1、 复旦大学附属肿瘤医院 乳腺癌化疗进展 胡夕春化疗分类 药物： ADM 耐药 紫杉类耐药 ADM + 紫杉类均耐药 肿瘤： ER （+ ）PR （+ ） ER （+ ）或 PR （+ ）: HER2 阳性或KI67增高亚型 Neu 阳性 ER （-），PR （-）， Neu （-）评估紫杉类与蒽环类方案辅助治 疗的临 床试 验 CALGB9344 NSABP B28 PACS01 NSABP B27 BCIRG001 N 3170 3060 1999 2411 1491 AC AC-P AC AC-P FEC FEC-T AC AC-T FAC TAC 5年DFS% 65 70 72 76 7
2、3 78 67 72 68 75 5年OS% 77 80 85 85 87 91 81 83 81 87 复发RR 0.83 0.83 0.83 0.86 0.72 p=.0023 p=.008 p=.041 p=.10 p=.001 死亡RR 0.82 0.94 0.77 0.94 0.70 p=.0064 p=0.46 p=.05 p=.57 p=.008化疗分类: 目的 新辅助化疗：也称术前化疗，通过化疗使不可手术转变为可 手术的乳腺癌，使不可保乳转变为可保乳的乳腺癌，同时期 望通过减少微转移而提高长期生存率。 辅助化疗：是乳腺癌根治性切除术后或根治性放疗后的化疗 ，期望通过减少微转移来
3、提高无疾病生存率和总生存率。 晚期乳腺癌的化疗：主要用于晚期乳腺癌，其目的是延迟病 变的进展、控制疾病相关症状、改善生活质量、延长存活时 间。 维持化疗：是指患者一般接受4 8 个疗程化疗后疾病处于 完全、部分缓解或稳定状态，为延长疾病控制时间而给予的 化疗。新辅助化疗 新辅助治疗在缩小肿瘤、临床降期方面有重要的意义，目前 已是治疗局部晚期乳腺癌的标准治疗方法。 对于计划接受新辅助治疗的病人，推荐其行空芯针穿刺活检 ，以获取ER、PR、HER-2 和Ki-67等组织病理学指标，确 定分子分型并指导新辅助治疗及术后辅助治疗方案的选择。 早期临床试验显示，新辅助化疗后达到病理学完全缓解（ path
4、ological complete remission, pCR）的病人预后较好。新辅助化疗适应证 一般适合临床、期的乳腺癌患者。 期患者行术前化疗的意义尚不肯定。 期患者化疗为姑息解救治疗手段，而非新辅助治疗适应证 。新辅助化疗禁忌证 （1 ）未经组织病理学确诊的乳腺癌：推荐得到ER、PR及 Her-2/neu等免疫组化指标，不推荐将细胞学作为病理诊断 标准。 （2 ）妊娠早期女性。妊娠中期女性患者，应慎重选择化疗 。 （3 ）年老体弱且伴有严重心、肺等器质性病变，预期无法 耐受化疗者。可手术乳腺癌新辅助治疗与保乳 手术： 随机 研究 研究 保乳手术率 (%) 先化疗 先手术 差异 Roya
5、l Marsden 89 78 11 Institut Curie 82 77 11 NSABP B18 67 60 7 EORTC 37 21 16 ECTO* 65 34 31 * 仅 纳 入术前化 疗8 周期的 研究 Slides extracted from Prof. Wang Huichang, presented in Huashan Hospital, Shanghai 2012.NACT ：pCR( 有无 残留 病灶)与 治疗 结果 Mazouni C, et al. J Clin Oncol 2007; 25:2650-2655. OS DFS pCR 且 有残留DCIS
6、(n=78) pCR 且 无残留DCIS (n=199) 残留病 灶 (n=2,025) 0 30 60 90 120 150 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 随访 ( 月) 概率 pCR 且 有残留DCIS(n=78) pCR 且 无残留DCIS (n=199) 残留病 灶 (n=2,025) 0 30 60 90 120 150 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 随访 ( 月) 概率不同乳腺癌亚型的pCR 结果与OS的 相关性 Slides extracted from Prof. Wang Huichang, presented in Huashan Hospital, S
7、hanghai 2012. 类型 N OS (95%CI) P (Log-rank) TN, 无PCR 63 0.58 (0.45, 0.75) 0.01 TN, 有PCR 58 0.89 (0.79, 1.00) ER/PR+, HER2-, 无PCR 290 0.84 (0.79, 0.91) 0.92 ER/PR+, HER2-, 有PCR 17 0.92 (0.77, 1.00) HER2+, 无PCR 55 0.66 (0.52, 0.84) 0.02 HER2+, 有PCR 37 1.00 (1.00, 1.00) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 4
8、 5 6 生存 自诊断时间 ( 年)ER+/HER2- 的pCR显著低于其他 亚型 9 33 58 35 0 10 20 30 40 50 60 70 ER+/HER2- ER+/HER2+ ER-/HER2+ ER-/HER2- (n=93) pCR (%) (n=33) P0.001 (n=33) (n=51) Esserman LJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 132:1049-1062.Ki67 低、中表达患者的pCR显 著低于 高表 达患者 Esserman LJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2012
9、; 132:1049-1062. 7 10 35 0 5 10 15 20 25 30 35 40 低 中 高 (n=45) pCR (%) (n=48) P0.001 (n=57)不同乳腺癌亚型对术前化疗的疗 效有所 不同 分子学亚型 无Pcr pCR Luminal A/B 型 28 (93%) 2 (7%) 正常乳腺型 10 (100%) 0 HER2 型 11 (55%) 9 (45%) 基底样型 12 (55%) 10 (45%) Rouzier R, et al. Clin Cancer Res 2005; 11(16):5678-5685. P0.001 基底样与HER2+ 亚型
10、乳腺癌对含紫杉类联合蒽环类术前 化疗较Luminal/ 正常亚型乳腺癌更为敏感2012-ESMO-Her2阳性乳腺癌荟萃 10 RCTs (2,627 例) Her2 阳性EBC新辅助， 临床 II期：5 个RCTs, 888例；临床 III 期：5 个RCTs, 1739例。荟萃中表阿霉素为核心的方案研究有8 个，占整体患 者数近80% 。 研究 对照组 方案 患者数 Buzdar JCO 2004 Txl+H FEC+H Anthra-TAX - SINGLE 23 Gianni LO 2010 A-Txl CMF+H Anthra-TAX - SINGLE 117 Alba SABCS
11、2011 EC TXT+H Anthra-TAX - SINGLE 50 EC TXT+L Anthra-TAX - SINGLE 52 Holmes ASCO 2011 FEC+H Txl+H Anthra-TAX - SINGLE 33 FEC+H Txl+L Anthra-TAX SINGLE 34 FEC+H Txl+HL Anthra-TAX DUAL 33 Schneeweiss SABCS 2011 FEC+HP TXT+HP Anthra-TAX DUAL 73 FEC TXT +HP Anthra-TAX DUAL 75 Untch LO 2012 EC TXT+H Anth
12、ra-TAX - SINGLE 309 EC TXT+L Anthra-TAX - SINGLE 311 Gianni LO 2012 TXT +H TAX SINGLE 107 TXT +P TAX SINGLE 107 TXT +HP TAX DUAL 96 HP DUAL 107 Baselga LO 2012 Txl+H TAX SINGLE 149 Txl+L TAX SINGLE 154 Txl+HL TAX DUAL 152 Guarneri JCO 2012 Txl+H FEC+H Anthra-TAX - SINGLE 36 Txl+L FEC+L Anthra-TAX SI
13、NGLE 39 Txl+HL FEC+HL Anthra-TAX DUAL 46 Robidoux ASCO 2012 AC Txl +H Anthra-TAX - SINGLE 178 AC Txl +L Anthra-TAX SINGLE 173 AC Txl +HL Anthra-TAX DUAL 173ESMO 2012 pCR%化疗内部Meta 分析 Heterogeneity: Anhtra-TAX: p0.0001; TAX: p0.0001. * * * *p0.0001 Q 34.109 蒽环联合紫杉显著优于纯紫杉 40.0% 44.8% 42.4% 25.5% 31.9%
14、28.7% 0.0% 5.0% 10.0% 15.0% 20.0% 25.0% 30.0% 35.0% 40.0% 45.0% 50.0% 单抗Her2治疗 双抗Her2治疗 汇总 蒽环联合紫衫 纯紫衫Heterogeneity: Anhtra-TAX: p0.0001; TAX: p=0.781. ESMO 2012 BCS%化疗内部Meta 分析 *p0.0001 Q 16.161 * * * Patients receiving a Anti-HER-2 treatment significantly benefit from the addition of Anthra to TAX
15、, in terms of pCR and BCS, regarless of the inhibition (SINGLE or DUAL). 43.7% 53.8% 51.3% 36.5% 45.6% 28.7% -10.0% 0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 50.0% 60.0% 单抗Her2治疗 双抗Her2治疗 汇总 蒽环联合紫衫 纯紫衫从新辅助化疗的研究中得到的启 示 可手术乳腺癌新辅助化疗后的pCR是长期生存的有效替代 指标，并且似乎与pCR的定义无关 总体上，Luminal 型患者对于新辅助化疗不敏感，pCR 明 显低于其他亚型患者，其中Ki67低表达
16、患者的pCR显著 低于Ki67高表达，提示Luminal A患者是最不能从新辅助 化疗中获益的人群 对于Luminal A型患者，pCR对预后的预测价值不大 HER2阳性患者，单靶向或双靶向，蒽环类+紫杉类近年来St. Gallen 会议中全球专家对早期乳 腺癌 辅助治疗的理念发生了重大变革 ：因人 而异 *Annals of Oncology 2005; modified from Piccart, M. PSABCS 2005. 1990-2005 危险 敏感性 2005-.* 敏感性 ( 寻找靶 点) 评估风险以平衡 疗效与安全性2007 St. Gallen 专家团结论 许多患者属于不
17、确定是否应接 受化疗 的类型 ，内分泌 敏感性 高的患者 同样可考虑化疗 如果为高危 内分泌治疗 高度敏感 内分泌治疗 敏感性不确定 内分泌治疗 不敏感 HER2阴性 内分泌治疗 (根据危险度 考虑增加化疗) 内分泌治疗 (根据危险度 考虑增加化疗) 化疗 HER2阳性 内分泌治疗 +曲妥珠单抗 +化疗 内分泌治疗 +曲妥珠单抗 +化疗 曲 妥珠单抗 +化疗 Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.2009 年 St. Gallen 全球专家共识 对ER+/HER2-患者化疗适 应症的 推荐 Goldhirsch A, et al.
18、Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329. 相对适合化疗 中立 相对不适合化疗 ER 低水平 高水平 分级 3 2 1 增殖 高 中 低 淋巴结 4 1-3 0 肿瘤大小 5cm 2.1-5cm 2cm PVI 有 - 无 多基因测定 高评分 中评分 低评分 “肿瘤1cm 且无腋窝 淋巴结 侵犯及 其他有 增加转 移可能 性的特 征( 如血管侵 犯) 的患者可 能无需 辅助 全 身 治疗” ，然而 ，如果 肿瘤为 内分泌 敏感型 ，则应 考虑内 分泌治 疗2011 年 St. Gallen 全球专家共识 乳腺癌首次被分为不同的亚型 a Ki67 的 截 点 “可能变 化”
19、 b 绝 大 部 分专家 团成员同 意对于 经过其 他检测 后仍存 在不确 定性的 内分泌 敏感患 者， 应使用21- 基因标记(Oncotype DX) 来 预 测 化 疗的疗效 ，但大 部分同 意70- 基因 标记 (MammaPrint) 对 化 疗 的预测价值 尚未得 到充分 地确立 ER 和/ 或PR HER2+ Ki67 a Luminal A b 是 否 低 Luminal B (HER2-) b 是 否 高 Luminal B (HER2+) 是 是 任何 HER2 否 是 任何 基底样 / TNBC 否 否 任何 Goldhirsch A, et al. Ann Oncol
20、2011; 22:1736-1747.2011 年 St. Gallen 全球专家共识 根据不同的乳腺癌亚型推荐不同 的治疗 方法 Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. 亚型 治疗类型 注意 Luminal A 仅内分泌治疗 很少需要化疗 (如淋巴结数量 多或存在其他危险因素) Luminal B (HER2-) 化疗+内分泌治疗 使用化疗及化疗的类型 依赖于内分泌表达水平， 危险度评估与患者意愿 Luminal B (HER2+) 化疗+ 抗HER2 内分泌治疗 没有数据支持在该组患者 中不使用化疗 HER2过表达 ( 非lum
21、inal) 化疗+ 抗HER2 极低危患者可不接受治疗， 而只需观察 三阴性 (导管) 化疗 “特殊组织学类型” A. 内分泌敏感型 B. 内分泌不敏感型 内分泌治疗 化疗 髓状与顶浆分泌腺癌可能 不需要任何辅助化疗 (如淋巴结阴性)亚型 定义 治疗类型 注释 Luminal （ 腔面或 激素受体阳性 ）A 型 ER 和（或）PR 阳性 HER-2 阴性 Ki-67低表达（小于14% ）* 单纯内分泌治疗 Ki-67染色的质量控制非常重要。 这一亚型几乎不需要化疗 ， 但要 结合临床淋巴结 状况及其它危险 因素 综合而定。 Luminal （ 腔面或 激素受体阳性 ）B 型 LuminalB
22、（HER-2 阴性 ）： ER 和（或）PR 阳性 HER-2 阴性 Ki-67 高表达（ 大于等于 14% ）* LuminalB （HER-2 阳性 ）： ER 和（或）PR 阳性 HER-2 过表达或增殖 Ki-67任何水平 内分泌治疗 化疗 化疗 + 抗HER-2 治疗 + 内分泌治疗 多基因序列分析显示， 高增殖基 因可预测患者预后较差。 如果不能进行可靠的Ki-67 评估， 可以考虑一些替 代性的指标 ， 如 病理 分级。 这些替代指标也可用于区分 Luminal A 型和Luminal B （HER-2 阴性 型 ， 而对后者 是 否选用 化疗 及具体 化 疗 方案的选择可 能取
23、决于内分泌 受体 水平表达、 危险 度及患者意愿 。 对于 Luminal B （HER-2 阳性） 型的治疗， 目前并没有证据表明可以避免化疗。 HER-2 过表达型 HER-2 阳性（非luminal ） ER 和PR 缺失 HER-2 过表达或增殖 化疗 + 抗HER-2 治疗 对非常低危（ 如pT1a 和淋巴结阴 性 ） 患者可能考 虑不加用全身辅 助治 疗。 Basal-like （ 基底细 胞样）型 三阴性（导管） ER 和PR 缺失 HER-2 阴性 化疗 “ 三阴性” 患者和“ 基底样” 患 者有近80% 的重合， 但前者还包含一 些特殊组织学类 型 ， 如 （ 典型） 髓样
24、癌及腺样囊性癌等。 基底角蛋白染色有助于判定真正 的“基底样”肿瘤。辅助化疗适应证 肿瘤2 cm 。 淋巴结阳性。 激素受体阴性。 Her-2 阳性。 组织学分级为级辅助化疗禁忌证 妊娠早期女性：妊娠中期女性患者，应慎重选择化疗。 年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者。辅助化疗原则1 目前乳腺癌辅助治疗方案是在分子分型为基础上结合复发风 险制定的。 分子分型对化疗的主要影响如下：Luminal A 型的患者不宜 积极化疗。在内分泌治疗的基础上加用化疗获益较少，且目 前没有公认有效的化疗方案可供选择。对三阴性乳腺癌患者 ，辅助化疗方案中应包含蒽环类和紫杉类药物已成共识，可 考虑剂量密集性化疗，但
25、目前证据不支持在辅助治疗中推荐 铂类药物和抗血管生成药物。辅助化疗原则2 为辅助化疗提高疗效的尝试一直在进行，未来希望在分子分 型的基础上设计临床研究，以便细化获益人群，取得突破。 一般来说，辅助化疗的剂量强度较晚期乳腺癌要大，在门诊 病历和住院病史中须给出药物的每平方米体表面积的剂量强 度。一般推荐首次给药剂量不得低于推荐剂量的85% ，后续 给药剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反应， 可以1 次下调20% 25% 。每个辅助化疗方案仅允许剂量下 调2 次。辅助化疗原则3 辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行，化疗结束后 再开始内分泌治疗，放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。 化
26、疗时应注意化疗药物的给药顺序，输注时间和剂量强度， 严格按照药品说明和配伍禁忌使用。 蒽环类药物有心脏毒性，使用时须评估LVEF ，至少每3 个 月1 次。如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心 脏毒性、或无症状但LVEF45% 亦或较基线下降幅度超过 15% ，应先停药并充分评估患者的心脏功能，后续治疗应慎 重。 尽管早期乳腺癌已经成为 可根治 性疾病 ，但仍 有 20-30% 患者成为晚期乳腺癌 晚期乳腺癌仍是 很难治 愈的 晚期乳腺癌仍然很难治愈 A Snchez-Muoz, et al. Anticancer Ther. 2008; 8(12): 19071912 .WHO（世界
27、卫生组织）：癌症属于慢性疾病 慢性病指病程长且通常情况下发展缓慢的疾病 癌症的发生是一个漫长的过程，晚期病例经积极治疗是可控制发展的 2006年WHO 正式将肿瘤列入慢性病的范畴 1. http:/www.who.int/topics/chronic_diseases/zh/ 2. 中华放射肿瘤学杂志. 2007;16(4):268.2011 年 SABCS 上指出 晚期乳腺癌是一种慢性疾病 2011 CTRC- AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. Cancer Res 2011; 71(24Suppl.): 1s-653s.晚期乳腺癌作为慢性病
28、的治疗目的 1. http:/www.who.int/chp/chronic_disease_report/part1/zh/index2.html 2. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. WHO ：慢性病的后果 1 晚期乳腺癌的治疗目的 2 对患者的生活质量有严重的不利影响 造成过早死亡 对家庭、 社区和整个社会产生巨大的负 面、并且被低估的经济影响 缓解患者症状 提高生活质量 延长患者生存期晚期乳腺癌化疗适应证 具备以下一个因素即可考虑首选化疗： 激素受体阴性。 有症状的内脏转移。 激素受体阳性但对内分泌治疗耐药的患者。 年龄35晚期乳腺癌化疗禁忌证 KPS60或ECO
29、G 2 的乳腺癌患者一般不宜进行化疗，尤 其是联合化疗。 白细胞少于3.010 9 /L ，中性粒细胞少于1.510 9 /L 、血小板 少于6010 9 /L ，红细胞少于210 12 /L 、血红蛋白低于6.0g/dl 的乳腺癌患者原则上不宜化疗。 乳腺癌患者肝功能异常，胆红素超过正常上限的1.5倍，其 它实验室指标超过正常上限的2.5倍；或有严重并发症、未 控制感染、发热、出血倾向者不宜化疗。如果因肝转移引起 的肝功能异常，转氨酶一般不宜超过正常上限的5 倍，但是 胆红素仍不宜超过正常上限的1.5倍。化疗方案和注意事项1 推荐的首选化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗。与单药 化疗相比，联
30、合化疗通常有更好的客观缓解率和疾病至进展 时间，然而联合化疗的毒性较大且生存获益很小。此外，序 贯使用单药能降低患者需要减小剂量的可能性。需要使肿瘤 迅速缩小或症状迅速缓解的患者选择联合化疗，耐受性和生 活质量作为优先考虑因素的患者选择单药序贯化疗。 一线单药包括：蒽环类，如多柔比星、表柔比星、聚乙二醇 化脂质体多柔比星；紫杉类，如紫杉醇、多西他赛、白蛋白 结合紫杉醇；抗代谢药，如卡培他滨和吉西他滨；以及非紫 杉类微管形成抑制剂，如长春瑞滨。化疗方案和注意事项2 一线联合化疗方案包括：环磷酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶 (FAC/CAF) ；氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC) ；多柔 比星、环磷
31、酰胺(AC) ；表柔比星、环磷酰胺(EC) ；多柔比 星联合多西他赛或紫杉醇(AT) ；环磷酰胺、氨甲喋呤和氟尿 嘧啶(CMF)；多西他赛联合卡培他滨(XT) ；吉西他滨联合紫 杉醇(GT)。 其它有效的单药还包括环磷酰胺、顺铂、口服依托泊苷、长 春花碱、米托蒽醌和氟尿嘧啶持续静脉给药方案。化疗方案和注意事项3 在化疗中如出现以下情况应考虑停药或更换方案：治疗2 周 期后疾病进展，或在化疗周期的休息期中再度恶化者，应停 止原方案，酌情选用其它方案；化疗不良事件达 级， 对患者生命有明显威胁时，应停药，下次治疗时改用其它方 案或剂量下调，但是最多只能下调2 次。 蒽环类药物有心脏毒性，使用时须评
32、估LVEF ，至少每3 个 月1 次。如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心 脏毒性、或无症状但LVEF15% ，首先 停药，充分评估患者的心脏功能，后续治疗应该慎重。尽管 早期有临床试验提示同时使用右丙亚胺和蒽环类药物可能会 降低化疗的客观有效率，但是荟萃分析显示右丙亚胺会引起 较重的粒细胞减少，但是并未降低化疗的疗效，且可降低约 70% 的心力衰竭发生率。 口服方便，轻松化疗便利 M. GRNAS, et al. European Journal of Cancer Care 2010; 19: 131136. 因为便利 因为可在家接受治疗 相对静脉化疗，接受调查的患者均更愿意选择卡
33、培他滨口服化疗 72% 受访者 67% 受访者 一项观察性研究，纳入215名晚期乳腺癌患者接受是否愿意选择口服化疗问卷调查。维持化疗 标准的药物治疗为应用一个治疗方案直至疾病进展换药，但 由于缺乏总生存期方面的差异，应该采用长期化疗还是短期 化疗后停药或维持治疗需权衡疗效、药物不良反应、患者生 活质量、患者的治疗意愿等。附录3 提供了一些具有循证医 学证据的维持化疗方案。晚期乳腺癌 全程管理 化疗 内分泌治疗 靶向治疗 化疗在晚期乳腺癌治疗中占有非常重要的地位 1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 2. 梁后杰等. 中华乳腺病杂志（电子版） 2007年8 月; 1(4). 激素受体阳性、疾病发展 缓慢、无内脏转移或无症 状的内脏转移的患者 HER-2 阳性 激素受体阳性但伴 有症状的内脏转移 激素受体阴性 激素受体阳性但对 内分泌治疗无效
