1、血栓风险标志物在癌症相关静脉血栓栓塞症监测中的研究进展 马睿 任静 门剑龙 天津医科大学总医院医学检验科 摘 要： 癌症患者有严重病理性高凝状态并导致静脉血栓栓塞症 (VTE) 风险显著增加。血栓风险标志物, 如 D-二聚体、血小板计数、P-选择素、纤维蛋白原、凝血因子、凝血酶生成试验及组织因子, 可用于癌症患者 VTE 排除诊断、风险识别及预后评价。综合分析血栓风险标志物和临床资料, 对监测癌症患者 VTE 风险和指导血栓预防有重要价值。关键词： 血栓; 风险; 标志物; 癌症; 静脉血栓栓塞症; 高凝; 风险评估; 作者简介：马睿, 1982 年生, 女, 主管技师, 硕士, 从事血栓与止
2、血相关检验工作。作者简介：门剑龙, 主任技师, E-mail:。收稿日期：2017-03-14基金：天津市科技计划 (16KPXMSF00170) Received： 2017-03-14癌症患者异常凝血活化几乎贯穿病程, 严重程度与肿瘤类型、治疗药物及合并症等多种因素相关, 使静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism, VTE) 风险随病情发展而进行性增加。随着临床对癌症相关 VTE 预防问题的日益关注, 血栓风险标志物检查亦对癌症患者 VTE 排除诊断、风险识别及预后评价等产生越来越重要的作用。本文结合最新文献及循证数据, 就 D-二聚体、血小板、P-选择素、纤维蛋白
3、原、凝血因子、凝血酶生成试验及组织因子 (tissue factor, TF) 等在癌症相关 VTE 诊断和治疗实践中的研究进展综述如下。1 癌症相关凝血活化的主要机制目前, 癌细胞合成、释放 TF 并引发持续性凝血活化被认为是造成癌症患者血栓风险的主要机制。TF 的功能包括: (1) 与凝血因子a (Fa) 形成复合物启动凝血活化过程; (2) 作为 Fa 的细胞信号受体参与调节细胞内 Ca 水平, 对组织生长和转录基因表达进行调控1, TF 与 Fa 和 Fa 形成的复合物 (TF-Fa-Fa) 利用活化蛋白酶激活受体-1 (protease-activated receptor-1, P
4、AR-1) 作为传导信号通路2, 同时 TF-Fa 复合物还可直接通过激活 PAR-2实现信号传递, 而这些特性对肿瘤生长过程具有重要意义。现已明确癌症患者血液高凝状态与癌组织内血管生成有密切关系, 癌细胞可在无诱因刺激的情况下表达 TF, 其表达水平与肿瘤分期呈正相关;另外在癌组织血管生成过程中, 癌细胞浸润的宿主细胞 (如成纤维细胞、单核细胞/巨噬细胞和内皮细胞等) 也可表达 TF。TF-Fa 复合物通过剪切 PARs 形成的信号传导通路诱导血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 和其他促血管生成因子的表达, 促进癌组织内部的
5、血管生成和癌组织生长3。研究发现, TF 还对癌细胞转移过程产生促进作用, TF 胞内结构区的磷酸化和胞外结构区与 Fa形成复合物的过程是支持癌细胞转移的重要环节4, TF 对凝血系统的持续激活使凝血酶过量生成, 并与纤维蛋白共同参与调节癌细胞血路转移过程。因此, 癌细胞高度表达 TF 不但使循环血液促凝状态进行性加重, 同时还深刻影响癌症的生物学行为, 重塑肿瘤微环境5。2 癌症相关 VTE 的血栓风险标志物目前, 尽管与 VTE 相关的生物标志物种类较多, 但其中临床应用有效性和安全性有充分证据支持的指标尚少。循证证据显示, D-二聚体和 F是评估随机患者 VTE 风险的生物标志物, 同时
6、也是监测癌症相关 VTE 风险的重要指标;而其他如血小板计数、P-选择素、纤维蛋白原、凝血酶生成试验和 TF 等则仅被证明对判断癌症患者 VTE 风险和评估病情有价值, 而对非癌症患者的临床价值尚不明确。2.1 D-二聚体由于病理性凝血活化持续存在于癌症病程发展的各阶段, 癌症患者血浆 D-二聚体水平普遍增高, 如非小细胞肺癌患者 D-二聚体水平高于健康人群, 且随癌症临床分期递进而升高6。但不同部位癌症患者 D-二聚体水平差异有统计学意义, 其中胰腺癌患者血浆 D-二聚体水平普遍高于其他部位癌症患者。研究发现, 高水平 D-二聚体多出现于有 VTE 高危风险的癌症类型中, 其血浆浓度与患者V
7、TE 风险程度和预后存在相关性7;D-二聚体水平升高与癌症患者总体生存期缩短相关;在单变量 Cox 回归分析中, D-二聚体水平每增加 1 倍, 患者死亡的风险比则增加 1.5 倍;D-二聚体水平升高可作为脑瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌患者死亡风险增加的预后评估指标。2.1.1 D-二聚体用于 VTE 排除诊断癌症患者血浆 D-二聚体浓度普遍增高, 传统 D-二聚体临界值 (如 500g/L) 特异性明显降低, 几乎无法排除诊断 VTE。2014 年, 欧洲心脏病学会 (European Society of Cardiology, ESC) 的急性肺栓塞诊断和处理
8、指南8基于较早期文献提出“700g/L”和“年龄10”两种临界值调整方案, 认为这两种模式能将 D-二聚体排除诊断肺栓塞 (pulmonary embolism, PE) 的比例从 8.4%分别提升至 13%和 12%, 同时该指南也认为, 通过上调临界值以提高排除诊断率的有效性还需更多临床验证。研究显示, 以“年龄10”的方式上调 D-二聚体临界值对癌症患者 VTE 排除诊断有效。Wilts 等9多中心前瞻性研究显示, 在验前概率评分为低度 VTE 可能性的癌症患者中, 有 9.9%患者 D-二聚体35010/L 是导致癌症患者 VTE 发生的独立风险因素, 此临界值可用于评价化疗前癌症患者
9、 VTE 风险;Khorana 评估模型将 PLT35010/L 作为风险因素用于癌症相关 VTE 风险的预测。随后的研究又尝试了更低水平的 PLT 临界值, Wu 等14研究显示, 中国上皮性卵巢癌患者 PLT26110/L 时是 VTE 的风险因素;Jensvoll 等15随访研究显示, 癌前患者的 PLT29510/L 时, 其症状性 VTE风险比 PLT147%) 更有可能发展为 VTE (风险增加 2.1 倍) 。目前多数研究的共识是, 血浆 F活性不但是癌症相关 VTE 风险的有效预测指标, 也与死亡等不良临床结局相关22,31。血浆 F活性对于癌症相关 VTE 风险的评估价值已被
10、充分证实, 且检测方法已实现了商品化和标准化, 可在常规实验室完成, 可作为评估癌症患者 VTE 风险的有效手段。2.6 凝血酶生成试验凝血酶生成试验 (thrombin generation test, TG) 用于监测患者整体血栓风险趋势的效果正在被验证。Ay 等32用 TG 对 1 033 例初诊和病情稳定的癌症患者进行了前瞻性研究, 结果显示, “凝血酶生成峰值”增高患者的 VTE 风险增加, 这些患者在 6 个月内发展为 VTE 的累积风险概率显著高于“峰值”较低的患者。随后的研究认为, TG 可有效评估癌症患者凝血功能和对抗凝治疗的反应, 能帮助医生识别癌症患者潜在的血栓倾向, 及
11、时预测 VTE 风险, 有助于预防晚期癌症患者的血栓事件33。目前, 尽管 CATS 相关研究显示其预测 VTE 的效果可能与 D-二聚体相近, 但 TG 的临床价值还需更多前瞻性研究加以验证, 且该技术由于价格和临床准入方面的问题尚未解决, 仍难以普及。2.7 TFTF 是一种广泛分布于机体各组织、器官的跨膜糖蛋白, 在循环血液中的含量极低。研究认为, 癌组织高度表达的 TF 在影响肿瘤发展的同时, 也使血栓发生率更高34。研究表明, 乳腺癌和胰腺癌患者血液循环中 TF 呈阳性的癌症相关微粒 (microparticles, MPs) 数量与 VTE 发病率密切关系, 微粒中 TF 活性增高
12、的癌症患者存活率更低。Zwicker 等35在为期 2 年的随访中发现, 血浆 MP-TF呈阳性的癌症患者的 VTE 发生率高于阴性者。Thaler 等36的前瞻性研究发现, 某些发生 VTE 的癌症患者即使在化疗后, 其 MP-TF 活性仍处于高水平;随访结果显示, MP-TF 活性与颅内肿瘤、结直肠癌和胃癌相关 VTE 发生率无相关性, 与胰腺癌有弱关联性;值得注意的是, 胰腺癌患者血浆 MP-TF 活性增强与其死亡率增加明显相关, 其进一步研究表明, 高水平活性的 MP-TF 多出现于未手术切除的低分化胰腺癌转移患者中, 低分化癌症释放的高水平 MP-TF 更容易进入胰腺周围血管中37。
13、尽管许多研究结果表明, 癌症患者血浆中 MP-TF 增高, 但该指标是否可作为识别癌症相关 VTE 风险的标志物尚需更多证据支持。3 展望癌症患者发生 VTE 不但会引发致死性风险, 也严重干扰抗癌治疗, 降低患者的生活质量。由于癌症相关 VTE 的形成机制是多因素的, 如何结合癌症相关风险因素、肿瘤治疗相关风险及其他血栓风险38, 实现对 VTE 风险有效预防仍需更多临床研究。目前, 通过构建 VTE 风险评估模型联合生物标志物对癌症患者进行风险分层被认为是颇具前景的方式。但这些指标也存在一定局限性, 往往需要多指标联合使用并结合临床资料的综合分析, 才能对 VTE 风险进行有效的量化评分;
14、此外, 这些指标的诊断性能仍需更多前瞻性多中心临床研究的验证。因此, 用血栓标志物评价癌症患者血栓风险的严重程度, 使患者从早期血栓预防中获益, 对于临床仍是一项长期的挑战。参考文献1Abe R, Yamashita N, Rochier A, et al.Varying effects of hemodynamic forces on tissue factor RNA expression in human endothelial cellsJ.J Surg Res, 2011, 170 (1) :150-156. 2Banfi C, Brioschi M, Lento S, et al.
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