个川时、急变期治疗1个 jI11I|j治疗前卡口 比，P值均为00OO)，儿于全部慢lf牛期和加速期患 者的骨髓原始粒细胞+早幼粒细胞均0050，而9 例(409 )急变期患者骨髓原始粒细胞+早幼粒细 胞始终0100， 13粒、红细胞比例：治疗 慢性期l干IJ加速期患者 粒、红细胞比例 著降低(治疗3个 j时 治疗前相 比P值分别为0002和004) 治疗前，近半数患 者骨
6、髓中粒系过发增， 、红系增牛受抑 治疗后，粒 系增 减低，红系增 相对活跃 治疗3个J】时 189的慢性 、l47的JJu速期和j欠得血液学效 应的250的急变期患者呈现一过性的、相对的红 系增乍活跃(粒：红1) 治疗6个川后，绝大多数 患 的 、红细胞比例恢复Il 急 患耆；台疗 后粒，红细胞比例也订l卜降， 尤统汁学篾坪(P 005) 14 fi核细胞数髓：治疗 ，慢性l9】币加速期患 巨核细胞数 著减少(治疗3个川【】0_【Jj治疗曲卡 比，P他分别 0001和0025)，少数患者 一过性 增高( 蹦 髓形态学俭查时，仪1次或间断2次 现巨 细胞6015 c11125 C1lj)持续增高
7、者分别为2 例(37)和2例(49) 急变期患者治疗前后巨 孩细胞数量兀统计学差异(P005) 各期患者当 出现坩髓增 低下或极度低下时均早 核细胞减少 或缺 1、5 尢CM1 特，正：治疗后，饲 髓无CML特征的比 例 著增加(慢性期和加速期治疗3个月时、急变期 治疗1个月时与治疗前相比，P值分别为00OO， 00OO卡I1 0021)70 以上的慢性期、加速期和获 得I血液学效 的急变期患荷在治疗3个月后持续呈 现正常的骨髓象一 2骨髓形态 ：变化发生的危险闪素及 血液学、遗 传学效应和疚病进展之r白J的火系 21 慢性期：治疗前骨髓原始粒细胞+早幼粒细胞 0050(骨髓增生45级发生率为
8、500， 0050暂为l89P=0038)和治疗中白细胞005) 治疗中出现骨髓增， 4 5级者 骨髓增生005) 尚未 发现骨髓形态学变化 疾病进展之问的关系。 22 加速期：治疗前Hb500l 门 是出现巨核细胞数量过度增高的危险 素(与BPC500l L相比，发生率分别为 889和167，P=00OO) 治疗18个月内，出现骨髓增生45级者与骨 髓增，卜005) 巨核细胞数 量一过性或持续增高者与巨核细胞数量正常或偏低 者相比，获CHR的比例显著增多(分别为846和 346，P=00O6)，18个月疾病复发率和总生存率 显著降低(77和440，P=0023；77和 400，P=0039)
9、。治疗1个月时，无CML特征者 与仍然存在CML特征者相比，18个月疾病复发率显 著降低(250和750，P=0。028)，总生存率显 著升高(分别为750和1 18，P=0OO4)，获 CHR比例无显著性差异(P005)。骨髓原始粒细 胞+早幼粒细胞和粒、红细胞比例的变化与是否获 得CHR、疾病进展率和总生存率无关(P值均 005)。各项骨髓形态学变化均与遗传学疗效无关 (P值均005)。 23急变期：治疗18个月内，治疗前骨髓中原始粒 细胞+早幼粒细胞0700者出现骨髓增生45级 的比例(167)显著低于骨髓中原始粒细胞+早幼 粒细胞0700者(778)(P=0049)。未发现治 疗中出现
10、骨髓增生受抑与既往化疗史、CML总病程 或急变期病程、治疗前肝脾肿大或骨痛以及治疗中 血细胞减少之间的关系。 治疗中出现骨髓增生45级者总生存期短于 半年的比例(778)显著高于骨髓增生005) 治疗1个月时，骨 髓中原始粒细胞+早幼粒细胞 005)。因仅有1例患者获得遗传学效应，故未作骨 髓形态学变化与遗传学效应的分析。 讨 论 我们研究了曾经过其他药物治疗的CML慢性 期、加速期和急变期患者接受伊马替尼治疗前后骨 髓形态学的变化发现，治疗前大部分患者具有典型 的CML特征，治疗后各期患者骨髓增生程度和原始 粒细胞+早幼粒细胞显著下降，几乎全部慢性期和 加速期患者骨髓原始粒细胞+早幼粒细胞0
11、050， 591的急变期患者骨髓原始粒细胞+早幼粒细胞 0100，粒系增生受抑，红系增生相对活跃，慢性期 和加速期患者粒、红细胞比例和巨核细胞数量显著 降低，70获得血液学疗效者骨髓无CML特征。 上述骨髓改变发生较早，慢性期和加速期患者在治 疗3个月、急变期患者在治疗1个月即显示疗效。 伊马替尼治疗获得血液学疗效者在持续服药下，骨 髓增生程度、粒红细胞比例和巨核细胞数量持续稳 定于正常或接近正常的水平，这些是以往药物治疗 难以达到的 我们发现治疗前慢性期患者骨髓中原始粒细胞 +早幼粒细胞0050、加速期患者贫血常预示治疗 中很可能发生骨髓增生受抑 出现骨髓增生低下或 极度低下在慢性期与遗传学
12、疗效差、在加速期与获 得CHR比例低、在急变期与总生存期短于半年密切 相关，应被视为伊马替尼疗效不佳的指标之一。 我们的研究结果显示，治疗中部分患者出现暂 时的或持久的骨髓受抑，尤以加速期和急变期为重， 反映了CML进展期患者多经历了较长时间或较强 烈的化疗，正常造血干祖细胞或骨髓基质亦受到了 较大的损伤，因而，即使在Ph阳性克隆受抑后，Ph 阴性克隆恢复增殖也较为缓慢。 骨髓中巨核细胞数量与远期疗效之间的关系有 待更长时间的观察方可确定，其机制也有待进一步 研究和探讨。 在加速期和急变期，伊马替尼治疗1个月时骨 髓形态学无CML特征是预后良好的指标。至于伊 马替尼能否根治CML，有待进一步观
13、察。 参考文献 l Druker BJLvdon NBLesssons learned from the development of 831 Abl tmsine kinainhibitor for chronimyelogenous leukemiaJ Clin Invest， 2000，l05：3-7 2 Karat Jan H，Sac,Ters CH(whhaus A，et al Hematologle and e)oge netic reslmns to inratinib inesylate in chronic inyelogenous leukemiaN EngJ J Med，
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