1、第 1 页 共 36 页第六章 制药工艺用水及分配送水系统的设计6.1 制药工艺用水配水系统设计的基本原则6.1.1 配水系统的基本概念为安全有效地分配制药工艺用水，已形成两个基本概念，一个叫作“批”分配，另一个叫“连续动态”分配。对制药工艺用水使用分批的概念至少要用两个贮罐。当一个贮罐充水时，另一个贮罐正在用来向不同使用点提供制药工艺用水。当一个已被最终处理系统（即纯化水系统或注射用水系统）的成品水充满后，该罐中的水才投入使用。尽管在更长的时间周期内贮罐内的水都可能是有效的、符合质量标准要求的，通常贮罐内的水在 24 小时后都应排空。贮罐排水完成后，再贮水之前应对贮罐和配水系统作卫生、并定期
2、的使用纯蒸汽或化学的方法消毒灭菌。连续动态的概念满足了高峰用水期内用水量较大的特殊要求，通过使用一个贮罐加入水系统中的方法，贮罐暂时接收来自最终预处理系统（即纯化水系统或注射用水系统）的水，往贮罐中贮存水，最后向不同的使用点供应这些水并且保持水的质量。从理论上讲，使用“批：分配的用水方式要优于“连续动态”的用水方式。 “批”分配概念超过“连续动态”的分配概念其优点是，在使用前先测试水质，贮罐中的水的使用在 QA/QC 的严格控制下，因而，每批产品使用的水都能够被追踪，而且可以有标志得以识别。 “连续动态”分配概念的优点这是包括较低的使用周期成本，以及贮罐周围的管道比较简单，使用操作更有效率。第
3、 2 页 共 36 页在水系统的设计中， 一旦选定了系统的分配概念，就应仔细评价下述附加的在贮存和分配设计方面考虑的内容：配水系统结构是否包括所需要的贮罐设备或平行设置的环状管路，配水环路上的使用点、制药工艺用水的冷却要求等，例如可通蒸汽、可配亚环路或多个分枝的热交换组件，以及重新加热要求，在支管上设置贮罐与五罐系统的比较等等。热用水点（6580） 、冷用水点（410）或自然环境温度使用点的要求。系统作卫生和消毒灭菌的方法，例如纯蒸汽、热水巴氏灭菌、臭氧或化学品消毒等。6.2 配水管道系统方式的选择设计当今制药工业中所用的大多数系统都可从下述的配水系统中选择确定，系统的结构形式和功能原理都可以
4、使用图中的结构之一来代表。但必须说明，除此以外的其它的设计可能也是可以接受的。在评价使用哪种结构在给定条件下是最佳的选择时，设计者都必须考虑许多因素，其中包括对水是否需要 QA 批准后放行的需求、水的理想规格、水力学上度工艺用水系统的一些限制、每个用水点要求的保持的温度、使用点总数和用水量以及能耗成本等等。每一种配水系统结构在能提供的微生物控制程度和所需的能耗等诸方面是不尽相同的。例如，将贮水暴露在有利于微生物生长的条件下的时间降至最低，通常可以获得较好的微生物控制程度。而将水贮存在卫生条件下，例如加热条件下、臭氧消毒条件下或在湍流速度下第 3 页 共 36 页使水循环流动，其配水系统结构可以
5、比没有这些条件提供更好的微生物控制能力。但是，其它的结构也可能达到足够的微生物控制能力，只要它们经常冲洗和作卫生或进行恰当的消毒灭菌处理。限制水系统中流动或静止状态的水温变化量可以将能量消耗降至最小。以贮存方式为 80的热水，但供给使用点时为较低温度的水，从其系统结构上考虑，必须在使用点前设置冷却装置来冷却水。而循环系统中经冷却后的水在使用后剩余的部分为满足 80以上贮水的要求，还需再次对其加热。循环系统中的水为满足热贮存、冷使用的原则，需要经常冷却和重新加热水的系统结构比其它形式的系统结构会消耗更多的能量。输送较低温度水的系统结构用一个冷却交换器来满足低温要求。通常，水系统使用的冷却介质是机
6、械冷却塔，降温温差较小，大多数的出水温度都未能够冷却至 25以下，通常必须再混合使用低于 15的空调用冷冻水或冷冻乙二醇的第二冷却交换器。一般从制造成本考虑，不允许仅仅使用冷冻水或冷冻的乙二醇将水系统热贮存条件的水从 80以上冷却到 25以下，由此，需要综合配置冷却水系统。典型的配水系统有下列一些结构形式。6.2.1 配水管道系统的选择确定设计从总体设计上考虑，对一个优良的只要用水系统来说，正确地设计贮水和配水系统是至为关键的。任何贮水和配水系统的最佳设计都必须满足下面几方面的要求：能将水质始终保持在可接受的质量限制范围内：第 4 页 共 36 页能够以控制系统内生物膜的生长要求所需的流速和温
7、度将水送到各使用点；系统制造成本和操作费用与质量、安全性能价格比良好。并不是必须保护水以避免水出现任何形式的降解，而是只要保持水质在可接受范围内就行，而且更应特别注意控制微生物污染。例如，贮水在可以从空气中吸收 CO2 的情况下贮存水，会增加水的导电性，用氮气覆盖贮罐无水的上部空间可以避免或延缓贮水的降解。但是，对多数系统来说，如果增大的导电性仍然在所控制的电导范围内，这种措施就会带来不必要的开支，因此，可以忽略。近年来，随着技术的不断进步，许多过去并不普及的水系统设计历年现已在制药工业中广泛采用。例如在提高温度的下贮存（温度80以上） 、恒温、恒压力的循环流动、系统管道采用机械抛光或机械抛光
8、+电抛光管道、管道使用卫生卡箍连接、轨道自动惰性气体保护焊接、工艺用水系统中的阀门尽量使用无阀芯组件污染的隔膜阀、经常对水系统作卫生和使用纯蒸汽或化学的方法消毒灭菌等措施的采用已成十分普通。把所有这些特征融入各个典型的新设计，可减少水系统被微生物污染的危险，但这些措施也会导致适当的成本增加。虽然这些项目的每一项都能够提供一定程度的安全保证，但认为它们全都需要设在每个系统中则是错误的。许多系统在缺少一个或多个这些设计性能时是能够成功地运行和有效的管理的。一种更为合理的方法是充分地利用设计的性能，以最合理的成本、最大限度减少微生物污染的危险。只有当需要将质量保持在较高的可接受范围内时，在设计阶段才
9、应该增加更大的、费用较高的性能措施。第 5 页 共 36 页而且系统应设计得更加牢固，以致不必在以后为工艺用水系统再添加其他的性能特征。当然，这也会影响成本和计划的完成。归根到底，每个系统设计的有效性是由输送到使用点的所需水质来决定的。对水系统的设计者的最大挑战是，知道系统应包括什么样的性能，怎么能够以用最低生命周期成本达到所需的保护程度。例如，注射用水系统设计采用 316L 不锈钢来制造贮存和分配系统，系统一般在 80条件下使用操作。配水管道全部是卫生级的，TIG 自动轨迹焊接，在使用点具有最短的死水段的采用了零死水段隔膜阀。系统内水以 2.0m/s 的最低返回速度通过管道得以保持循环流动。
10、在这种情况下，由于系统污染的危险已经很低，可以不要求使用抛光精度达到表面粗糙度 Ra2m/s。（19） 紫外线杀菌器：尽管整个纯化水系统通过以上的各个流程处理，其水质虽然已达到了供水的水质的要求，但为防止管道中的滞留水及容器管道内壁滋第 30 页 共 36 页生细菌面影响供水质量，在反渗透处理单元的进出口，供水管道末端设置大功率的紫外线杀菌器，以保护反渗透处理单元受到水系统可能产生的微生物污染，杜绝或延缓管道系统细胞滋生。（20） 巴氏灭菌器在整个水系统中，有两处需要对微生物特殊进行控制。一处是活性炭过滤器和软化器，在这里，由于活性炭过滤器和软化器的主要作用都有去除有机物，其上流侧必定会随使用
11、时间的推移积累大量的有机物。为使该处理单元具有确定的处理微生物的能力，又不会因微生物积累的过多对下流侧造成污染，有必要对其进行定期的消毒，另一处是成品纯化水循环系统的定期消毒。在这个例子中，采用了巴氏灭菌器完成上述所需的定期消毒灭菌。每个巴氏灭菌器设置二个温控探头，一个在使用设备贮罐内，另一个在热交换器出口处，巴氏灭菌器的回水温度不低于 80，出水温度在 83以上。通常，每周消毒灭菌一次，整个消毒过程持续 1 小时2 小时。巴氏灭菌器常用的消毒程序是：贮罐 7 水量约 15%，在一定时间内升温至 80，然后保温 1 小时2 小时，然后冷却，同时进纯化水并降温至 25。巴氏灭菌的消毒周期视微生物污染水平而定，例如当微生物超过 50CFU/ml 时消毒处理。6.4.2 典型注射用水系统设计实例注射用水系统是制药工艺用水系统关键组成部分，注射用水系统典型地体现出制药生产工艺对水的特殊要求对系统中微生物的严格控制。
