1、CAR-T:具有生命力的药物 吴萍 赖沛龙 陈晓梅 翁建宇 杜欣 广东省人民医院肿瘤中心血液科广东省医学科学院 关键词： CAR-T; 血液肿瘤; 免疫治疗; 作者简介：杜欣, 医学博士, 博士研究生导师。收稿日期：2017-09-15CAR-T:A Drug that Has VitalityWU Ping LAI Pei-long CHEN Xiao-mei WENG Jian-yu DU Xin Department of Hematology, Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical
2、 Sciences; Keyword： CAR-T; hematological neoplasms; immunotherapy; Received： 2017-09-152017 年 8 月 31 日, 美国 FDA 正式批准诺华公司的第一个基因治疗药物嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 (chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T) Tisagenlecleucel (曾用名 CTL019) 上市的历史重磅消息, 这种治疗药物获批, 标志着 CAR-T 的疗效、安全性和生产流程都获得FDA 正式认可, 也将加速更多细胞治疗产品上
3、市, 造福肿瘤患者。CARs, 即嵌合抗原受体 (chimeric antigen receptors) , 它是通过基因转导技术, 把识别肿瘤相关抗原的单链抗体 (sc Fv) 和 T 细胞活化序列的融合蛋白表达到 T 细胞表面1-2。第一代 CARs 由胞内刺激区 CD3 和胞外 sc Fv 组成;第二代和第三代 CARs 在第一代的基础上增加了共刺激因子 CD28 和/或 CD137 (4-1BB) ;第四代 CARs 在第三代的基础上增加了可选择性的标记及编码 CARs 扩增、自杀的启动子。自从第一例儿童患者 Emily Whitehead 奇迹般获得新生后, 一石激起千层浪, 201
4、3 年底第 55 届美国血液学年会公布的早期临床试验结果提示, 在复发、难治或耐药的儿童和成人 B 细胞恶性肿瘤 (包括慢性、急性淋巴细胞性白血病和 B 细胞淋巴瘤) 中, 抗 CD19 的 CAR-T 细胞治疗反应的有效率仍能达到 60%80%。从此, CAR-T 声名大噪, Science杂志评之为 2013 年在免疫肿瘤治疗中的重大科学突破。随后, 临床试验如雨后春笋般涌现, CAR-T在血液肿瘤中大放异彩, 全球 25 个研究中心亦证实了其安全性及有效性, 在接受 CAR-T 治疗的 66 例儿童及年轻成人复发难治 B 细胞淋巴细胞白血病患者中, 有效率达 83%, 6 个月后 75%
5、患者持续有效, 随访 12 个月后 64%依然有效, 基于此, 2017 年 FDA 批准 CAR-T 用于 25 岁以下的复发或难治性 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病患者。尽管 CAR-T 疗效如此显著, 但其治疗导致的包括细胞因子风暴、神经毒性等严重不良事件也不容忽视3, 且目前主要在治疗 B 细胞恶性肿瘤中取得显著疗效, 但在其他的恶性肿瘤的临床研究中, 仍面临不少困难与挑战。如难以找到特异性靶点;治疗实体肿瘤由于内部微环境对免疫细胞功能的抑制亦使得疗效不尽如人意。另外, 由于机体对 CAR 衍生的外源多肽的免疫识别从而导致 CAR-T 的破坏, CAR-T 的耐药性、持久性以及脱靶效应
6、等均面临巨大的挑战。因此, 如何通过优化 CAR-T 结构设计, 使其更精准识别肿瘤细胞、克服肿瘤相关的免疫抑制微环境来提高有效性, 改善其持久性并减少相关不良反应等研究均迫在眉睫。目前研究发现, 在抗 CD19 CAR-T 治疗无效或 CD19 阴性的难治或复发 B 细胞白血病中, 分别使用抗 CD22、抗 CD20 等靶向 CAR-T 治疗均取得不错的疗效。增强 CAR-T 细胞有效性改造, 主要集中使其同时分泌 IL-12、PD-1;反转免疫抑制信号;双重识别靶点串联等1,4。提高安全性改造, 主要集中在引入自杀基因开关;通过特异性抗体和 CAR-T 偶联等。其他措施还包括通过与抑制性受
7、体-配体如 PD-1 配体、CTLA-4 配体的相互作用从而对单克隆抗体进行阻断以解除 T细胞抑制, 通过基因编辑获得同种异体 CAR-T 等相关研究来进一步优化 CAR-T。CAR-T 是肿瘤免疫疗法的里程碑式事件, 但对 CAR-T 结构进一步优化仍任重而道远, 我们期待它能更安全、更有效、更持久、更广泛地应用于肿瘤治疗中。参考文献1JACKSON H J, RAFIQ S, BRENTJENS R J.Driving CAR Tcells forwardJ.Nat Rev Clin Oncol, 2016, 13 (6) :370-383. 2RIVIERE I, SADELAIN M.
8、Chimeric antigen receptors:A cell and gene therapy perspectiveJ.Mol Ther, 2017, 25 (5) :1117-1124. 3KULEMZIN S V, KUZNETSOVA V V, MAMONKIN M, et al.CAR T-cell therapy:Balance of efficacy and safetyJ.Mol Biol (Mosk) , 2017, 51 (2) :274-287. 4WEI G, WANG J, HUANG H, et al.Novel immunotherapies for adult patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemiaJ.J Hematol Oncol, 2017, 10 (1) :150.
