1、PSMA靶向核医学显像诊断和治疗去势抵抗性前列腺癌的现状及进展 付晶晶 贾瑞鹏 王峰 南京医科大学附属南京医院核医学科 南京医科大学附属南京医院泌尿外科 摘 要： 前列腺癌 (prostate cancer, PCa) 是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤, 严重危害中老年男性健康。前列腺特异性膜抗原 (prostate specific membrane antigen, PSMA) 是一种型跨膜糖蛋白, 是 PCa特异性分子靶点, 于 PCa发生进展、转移及去势抵抗性 PCa (castration-resistant prostate cancer, CRPC) 中高表达。PSMA 特殊的
2、理化结构及蛋白水解酶活性有利于靶向显像剂及抗肿瘤药物的开发。随着核医学仪器及分子探针研发新的进展, 靶向PSMA的 PET-CT/MRI分子探针在 PCa的诊断、分期、再分期、生化复发探测及治疗决策中发挥着重要作用。本文紧跟国际研究热点, 围绕 PSMA靶向分子探针在核医学显像诊断及 CRPC治疗中的最新进展综述如下。关键词： 前列腺癌; 前列腺特异性膜抗原; 去势抵抗性前列腺癌; 正电子发射断层显像; 核素靶向显像; 作者简介：王峰, E-mail:收稿日期：2017-10-06基金：国家自然科学基金 (编号 81271604) State-of-the-art PSMA based the
3、ranostics on castration-resistant prostate cancerFU Jingjing JIA Ruipeng WANG Feng Department of Nuclear Medicine, Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing Medical University; Department of Urology, Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing Medical University; Abstract： Prostate cancer (PCa) is the most
4、common malignant tumor in male genitourinary system, leading to substantial morbidity and mortality of the elderly.Prostate specific membrane antigen (PSMA) is a type transmembrane glycoprotein, which is a specific molecular target for PCa and expressed in most PCa patients.The special chemical cons
5、titution and enzyme activities of PSMA contribute to the development of highly selective antitumor drugs and targeting agents.Its expression levels are further enhanced in high-grade, metastatic and castration-resistant prostate cancer (CRPC) .With the rapid developments of molecular probes and inst
6、ruments in recent years, PSMA-targeted positron emission tomography-computer tomography/magnetic resonance imaging (PETCT/MRI) plays an important role in the diagnosis, staging, restaging, recurrence monitoring and therapeutic strategy of PCa.This review focuses on the latest progresses on PSMA base
7、d probe and theranostics in CRPC, which will contribute to the wide spreading of PSMA based theranostics in China.Keyword： prostate cancer; prostate specific membrane antigen; castration-resistant prostate cancer; posi tron emission tomography; targeted radionuclide imaging; Received： 2017-10-06前列腺癌
8、 (prostate cancer, PCa) 是一种具有明显异质性的恶性实体肿瘤, 起病隐匿, 早期无明显特异性症状, 严重威胁全球中老年男性健康1, 于疾病早期进行手术治疗是改善预后的有效途径。我国人群较西方人群不同, 确诊时多已出现尿道症状和骨骼疼痛等晚期症状, 失去了手术治疗的机会, 预后不佳。19982008年全国肿瘤登记中心登记的数据显示, PCa 发病率持续增长, 随年龄增长 (5084 岁) 呈逐渐上升趋势2。对于中晚期 PCa, 抗雄激素联合内分泌治疗是一线治疗方案, 但很快产生耐药进展至去势难治性前列腺癌 (castration-resistant prostate can
9、cer, CRPC) , 即在血清睾酮达到去势水平时, PSA 升高或影像学进展, 进展时间中位数为 1218个月, 预后较差, 中位生存期为 1830个月3。F-氟代脱氧葡萄糖) 、C-胆碱、F-胆碱等非 PSMA特异性的 PET/CT分子探针, 对 PCa原发灶及转移灶的检测灵敏度和特异性均在一定程度上受限, 影响因素较多, 如激素依赖性、肿瘤大小、分级、位置、血清前列腺特异性抗原水平等4, 不利于肿瘤的早期探测。为提高 PCa, 尤其是 CRPC的精确诊疗, 具有PSMA特异性的分子探研发成果引起临床的广泛关注。1 前列腺特异性膜抗原 (prostate specific mem-bra
10、ne antigen, PSMA) 1.1 PSMA的理化性质PSMA是一种高表达于 PCa及肿瘤新生血管内皮细胞的型跨膜蛋白, 由 750个氨基酸残基构成, 包括 3个部分:胞外段 (707 个氨基酸残基) 、跨膜段 (24 个氨基酸残基) 、胞内段 (19 个氨基酸残基) 。胞外段具有叶酸水解酶活性及谷氨酸酶活性, 结合的底物是叶酸、氨甲喋呤及 N-乙酰基-谷氨酸-天冬氨酸 (-NAAG) 5, 该蛋白水解酶具有双核锌指结构和能与底物结合的精氨酸曲面6。胞外酶的每个活性区都含有水分子, 双核锌指结构中 2个锌离子功能不尽相同, 但都可催化水分子来促进亲核反应, 促进 PSMA与底物的结合,
11、 自然状态下较单核锌指结构的水解酶有更高的酶活性, 两者之间具有相互促进作用;与底物结合的精氨酸曲面决定了配体的特异性, 这种特殊结构有利于靶向显像剂及高选择性抗肿瘤药物的开发。1.2 PSMA的生物学性质PSMA的表达随着 PCa进展、转移和复发而增加, 在正常前列腺组织及其他组织中仅少量表达, 在 CRPC患者中显著高表达。PSMA 在实体肿瘤新生血管上皮中的高表达, 在一定程度上支持其与实体肿瘤的发生、进展和转移相关。PSMA 具有信号传导作用, 可通过 JNK/SAPK等信号传导通路调控 PCa细胞的凋亡7。临床发现, 治疗有效时 PSMA水平下降, PCa 细胞凋亡率明显升高, 无效
12、时 PSMA表达增加, PCa 细胞凋亡率明显降低, 这为我们以 PSMA水平来监测 CRPC治疗效果提供了依据。2 PSMA靶向的分子探针 (表 1) 2.1 PSMA单克隆抗体分子探针PSMA单克隆抗体 7E11, 在偶联剂 DOTA (1, 4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1, 4, 7, 10-四乙酸-1-萘丙氨酸) 作用下可与 PSMA的胞内段结合, 被多种放射性核素 (In、Tc、Zr、Y、Lu 等) 标记用于 PCa的诊疗, 其主要被凋亡或坏死的细胞摄取8, 对 PCa的检出具有一定的滞后性, 对早期代谢较低的 PCa易表现为假阴性, 延误患者治疗的契机。J591是第 1个靶向
13、 PSMA胞外段结构域的单克隆 IgG抗体, 在偶联剂 DOTA作用下易被核素标记用于 PCa的诊疗, 病灶对显像剂的摄取在一定范围内具有剂量依赖性9;改良的二代显像剂 Zr-DFO-huJ591, 在/期临床试验中表现出了与 CRPC骨转移的高度相关性, PET 显像对骨转移病灶检出率达 95.2%, 对软组织转移灶检测的准确性欠佳, 约 60%10。由于抗体分子质量相对较大, 对肿瘤组织渗透性差, 血液清除慢, 延长了显像所需时间, 图像对比度也不甚理想等, 限制了其在临床的推广使用。2.2 PSMA小分子探针PSMA的小分子抑制剂, 对 PSMA有较高亲和力, 克服了抗体配体固有的局限性
14、, 能快速从背景组织中清除, 成为 PSMA高表达 PCa诊疗药物开发的热点。该种小分子抑制剂主要有 3类:磷酸酯、磷酸盐、磷酰胺类;硫醇类;脲基类, 其中以脲基类化合物在靶组织中的摄取最高11, 以下探讨的 PSMA小分子探针均为脲基类。C-DCMC (N-N- (S) -1, 3-二羧酸丙烷基氨甲酰基-S-C甲基-L-半胱氨酸) 作为谷氨酸羧肽酶的 PET显像剂12, 为一代脲基配体显像剂 F-DCFBC (N-N- (s) -1, 3-二羧酸丙烷基氨甲酰基4F氟代苄基-L-半胱氨酸) 的成功研发做了铺垫, 与 In-J591相比, F-DCFBC 除具有上述优点外, 在肾脏及肝脏的非特异
15、性摄取也较前者减低, 小型临床研究发现其检测 CRPC病灶的敏感性达92%13, 高于传统影像学检查方法的敏感性 (71%) , 且可以对 44%传统影像学诊断模棱两可或不支持的转移病灶给出相对肯定的结论。这项研究同时指出了该显像剂的局限性: (1) 对硬化性高密度骨病变的敏感性不如传统影像学方法; (2) 对肝内的转移灶显示欠佳。二代脲基配体显像剂 F-DCFPyl (2- (3- (1-羧基-5- (6-F氟代吡啶-3-羰基) 氨基-戊基) -脲基) -戊二酸) 弥补了 F-DCFBC在血池中的高摄取对邻近大血管的后腹膜腔及盆腔淋巴结检测受限的缺陷, 可快速从血浆中清除, 主要分布在唾液腺
16、、泪腺、肝、脾、小肠, 可快速通过肾脏排泄从血池中清除, 对靶组织的亲和力较后者高出 5倍以上, 放射性敏感器官 (胸腺、骨细胞、红骨髓、乳腺、睾丸、子宫、卵巢) 摄取减低, 肝和肌肉组织的低浓聚、放射性配体的内化作用等, 使图像对比度增加14。小分子抑制剂 PSMA-11, 药效基团是谷氨酸-脲-赖氨酸 (GUL) 结构, 以 HBED-CC (N, N- 双2-羟基-5- (羧乙基) 苄基乙二胺-N, N- 二乙酸) 作为偶联剂, 该偶联剂表现出了较 DOTA更好的亲水性、热稳定性, 室温下就可与 PSMA-11快速反应并稳定存在, 其在小鼠体内的代谢符合二室模型, 生物分布显示其生理性摄
17、取主要位于肝脏、脾脏、心、小肠和肺等, 主要经由肾脏、部分通过肝脏快速排泄, 血液清除快, 早期显像可获得对比度良好的图像, 前期对比研究显示:在生物代谢稳定性基本不受损的条件下, 加热标记较常温标记需要相对较长的分布时间 (0.910.08) min vs. (0.390.04) min, 较短的清除半衰期 (14.401.10) min vs. (30.102.80) min15, 约 50.8%PCa患者接受该检查后改变了临床治疗方案16。临床小样本研究发现, Ga-PSMA-11PET/CT对多发转移 PCa及 CRPC的检测灵敏度及准确度均较高, 对于原发灶已切除的患者, 其检测的灵
18、敏度及准确度随血清 PSA水平的上升而升高17。表 1 PSMA特异性核素标记分子探针 下载原表 PSMA-617 (2-3- (1-羧基-5-3-萘-2-基-2- (4-2- (4, 7, 10-三羧甲基-1, 4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1-基) 乙酰氨基甲基环乙烷甲酰基) 氨基丙酰氨基戊基) 脲基-戊二酸) 以 DOTA为螯合剂, 可被多种核素标记 (Lu、Ga、In、Y、I 等) , 是较理想的 PSMA核素靶向诊疗药物, 具有较高的内化效率, 其在注射后 24h的肿瘤/背景组织的比值甚至高达 1 058, 生理性摄取主要在唾液腺、泪腺、肠、脾脏、纵膈、肝脏及肾脏, 排泄途径主要
19、为肾脏18。鉴于 Cu具有较为适宜的核素特性 (T1/2=12.7h, 17.4%, E max=0.656 MeV, 39%, E max=0.573 MeV) 。理论上, 12.7h 的半衰期使本底组织有足够的清除时间, 对于需要相对较长清除时间的配体来说, 可以提高图像的靶/非靶比值;适宜能量的射线, 又同时满足了 PET显像的需求。但在本实验小组用 Cu标记PSMA-617的创新性实验研究中, 发现以下不足和亮点: (1) 体内稳定性较差, 达峰值的时间点在 6.26.4min, 达峰值后迅速从体内清除, 无平台期, 则无临床利用的窗口期; (2) 由于 Cu与一些肝内源性的蛋白具有反
20、式偶联作用, 肝脏内显像剂的摄取及滞留均较高; (3) 但盆腔显像剂摄取较低, 有利于早期盆腔淋巴结转移的检出19。显像剂 PSMA I (2) 氧化铁 (IO) 核心部分具有顺磁性, 发挥MRI增强造影剂功能, GUL 部分在耦合剂 DOTA的作用下与 PSMA连接; (3) 通过聚山梨酯 60的“隐形效应”逃避机体对该纳米微粒的免疫作用, 既在一定程度上保证了探针在体内的安全性, 又实现了 MR的高分辨率与 PET的功能特异性双向互补显像, 但其在 pH值为 5.6时才具有较高的标记率, 在高盐状态下才可保持高稳定性, 与体内生理条件不能完全吻合, 仍有进一步优化标记及采集条件的空间。2.
21、4 其他 PSMA靶向探针PCa靶向显像诊断在核医学以外的领域也有所体现:具有 PSMA靶向性的 MRI增强造影剂小分子多肽 CQKHHNYLC合成的超顺磁性 IO纳米粒子, 在异种移植动物实验研究中显示出良好的图像对比度23。具有 PSMA靶向性的超声纳米微泡探针24及“液体活检”探针25的研发也不断取得突破性进展, 有望开辟 PCa靶向诊疗的另一片天地。3 PSMA靶向放射性配体治疗PSMA作为 CRPC的理想靶标, 在显像诊断中的良好表现为 CRPC的靶向治疗奠定了基础。CRPC 患者淋巴结转移灶约 98%以上高表达 PS-MA, 骨转移灶几乎全部高表达 PSMA17,21。用于 CRP
22、C的放射性配体治疗 (PSMA radioligand therapy, PRLT) 也一直受到医学研究工作者的关注。Lu-Meo-7E11 (CYT-500) , 在室温下可快速合成, 生物稳定性良好, 放化纯达96%以上26。Zr-DFO-J591, 放化纯高达 99%以上, 产量超过 77%, 肿瘤/背景组织的对比度均支持其用于 PCa的 RLT, 期多中心临床试验显示:47 例接受Lu-J591治疗的进展转移性 CRPC患者中, 10.6%PSA 下降50%, 36.2%PSA 下降30%, 59.6%有不同程度的 PSA下降, 部分患者经历了可逆的骨髓抑制不良反应, 临床可耐受27。
23、关于放射性免疫治疗, 研究显示虽可延长 PCa的无进展生存期, 但对总的生存期无明显提高28, 对 CRPC的治疗效果, 需要更多的临床试验数据来支撑。PSMA小分子抑制剂 I-MIP-1095 ( (S) -2-3- (s) -1-羧基-5-3- (4-131I碘苯胺) 脲基戊基脲基戊二酸) , 用于 CRPC治疗时, 通过干扰细胞周期、产生氧化应激反应及抑制 DNA修复等方式, 强化对前列腺癌细胞的毒性, 多数患者有肿瘤负荷减轻的表现, 主要的不良反应为血液学毒性表现及口腔干燥29。由于 I-MIP-1095在体内的脱卤过程会干扰体配体在体内的内化作用, 临床使用受限。以 DOTA作为螯合
24、剂的 PSMA-617及 PS-MA-I (2) 释放的低能 光子满足 SPECT显像需求, 可对摄取病灶进行定量评估; (3) 在肿瘤细胞内的高滞留不干扰 PSMA的内化30; (4) 具有安全的治疗剂量范围31, 主要不良反应小且可耐受; (5) 具有较高的体内稳定性。Rahbar等32和 Yadav等33做的单中心及多中心试验研究均发现, 接受 Lu-PSMA-617治疗的 CRPC患者, 表现出了良好的耐受性, 中位生存期长于采用支持治疗的患者。Lu-PSMA I&T 用于治疗 CRPC的结果显示:治疗后较治疗前血清PSA下降30%、50%和90%的比例分别为 56%、33%和 11%
25、34, 治疗效果具有可量化的指标。此外, 放射性配体治疗的效果不限于靶细胞, 还可通过射线的“旁观效应”或“串烧效应”, 对肿瘤周边的细胞产生细胞毒性, 对表达异种抗原/受体或血供不足的肿瘤组织细胞有重要的杀伤作用35, 一定程度上提升了治疗的效果及预后。4 其他治疗CRPC的靶向诊疗在核医学以外的领域中也有体现, 如携带 PSMA单抗及雄激素受体 AR siR-NA的超声纳米微泡治疗及靶向 PSMA的基因治疗等, 有待解决的问题主要有超声纳米微泡的体内稳定性、寻靶能力及单核-吞噬细胞系统对微泡的免疫反应和疫苗的免疫原性、安全性等。5 结论上述以 PSMA为特异性靶点的核素标记化合物, 对 P
26、Ca癌细胞有很高的亲和性, 具有相对理想的生物分布, 但没有任何一种显像方法可以完全取代另一种, 我们需要在充分认识各种探针的适用条件和范围以及病变特性的基础上, 本着患者获益最大化的原则做出最优选择。PSMA 靶向的 PET-CT/MRI可灵敏探测 PCa原发病灶和转移灶, 在一定程度上可定性、定量分析 PCa的 PSMA表达水平, 为 PSMA核素靶向治疗提供重要依据。基于 PSMA的多模态分子探针, 在研发过程中需要进一步解决并优化不同分子探针之间的有机结合、体内生物稳定性、代谢清除途径等问题, 对 CRPC的靶向诊疗有很大的提升推动作用。基于 PSMA的靶向诊疗, 在 PCa诊断、分期
27、、指导穿刺和靶向治疗方面已取得的成功, 为向临床转化提供了重要的依据, 但目前尚需要大样本、长期的、多中心的研究, 在双盲对照试验数据的基础上进一步评估治疗的效果及长期预后。参考文献1 Attard G, Parker C, Eeles R A, et al.Prostate cancerJ.Lancet, 2016, 387 (10013) :70-82. 2韩苏军, 张思维, 陈万青, 等.中国前列腺癌发病现状和流行趋势分析J.临床肿瘤学杂志, 2013, 18 (4) :330-334. 3 Mcleod D G.Hormonal therapy in the treatment of
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