1、小剂量环孢素联合小剂量激素治疗膜性肾病的疗效观察 张健 李冀军 宋岩 解放军总医院第一附属医院肾内科 摘 要： 目的 观察小剂量环孢素联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病 (idiopathic membranous nephropathy, IMN) 的临床疗效以及不良反应, 以探讨更加安全有效的治疗方案。方法 选择 37 例解放军总医院第一附属医院收治的 IMN 患者, 予以小剂量环孢素 (1.5 3.0 mgkg-1d-1) 联合小剂量糖皮质激素 (泼尼松0.20.4 mgkg-1d-1) , 治疗时间 1224 个月, 随访时间 1224 个月。观察临床疗效、不良反应及并发症发生情况。将
2、37 例 IMN 患者以第 12 个月随访疗效结果分为 2 组, 完全或部分缓解的为有效组, 未缓解的患者为无效组, 采用单因素分析影响预后的相关因素。结果 37 例患者治疗 12 个月后完全缓解 23 例 (62.2%) , 部分缓解 10 例 (27.0%) , 未缓解 4 例 (11%) ;其中 8 例应用环孢素+激素 4 周内起效, 4 例在停药或减量过程中复发。单因素分析显示治疗有效组和无效组中患者的性别构成无统计学意义 (P0.05) 。无效组患者的年龄、病理分期、期构成比例明显高于有效组, 治疗前高血压、镜下血尿构成比例高于有效组, 差异均有统计学意义 (P 0. 05) . T
3、he proportion of the patients in the ineffective group in age, and pathological stage and was significantly higher than that in the effective group, and the proportion of hypertension and microscopic hematuria before treatment in the ineffective group was significantly higher than that in the effect
4、ive group ( P 35 g/L;部分缓解指尿蛋白定量下降大于基础值 50%, 且定量3.5 g/d, 肾功能稳定;未缓解指尿蛋白下降小于基础值 50%, 或定量3.5 g/d。三、统计学处理应用 SPSS 18.0 软件进行统计分析。计量资料以均数标准差表示, 治疗前后数值的比较采用配对样本 t 检验, P0.05) ;无效组患者的年龄、病理分期 III、IV 期构成比例明显高于有效组, 治疗前高血压、镜下血尿构成比例高于有效组, 差异均有统计学意义 (P0.05) 。讨论IMN 是成人肾病综合征的常见病因, 约占我国肾活检诊断的原发性肾炎的10%11。IMN 自然预后差异很大, 大
5、约 20%30%的患者可出现自发缓解, 一部分患者表现为持续蛋白尿, 但肾功能下降缓慢, 而一部分患者则最终进入尿毒症。作为免疫系统介导的慢性肾小球疾病, 起初临床上大多单独使用糖皮质激素来治疗, 但随着对膜性肾病研究的深入, 免疫抑制剂联合激素的治疗方案被证实更为有效。2012 年 KDIGO 临床实践指南推荐糖皮质激素联合环磷酰胺作为首要方案对该病进行治疗, 但由于该病的高复发性, 造成糖皮质激素与环磷酰胺累计剂量较大, 潜在一定的药物毒性作用, 并可一定概率引发糖尿病, 因此存在一定的局限性12Cs A 是由 11 个氨基酸组成的环形多肽, 来源于土壤霉菌, 属于钙调神经酶抑制剂的一种,
6、 从 1979 年开始被发现, 其后因疗效显著, 被广泛的应用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗, 近年来也被应用于难治性肾病综合征和其他肾脏疾病的治疗, 且对 IMN 临床疗效较好, 2012 年 KDIGO 临床实践指南将钙调神经酶抑制剂类药物推荐为 IMN 的初始治疗替代方案4。虽然 Cs A 的临床疗效是十分肯定的, 但是仍然被用作替代药物, 部分原因就是在于其不良反应, 尤其是肝肾毒性。Cs A 的治疗效果、不良反应与给药剂量和血药浓度相关, 安全的血药范围较窄。临床治疗中, 成人 Cs A 的给药剂量若达到 5mgkgd, 即使血药浓度低于治疗窗, 也会增加 Cs A 的毒性13。而
7、且 Feutren 等14研究发现, 环孢素的初始剂量为环孢素肾毒性发生的独立危险因素, Cs A 肾毒性的出现与 Cs A 血药浓度不相关, 在出现不良反应后停药或者减量, 血肌酐可逐渐下降。因此 Fujiwara 等15研究发现使用小剂量环孢素 (23 mgkgd) +甲泼尼龙 (30 mg/d) , 治疗微小病变性肾病 9 个月, 并没有出现肾毒性, 因此认为小剂量环孢素治疗微小病变性肾病是安全的。Cattran 等16探讨用 Cs A 治疗IMN 中建议小剂量, 每天 34 mg/kg, 维持 6 个月以上, 小剂量通常不会造成高血压, 但可以出现肾功能不全, 合并肾功能不全的患者停药
8、后肾功能可恢复。我们认为目前研究中采用的 34 mgkgd 环孢素剂量对于中国人来说仍偏大, 因此, 我们尝试使用更低剂量的 Cs A 来治疗膜性肾病, 对此国内学者进行了大量研究。邱波等7对 29 例膜性肾病患者给予醋酸泼尼松 (0.5mgkgd) 、环孢素 (23 mgkgd) 、雷公藤多苷 (60 mg/d) 的联合治疗 12 个月, 最终12 例 (41.4%) 完全缓解, 12 例部分缓解 (41.4%) , 证实了小剂量环孢素+小剂量激素治疗膜性肾病是有效的。黄志辉8对 21 例膜性肾病患者采用了糖皮质激素+环孢霉素+来氟米特的治疗方案, 具体方案为醋酸强的松 (0.5 mgkgd
9、) +环孢霉素 (23 mgkgd) +来氟米特 (20 mg/d) , 连续治疗12 个月, 最终完全缓解率 42.86%, 部分缓解率 33.33%。以上研究均联合应用了其他免疫抑制剂, 目前指南并不推荐来氟米特和雷公藤用于膜性肾病的治疗, 且增加了其他免疫抑制剂, 就增加了患者出现过敏以及其他不良反应的风险。对此, 刘继承等17使用了小剂量环孢素+激素的治疗方案, 入组了 22 例膜性肾病患者, 使用了 Cs A 起始剂量 23mgkgd, 泼尼松起始剂量 0.5 mgkgd, 治疗 6 个月后完全缓解 7 例 (31.82%) , 部分缓解 6 例 (27.27%) 。刘艾芹等18对
10、24 例膜性肾病患者使用了小剂量环孢素+激素的方案, 以环孢素 2.53.5 mgkgd 作为起始剂量, 以泼尼松 0.51mgkgd 作为起始剂量, 治疗 3 个月后 6 例 (25%) 完全缓解, 10 例 (41.7%) 部分缓解;以上研究虽然环孢素的剂量在 23 mgkgd, 明显低于 KIDGO 指南的推荐剂量, 但合并使用的激素剂量均偏大, 明显高于 KIDGO 指南的推荐剂量, 而激素同样为具有免疫抑制作用, 也面临一系列不良反应。因此, 本研究尝试使用更低剂量的激素, Cs A (1.53 mgkgd) 联合泼尼松 (0.20.4 mgkgd) 治疗, 12个月后完全缓解率可达
11、到 62.2%, 部分缓解 27.0%, 完全缓解率和部分缓解率与其他研究相仿, 证实了更小剂量 CSA 联合小剂量激素治疗 IMN 是有效的。同时本研究发现了, 在如此低的剂量下, 患者治疗后的尿酸水平仍然明显升高;而Kengne-Wafo 等19也在研究中发现了使用低剂量环孢素会导致尿酸升高, 并认为这种尿酸升高与环孢素造成的肾小管损伤是相关的。因此, 可以肯定使用小剂量 Cs A 加小剂量激素治疗 IMN 是有效的, 而且不良反应少, 但仍会出现血尿酸升高的不良反应。当然, 本文观察例数仍较少, 有待于进一步大样本观察总结, 以及进一步观察更低剂量的环孢素治疗是不是更安全和有效的。目前国
12、内外针对 IMN 患者预后影响因素的研究较多。日本的一项研究发现起病时的年龄, 男性和发病时的血肌酐是影响 IMN 患者预后的危险因素20。后续研究多认为肾小管间质损伤是 IMN 肾功能恶化进展的重要预测因子。Wehrmann等21对 334 例 IMN 患者随访 5.2 年, 认为肾小管间质病变程度是唯一与预后相关的因素。Zuo 等22观察 217 例 IMN 患者发现, 肾小管间质慢性病变加重是其进展至终末期肾病的高危因素。秦丽丽等23对 137 名 IMN 患者资料分析发现年龄60 岁是 IMN 患者进展至 e GFR30 ml/min 的独立危险因素;一项来自日本的大规模回顾性研究也认
13、为年龄大于 59 岁是膜性肾病发生终末期肾病的独立危险因素24。但针对影响免疫抑制剂治疗特发性膜性肾病患者预后的相关因素的研究很少, 国内高世平等25对 149 例 IMN 患者进行了 1260 个月的观察, 结果显示持续高尿蛋白、高血压, 镜下血尿、高 SCr 水平是影响 IMN 患者免疫抑制剂治疗预后的主要影响因素, 而年龄对预后并无影响。在本研究中发现无效组患者的年龄、病理分期 III、IV 期构成比例明显高于有效组, 治疗前高血压、镜下血尿构成比例高于有效组, 结果大致与国内的研究结果一致。高血压可引起肾小球硬化, 导致肾脏高滤过, 而环孢素可引起肾脏血管收缩, 加重肾脏缺血, 从而影
14、响治疗预后;镜下血尿影响预后的原因可能是镜下血尿患者可能存在肾静脉血栓, 影响肾脏的血液循环, 给予免疫抑制剂治疗时, 到达病变肾脏组织局部的药物浓度有限, 而且还可能出现顽固性激素抵抗, 因此对于疗效不佳的镜下血尿患者, 应考虑肾静脉血栓的可能性, 进一步检查明确诊断, 适当抗凝治疗, 以提高疗效。但关于年龄的问题主要考虑为本研究纳入的病例数较少, 无效组病例数更少所致, 可能结果存在一定偏差, 因此年龄对IMN 患者免疫抑制剂治疗预后的影响尚不得而知, 需进一步大样本观察总结。参考文献1Wasserstein AG.Membranous glomerulonephritisJ.J Am S
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