1、基于专利分析的藻油 DHA 技术发展研究 周洪 魏凤 邓阿妹 侯鑫鑫 牛振恒 崔球 宋晓金 中国科学院武汉文献情报中心 中国科学院青岛生物能源与过程研究所 摘 要： 藻油 DHA 作为新一代功能食品药物保健因子, 正成为全球科研和产业关注的热点。以 DHA 领域的专利为研究对象, 从菌种选育、发酵培养、收集提取、富集纯化、精制、改性及衍生化的角度, 全面梳理了藻油 DHA 生产链专利技术的趋势和分布, 识别了技术发展动向和技术空白点, 发现 DHA 的生产技术向着提高DHA 的纯度、稳定性、产量的方向发展, 产品形式日益多样化, 并向日常消费品方向扩展。剖析了国内外主要机构在华专利的技术特点,
2、 国外机构在华专利已覆盖藻油 DHA 生产的全链条和 DHA 的产品领域, 而国内企业 DHA 专利申请的时间较晚且专利数量较少, 主要集中于藻油 DHA 的生产技术和 DHA 在食品中的应用。最后, 提出了工艺技术研发、专利战略布局、丰富产品形式方面的建议。关键词： 藻油; DHA; 专利技术; 专利分析; 菌种选育; DHA 应用; 作者简介：周洪 (1987) , 男, 助理研究员, 硕士, 主要从事标准和专利分析、计算情报研究工作 (E-mail) 。作者简介：魏凤, 研究员 (E-mail) 。收稿日期：2017-01-23Development of algae oil DHA t
3、echnology based on patent analysisZHOU Hong WEI Feng DENG Amei HOU XinXin NIU Zhenheng CUI Qiu SONG Xiaojin Wuhan Library and Intelligence Center of Chinese Academy of Science; Qingdao Institute of Bioenergy and Bioprocess Technology of Chinese Academy of Sciences; Abstract： As a new generation of h
4、ealth factor of functional food and medicine, algae oil DHA is becoming a hotpot of global research and industry. DHA patents were analyzed from the perspective of the whole process, including strain breeding, fermentation culture, collection and extraction, enrichment and purification, refining, mo
5、dification and derivation. Technology trends and distribution of entire chain of algae oil DHA production were sorted out, and the technical development trends and gaps were identified. The results showed that DHA production technology development direction was to improve the purity, stability and o
6、utput, and product forms were increasingly diverse and extended to daily consumer product. The technical characteristics of patents in China from main institutions at home and abroad were analyzed, and found that foreign patents in China had covered the full range of DHA production and products, whi
7、le the domestic enterprise DHA patents applied late and less, and mainly concentrated in the algae oil DHA production technology and applications in food. Finally, some suggestions on process research and develpment, patent strategic layout and product forms were proposed.Keyword： algae oil; DHA; pr
8、oprietary technology; patent analysis; strain breeding; DHA application; Received： 2017-01-23DHA 是一种对人体重要的 -3 系列多不饱和脂肪酸, 具有健脑益智、促进神经和视觉系统发育、抗癌、抗炎、预防和治疗心血管疾病和延缓衰老等功效1-5, 在医药、食品、饲料等行业具有广阔的应用前景6-9。早期 DHA 产品多以富含DHA 和 EPA 的深海鱼油 (通常为金枪鱼油) 为原料, 通过分子蒸馏工艺制得, 以混合形式存在10。20 世纪 90 年代出现了微生物生产 DHA 的技术, 通过对能合成 DHA
9、的微生物进行发酵培养, 经过分离、提取、纯化等工艺获得 DHA11。自然界中具有合成 DHA 功能的微生物有微藻、真菌和细菌等, 其中对微藻的研究最为集中。目前, 利用微藻的发酵培养生产藻油 DHA 已实现了工业化和规模化生产。与鱼油 DHA 相比, 藻油 DHA 更容易被人体吸收及代谢, 且食用更加安全, 无异味、无污染12-13。全球的 DHA 市场上已呈现藻油 DHA 逐渐取代鱼油DHA 的发展趋势, 正成为全球科技研发和产业应用关注的热点。藻油 DHA 作为研究和应用热点, 包括多个复杂流程, 涉及菌种选育、发酵培养、收集提取、富集纯化、精制、改性及衍生化等工艺。菌种选育技术是 DHA
10、 生产过程中最基础也是最关键的技术环节, 涉及诱变突变、基因工程、遗传改造、基因重组、浅蓝菌素等技术14-16。发酵培养过程是决定藻油 DHA 产量的关键环节, 涉及培养基成分、培养条件、培养方式等17-18。收集提取是 DHA 生产中的中间环节, 在油脂提取前应对藻体进行破壁处理, 主要有物理压榨法、有机溶剂提取法、超临界萃取法等19。DHA 油脂提取后, 还需经过脱胶、碱炼、脱色和脱臭等精制技术20-21, 才能得到符合消费者要求的 DHA 精制油。为了得到更加易于应用的 DHA, 需要利用 DHA 的理化性质对其改性及衍生化, 从而获得高含量、高稳定性、易于吸收利用的 DHA, 以满足人
11、们对于 DHA 产品的需求。本文以全球 DHA 专利为研究对象, 选择德温特创新索引 (Derwent Innovations Index, DII) 、Innography、中国科学院专利在线平台专利数据库作为专利检索数据库, 从藻油 DHA 的整个生产链 (菌种选育、发酵培养、收集提取、富集纯化、精制、改性及衍生化) 及应用的角度, 分析 DHA 各环节的关键技术发展趋势和技术领域分布, 研究当前 DHA 技术成熟度、关键技术最新动向、技术空白点, 研判主要机构在华的专利布局和特点。希望通过 DHA 专利分析, 为我国藻油 DHA 技术研发创新、市场开拓、专利申请与保护提供参考借鉴。1 D
12、HA 专利申请趋势和技术领域分布DHA 技术专利 (基于优先权专利) 1998 年左右开始快速稳定增长, 近年来各流程专利发展出现分化, 技术链后端偏向应用的专利发展势头较好。DHA 专利总体可以分为 3 个阶段:第 1 阶段是 20 世纪 80 年代至 1998 年, 是 DHA 专利的起步萌芽期, 专利申请不连续, 呈缓慢发展状态;第 2 阶段是 1999 年至 2012 年, 是 DHA 专利的增长期, 专利数量整体保持持续平稳增长;第 3 阶段是 2013 年至今, DHA 专利发展出现了分化, 菌种选育、精制等阶段的专利申请呈现出增长趋缓, 收集提取、应用形式等阶段的专利继续呈现出增
13、长趋势。具体而言, 收集提取技术专利最多, 近年来申请数量出现大幅增长;产品应用形式、改性及衍生化等靠近技术链后端的技术是专利申请的关注点, 2010 年左右出现了跨越式的增长, 并保持较好的发展势头。根据国际上公认的学科、技术与专利分类方法 (IPC 分类法) , 对 DHA 技术涉及领域、申请数量、热点开展分析, 如表 1 所示。表 1 各技术流程 IPC 分类小组前 5 个专利技术领域及其申请情况 下载原表 表 1 各技术流程 IPC 分类小组前 5 个专利技术领域及其申请情况 下载原表 由表 1 可知, 菌种选育专利的技术主要集中在脂肪、脂油、酯型蜡、高级脂肪酸及氧化油或脂的制备, 植
14、物细胞表达载体构建、外源基因在植物细胞的表达, PUFA/-3/DHA 合成的相关基因和基因克隆, 酵母的遗传改造 (酵母转基因) 等领域。近年来酶或酶原基因的外源表达、酶及酶原、酶的激活、活性抑制、分离和纯化、转移酶类等酶相关的技术, 以及 DNA 重组技术、细胞的遗传改造、细胞转基因技术等基因工程技术是菌种选育的热点技术。发酵培养专利主要涉及含氧有机化合物的制备、食品或食料、微生物、动物饲料、含有机有效成分的医药配制品、脂肪或脂油的生产、具有特定治疗活性的化合物或药物制剂、奶粉或奶粉的配制品等技术领域。微生物真菌类技术领域是近几年来专利申请的技术热点。收集提取专利主要覆盖脂肪、脂油、高级脂
15、肪酸的制备、萃取法, 以及食品或饲料添加剂、医药配制品的有机有效成分、化合物或药物制剂的特定治疗活性等食品、医药领域中的技术等领域。近年来, 改变食品的营养性质或营养制品、治疗神经系统疾病的药物等技术相对自身发展较快。精制专利主要覆盖含氧有机化合物、脂肪或油脂的加工处理、饮食产品的加工处理、利用原料生产脂肪或油脂等技术领域。脂肪或油脂的精制、利用萃取法从原料中生产脂肪或油脂这两个技术领域是近几年来专利申请的技术热点。改性及衍生化专利主要覆盖含氧有机化合物的制备、化合物或药物制剂的特定治疗活性、食品营养成分添加剂、医药配制品的有机有效成分等领域。近年来, 医药配制品的有机有效成分领域中的无化学特
16、性之有效成分的混合物、与两种羟基化合物形成的磷酸二酯 (其中一种羟基化合物具有氮原子) 、用于治疗中枢神经系统神经变性疾病的药物、抗高血脂药增长速度较快。应用形式专利主要集中在食品、医药等方面, 覆盖含氧食品营养成分添加剂、医药配制品的有机有效成分、化合物或药物制剂的特定治疗活性等技术领域。改变食品的营养性质或营养制品、无化学特性之有效成分的混合物这两个技术领域是近几年来专利申请的技术热点。2 DHA 技术最新动向和技术空白点2013 年以来, 各个阶段涌现出一批新技术, 如表 2 所示。由表 2 可知, 菌种选育专利虽然增长趋势减缓, 但在菌株、有机化合物、含氧的有机物制备液态烃混合物、脂肪
17、族微生物等方面, 出现了新裂殖 Mangrovei 菌株、天然藻油组合物及其制备方法、重组核酸分子等新技术, 提高菌株产 DHA 的能力。发酵培养专利在动物饲料的生产方法、食品或食料、含有机有效成分的医药配制品、发酵或使用酶的方法合成目标化合物等技术领域出现了一些新的技术和方法。收集提取专利在结合组织肽, 真空蒸馏, 碱金属, 铜、金或银的硫酸盐等方面, 出现了从鳕鱼骨中提取 -3 多不饱和脂肪酸及骨胶原蛋白和活性钙、多烯酸及其酯单体的制备方法及其装置、清洁的微藻油脂利用装置、植物甾醇脂肪酸酯及其催化合成方法等新技术, 向无污染、低残留和非溶剂的方向发展。精制技术还处于发展阶段, 在动物饲料的
18、生产、化妆品和医药配制品的配方、食品保存、肽的制备、含氧有机化合物制备等技术领域出现了一些新的技术和方法, 由物理和化学方法向着酶和生物学方法的方向发展, 以满足 DHA 的高纯度和高品质要求。改性及衍生化专利近年来持续快速增长, 2013 年以来涌现出了一批新技术, 包括多烯酸及其酯单体的制备方法及其装置、脂肪酸或脂肪酸酯直接选择性加氢制备脂肪醇的方法等新技术, 衍生物形式趋于多样化。应用形式专利中出现的新技术涉及饲料、食品、药品等方面, 出现了 DHA 藻油残渣等废弃物生产的生物饲料、儿童受试者的抗-反流营养组合物、含不饱和脂肪酸或多不饱和脂肪酸的碳酸饮料、DHA 用于治疗老年痴呆的药物等
19、新技术, 产品形式逐渐多样化, DHA 包埋技术不断得到优化, 在食品、医药、保健品和饲料等领域的应用不断深入。表 2 DHA 专利出现的新技术分析 下载原表 表 2 DHA 专利出现的新技术分析 下载原表 技术的专利空白点是指该技术存在、但还没有申请专利或没有授权的技术。通过文献调研和专利分析, 结合专家咨询, 发现菌种选育、发酵培养、收集提取、改性及衍生化等方面存在技术空白点, 如表 3 所示。虽然曾有申请专利涉及类似技术, 但这些专利都因种种原因而未被授权。表 3 各技术流程的技术专利空白点 下载原表 3 国内外机构在华的 DHA 专利技术布局和特点近年来, 国内外机构积极在我国申请 D
20、HA 相关专利, 进行技术布局。国外机构早在 1996 年就开始在我国申请相关专利, 目前已覆盖藻油 DHA 生产的全链条和DHA 的产品领域;国内企业 DHA 专利申请时间较晚且数量较少, 整体上与国外主要机构还存在较大差距, 主要集中于藻油 DHA 的生产技术和食品应用方面, 仅在 DHA 产品专利上可能有一些优势, 如表 4 所示。由表 4 可知, 在华申请 DHA 专利数量较多的国外企业有帝斯曼 (35 件) 、马泰克 (17 件) 、杜邦 (19 件) 、雅培 (19 件) 、雀巢 (31 件) 、纽迪希亚 (30件) 、三得利 (16 件) 等。帝斯曼在华申请的专利主要集中于含微胶
21、囊的婴儿食物、素食微胶囊、食物产品用高稳定性多不饱和脂肪酸组合物、含多不饱和脂肪酸的植物油等领域;马泰克关注 DHA 在油产品中的应用, 用于治疗痴呆相关病症的药物;杜邦公司专利主要集中于 PUFA 合成的关键酶及利用这些酶在含油酵母中制备长链多不饱和脂肪酸的方法。国内企业主要集中于藻油 DHA 的生产技术和 DHA 在食品中的应用, 如厦门金达威、南京工业大学的专利主要集中于 DHA 的发酵培养、提取技术;广东润科、嘉必优的专利主要集中于 DHA 油脂的制备;澳优乳业和蒙牛的专利主要集中于关注DHA 在幼儿配方奶粉、液态奶中的应用。表 4 国内外主要机构的技术特点分析 下载原表 4 结束语本
22、文通过对藻油 DHA 的整个生产链条的专利技术开展分析, 梳理了 DHA 专利的申请趋势和技术领域分布, 识别了技术发展动向和技术空白点, 并剖析了国内外主要机构在华的技术布局, 希望能为我国藻油 DHA 技术研发创新、市场开拓、专利申请与保护提供参考借鉴。(1) 积极开发和完善 DHA 生产工艺, 重点加强 DHA 应用技术的研发。目前, 我国机构专利主要集中于产品的应用形式、改性及衍生化方面, 在 DHA 生产技术上专利较为分散、还不具有竞争优势。建议我国机构积极优化和完善微藻兼养、藻种混养、连续循环积累和提取、超临界流体色谱法、复合纯化等新技术, 提高 DHA 产量的同时降低生产成本,
23、并结合未来市场需求加大对 DHA 的包埋技术、抗氧化性技术、加工稳定性技术等应用技术的研发, 抢占市场先机。(2) 抓住国外机构 DHA 专利技术布局的缺失和空白, 加快国内市场的专利战略布局。国外企业虽积极在华申请专利, 但在专利布局上仍存在缺陷和空白点, 且很多专利因各种原因失效。建议我国机构抓住机会, 合理利用专利空白点, 汲取有价值的失效专利, 加大技术研发和创新, 在国内市场尽快进行专利布局。(3) 丰富产品形式, 积极探索潜在的市场。目前, 国内市场 DHA 产品种类还较少, 且主要集中于奶制品和医药保健品。我国可以开发具有特色的、多样化的DHA 产品类型, 如饮料、果汁、面粉、保
24、健酒、饼干、巧克力、面包、月饼等, 开拓潜在市场。参考文献1HORROCKS L A, YEO Y K.Health benefits of docosahexaenoic acid (DHA) J.Pharmacol Res, 1999, 40 (3) :211-225. 2LAGARDE M.Editorial:health benefits of docosahexaenoic acid (DHA) J.Pharmacol Res, 1999, 40 (3) :205-206. 3BLOCK R C, HARRIS W S, REID K J, et al.EPA and DHA in
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