1、内科学(心血管病)专业优秀论文 代谢综合征大鼠心血管重构的基础及药物干预研究关键词：代谢综合征 心肌重构 炎症反应 胰岛素抵抗 黄连解毒汤 药物干预摘要：代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是向心性肥胖、高血糖、高血压和血脂紊乱等多种因素在个体聚集的症候群。随着 MS 发病率的急剧升高，由MS 导致的心血管并发症也明显增多。MS 各组成成分都是心血管病的危险因素，这些与代谢有关的多种疾病或致病因素同时出现在一个个体身上，其临床预后不良的危险大于仅有一种危险因素患者，而且其效应不是简单相加，而是协同加剧，严重危害人类健康。 左室肥厚是心血管事件的一项重要的独立危险因素。随着代
2、谢性危险因素的增加，如高血压合并糖尿病、肥胖或血脂紊乱等，则左室肥厚更加明显。既往对单纯高血压和糖尿病引起的心脏损害研究较多，而少有关于 MS 心肌重构及其分子机制的报道。本研究在建立 MS 大鼠模型的基础上，明确 MS 多种代谢异常因素共同作用对心肌重构的影响，阐明其机制，并寻找能延缓或逆转 MS 心肌重构的药物。 MS 的主要病理生理基础是胰岛素抵抗。随着 MS 发病机制研究的进一步深入，炎症在胰岛素抵抗及 MS 中的作用越来越受到重视。炎性因子激活的一系列激酶可以使胰岛素作用底物（insulin receptor substrate，IRS）丝氨酸/苏氨酸磷酸化，阻碍其正常的酪氨酸磷酸化
3、。目前研究较多的炎症导致胰岛素抵抗的三条途径为 IKK/NF-B、JNK 及SOCS-3 途径。既往研究显示，胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器：其中之一是经 IRS/PI3K/Akt 通路。当胰岛素与受体的 亚基结合并改变了 亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶被激活，将 IRS 上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的 IRS 结合并激活下游效应物，即PI3K/Akt 通路，最后参与细胞代谢、生存/凋亡、分化和增殖等过程。但目前，关于 MS 患者炎症影响心肌胰岛素信号传导的研究较为少见。 黄连解毒汤（HLJDT）是清热解毒经典方剂，源于唐代王烹外台秘要 ，由黄连、黄
4、岑、黄柏、桅子四味生药组成。研究表明，黄连解毒汤具有降糖、调脂、抗炎、改善胰岛素抵抗等作用，但黄连解毒汤对代谢综合征心肌重构的作用及机制研究较少。本研究旨在建立饮食诱导的 MS 大鼠模型，该模型具有人 MS 的许多相似特征。以此 MS 大鼠模型为研究对象，明确 MS 大鼠心脏结构和功能改变，探讨炎症导致 MS 心肌重构的可能机制，并研究黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构的影响及其机制，从而为药物干预 MS 心肌重构，延缓心肌重构向心力衰竭的转化提供新思路。 目的: 1.建立饮食诱导的 MS 大鼠模型。 2.观察 MS 大鼠模型心脏结构和功能的变化特点。 3.评价黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构的
5、治疗效果。 4.探讨炎症抑制胰岛素信号传导而导致 MS 心肌重构的机制。 5.探讨黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构干预作用的可能机制，为临床干预 MS 导致的心肌重构提供新的治疗靶点。 方法: 雄性 Wistar 大鼠 45 只，随机分为两组：正常对照组（NC 组，n=10） ，模型组（n35） 。NC 组给予标准大鼠饲料及普通饮水喂养，模型组给予高糖、高脂及高盐饲料及 20高蔗糖水喂养（HF饮食） 。HF 饮食喂养 16 周后，将成模的 21 只大鼠随机分为代谢综合征组（MS组，n=10）及黄连解毒汤组（HLJDT 组，n=11） 。此后 12 周，MS 组继续给予 HF饮食同时每天以生理盐
6、水 2ml 灌胃；HLJDT 组继续给予 HF 饮食同时每天以黄连解毒汤 1.04g/100g 灌胃；NC 组继续给予标准大鼠饲料及普通饮水喂养同时每天以生理盐水 2ml 灌胃。 实验过程中，进行以下检测：（1）整个实验过程中，每 2 周称量体重及测尾动脉血压 1 次：（2）分别于造模前、HF 饮食喂养16 周、实验末抽取静脉血测定空腹血糖、空腹胰岛素、血脂（甘油三酯，胆固醇，高、低密度脂蛋白） ，并计算胰岛素抵抗指数（IRI） ；（3）实验末抽取静脉血测定血清 IL-6 及 TNF- 水平；（4）分别于实验开始前、HF 饮食喂养 16周、实验末进行超声心动图检查。 实验结束时处死动物，留取心
7、脏标本，进行下列检测：（1）心肌组织超微结构和病理学检查；（2）应用 Masson 染色进行心肌组织间质胶原定量；（3）TUNEL 法检测心肌细胞凋亡；（4）免疫组织化学检测 MCP-1、ICAM-1 及 NF-B P65、P50；（5）实时定量 RT-PCR 法检测Collagen/、TGF-、ICAM-1、IL-6、TNF-、IKK 及 NF-B 等 mRNA 的表达；（6）Western Blot 法检测 IB、NF-B、JNK、IRS-1 及 Akt 等蛋白表达。 结论： 1.通过高糖、高盐及高脂饮食喂养 Wistar 大鼠 16 周，成功建立了与人 MS 相似的大鼠模型，为 MS 发
8、病机制研究提供了可靠的研究平台， 2.MS 大鼠具有心肌细胞凋亡增多、室壁增厚、左室舒张功能下降及心肌间质纤维化等特点，证实 MS 大鼠出现心肌重构。 3.黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构具有明显的干预作用。 4.MS 大鼠心肌组织存在炎症诱导的 IKK 及 JNK 激活，并因其激活而抑制正常胰岛素信号传导，引起心肌结构与功能受损。 5.黄连解毒汤可通过抑制炎症反应，减少 IKK 激活，进而改善 IR，起到干预 MS 心肌重构的作用。正文内容代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是向心性肥胖、高血糖、高血压和血脂紊乱等多种因素在个体聚集的症候群。随着 MS 发病率的急剧升高，
9、由MS 导致的心血管并发症也明显增多。MS 各组成成分都是心血管病的危险因素，这些与代谢有关的多种疾病或致病因素同时出现在一个个体身上，其临床预后不良的危险大于仅有一种危险因素患者，而且其效应不是简单相加，而是协同加剧，严重危害人类健康。 左室肥厚是心血管事件的一项重要的独立危险因素。随着代谢性危险因素的增加，如高血压合并糖尿病、肥胖或血脂紊乱等，则左室肥厚更加明显。既往对单纯高血压和糖尿病引起的心脏损害研究较多，而少有关于 MS 心肌重构及其分子机制的报道。本研究在建立 MS 大鼠模型的基础上，明确 MS 多种代谢异常因素共同作用对心肌重构的影响，阐明其机制，并寻找能延缓或逆转 MS 心肌重
10、构的药物。 MS 的主要病理生理基础是胰岛素抵抗。随着 MS 发病机制研究的进一步深入，炎症在胰岛素抵抗及 MS 中的作用越来越受到重视。炎性因子激活的一系列激酶可以使胰岛素作用底物（insulin receptor substrate，IRS）丝氨酸/苏氨酸磷酸化，阻碍其正常的酪氨酸磷酸化。目前研究较多的炎症导致胰岛素抵抗的三条途径为 IKK/NF-B、JNK 及SOCS-3 途径。既往研究显示，胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器：其中之一是经 IRS/PI3K/Akt 通路。当胰岛素与受体的 亚基结合并改变了 亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶被激活，将 IRS 上具有重
11、要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的 IRS 结合并激活下游效应物，即PI3K/Akt 通路，最后参与细胞代谢、生存/凋亡、分化和增殖等过程。但目前，关于 MS 患者炎症影响心肌胰岛素信号传导的研究较为少见。 黄连解毒汤（HLJDT）是清热解毒经典方剂，源于唐代王烹外台秘要 ，由黄连、黄岑、黄柏、桅子四味生药组成。研究表明，黄连解毒汤具有降糖、调脂、抗炎、改善胰岛素抵抗等作用，但黄连解毒汤对代谢综合征心肌重构的作用及机制研究较少。本研究旨在建立饮食诱导的 MS 大鼠模型，该模型具有人 MS 的许多相似特征。以此 MS 大鼠模型为研究对象，明确 MS 大鼠心脏结构和功能改变，探讨炎症导致 M
12、S 心肌重构的可能机制，并研究黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构的影响及其机制，从而为药物干预 MS 心肌重构，延缓心肌重构向心力衰竭的转化提供新思路。 目的: 1.建立饮食诱导的 MS 大鼠模型。 2.观察 MS 大鼠模型心脏结构和功能的变化特点。 3.评价黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构的治疗效果。 4.探讨炎症抑制胰岛素信号传导而导致 MS 心肌重构的机制。 5.探讨黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构干预作用的可能机制，为临床干预 MS 导致的心肌重构提供新的治疗靶点。 方法: 雄性 Wistar 大鼠 45 只，随机分为两组：正常对照组（NC 组，n=10） ，模型组（n35） 。NC 组
13、给予标准大鼠饲料及普通饮水喂养，模型组给予高糖、高脂及高盐饲料及 20高蔗糖水喂养（HF饮食） 。HF 饮食喂养 16 周后，将成模的 21 只大鼠随机分为代谢综合征组（MS组，n=10）及黄连解毒汤组（HLJDT 组，n=11） 。此后 12 周，MS 组继续给予 HF饮食同时每天以生理盐水 2ml 灌胃；HLJDT 组继续给予 HF 饮食同时每天以黄连解毒汤 1.04g/100g 灌胃；NC 组继续给予标准大鼠饲料及普通饮水喂养同时每天以生理盐水 2ml 灌胃。 实验过程中，进行以下检测：（1）整个实验过程中，每 2 周称量体重及测尾动脉血压 1 次：（2）分别于造模前、HF 饮食喂养16
14、 周、实验末抽取静脉血测定空腹血糖、空腹胰岛素、血脂（甘油三酯，胆固醇，高、低密度脂蛋白） ，并计算胰岛素抵抗指数（IRI） ；（3）实验末抽取静脉血测定血清 IL-6 及 TNF- 水平；（4）分别于实验开始前、HF 饮食喂养 16周、实验末进行超声心动图检查。 实验结束时处死动物，留取心脏标本，进行下列检测：（1）心肌组织超微结构和病理学检查；（2）应用 Masson 染色进行心肌组织间质胶原定量；（3）TUNEL 法检测心肌细胞凋亡；（4）免疫组织化学检测 MCP-1、ICAM-1 及 NF-B P65、P50；（5）实时定量 RT-PCR 法检测Collagen/、TGF-、ICAM-
15、1、IL-6、TNF-、IKK 及 NF-B 等 mRNA 的表达；（6）Western Blot 法检测 IB、NF-B、JNK、IRS-1 及 Akt 等蛋白表达。 结论： 1.通过高糖、高盐及高脂饮食喂养 Wistar 大鼠 16 周，成功建立了与人 MS 相似的大鼠模型，为 MS 发病机制研究提供了可靠的研究平台， 2.MS 大鼠具有心肌细胞凋亡增多、室壁增厚、左室舒张功能下降及心肌间质纤维化等特点，证实 MS 大鼠出现心肌重构。 3.黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构具有明显的干预作用。 4.MS 大鼠心肌组织存在炎症诱导的 IKK 及 JNK 激活，并因其激活而抑制正常胰岛素信号传导
16、，引起心肌结构与功能受损。 5.黄连解毒汤可通过抑制炎症反应，减少 IKK 激活，进而改善 IR，起到干预 MS 心肌重构的作用。代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是向心性肥胖、高血糖、高血压和血脂紊乱等多种因素在个体聚集的症候群。随着 MS 发病率的急剧升高，由 MS 导致的心血管并发症也明显增多。MS 各组成成分都是心血管病的危险因素，这些与代谢有关的多种疾病或致病因素同时出现在一个个体身上，其临床预后不良的危险大于仅有一种危险因素患者，而且其效应不是简单相加，而是协同加剧，严重危害人类健康。 左室肥厚是心血管事件的一项重要的独立危险因素。随着代谢性危险因素的增加，如
17、高血压合并糖尿病、肥胖或血脂紊乱等，则左室肥厚更加明显。既往对单纯高血压和糖尿病引起的心脏损害研究较多，而少有关于 MS 心肌重构及其分子机制的报道。本研究在建立 MS 大鼠模型的基础上，明确 MS 多种代谢异常因素共同作用对心肌重构的影响，阐明其机制，并寻找能延缓或逆转 MS 心肌重构的药物。 MS 的主要病理生理基础是胰岛素抵抗。随着 MS 发病机制研究的进一步深入，炎症在胰岛素抵抗及 MS 中的作用越来越受到重视。炎性因子激活的一系列激酶可以使胰岛素作用底物（insulin receptor substrate，IRS）丝氨酸/苏氨酸磷酸化，阻碍其正常的酪氨酸磷酸化。目前研究较多的炎症导
18、致胰岛素抵抗的三条途径为 IKK/NF-B、JNK 及SOCS-3 途径。既往研究显示，胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器：其中之一是经 IRS/PI3K/Akt 通路。当胰岛素与受体的 亚基结合并改变了 亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶被激活，将 IRS 上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的 IRS 结合并激活下游效应物，即PI3K/Akt 通路，最后参与细胞代谢、生存/凋亡、分化和增殖等过程。但目前，关于 MS 患者炎症影响心肌胰岛素信号传导的研究较为少见。 黄连解毒汤（HLJDT）是清热解毒经典方剂，源于唐代王烹外台秘要 ，由黄连、黄岑、黄柏、桅子四味生药
19、组成。研究表明，黄连解毒汤具有降糖、调脂、抗炎、改善胰岛素抵抗等作用，但黄连解毒汤对代谢综合征心肌重构的作用及机制研究较少。本研究旨在建立饮食诱导的 MS 大鼠模型，该模型具有人 MS 的许多相似特征。以此 MS 大鼠模型为研究对象，明确 MS 大鼠心脏结构和功能改变，探讨炎症导致 MS 心肌重构的可能机制，并研究黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构的影响及其机制，从而为药物干预 MS 心肌重构，延缓心肌重构向心力衰竭的转化提供新思路。 目的: 1.建立饮食诱导的 MS 大鼠模型。 2.观察 MS 大鼠模型心脏结构和功能的变化特点。 3.评价黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构的治疗效果。 4.探讨炎
20、症抑制胰岛素信号传导而导致 MS 心肌重构的机制。 5.探讨黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构干预作用的可能机制，为临床干预 MS 导致的心肌重构提供新的治疗靶点。 方法: 雄性 Wistar 大鼠 45 只，随机分为两组：正常对照组（NC 组，n=10） ，模型组（n35） 。NC 组给予标准大鼠饲料及普通饮水喂养，模型组给予高糖、高脂及高盐饲料及 20高蔗糖水喂养（HF饮食） 。HF 饮食喂养 16 周后，将成模的 21 只大鼠随机分为代谢综合征组（MS组，n=10）及黄连解毒汤组（HLJDT 组，n=11） 。此后 12 周，MS 组继续给予 HF饮食同时每天以生理盐水 2ml 灌胃；HL
21、JDT 组继续给予 HF 饮食同时每天以黄连解毒汤 1.04g/100g 灌胃；NC 组继续给予标准大鼠饲料及普通饮水喂养同时每天以生理盐水 2ml 灌胃。 实验过程中，进行以下检测：（1）整个实验过程中，每 2 周称量体重及测尾动脉血压 1 次：（2）分别于造模前、HF 饮食喂养16 周、实验末抽取静脉血测定空腹血糖、空腹胰岛素、血脂（甘油三酯，胆固醇，高、低密度脂蛋白） ，并计算胰岛素抵抗指数（IRI） ；（3）实验末抽取静脉血测定血清 IL-6 及 TNF- 水平；（4）分别于实验开始前、HF 饮食喂养 16周、实验末进行超声心动图检查。 实验结束时处死动物，留取心脏标本，进行下列检测：
22、（1）心肌组织超微结构和病理学检查；（2）应用 Masson 染色进行心肌组织间质胶原定量；（3）TUNEL 法检测心肌细胞凋亡；（4）免疫组织化学检测 MCP-1、ICAM-1 及 NF-B P65、P50；（5）实时定量 RT-PCR 法检测Collagen/、TGF-、ICAM-1、IL-6、TNF-、IKK 及 NF-B 等 mRNA 的表达；（6）Western Blot 法检测 IB、NF-B、JNK、IRS-1 及 Akt 等蛋白表达。 结论： 1.通过高糖、高盐及高脂饮食喂养 Wistar 大鼠 16 周，成功建立了与人 MS 相似的大鼠模型，为 MS 发病机制研究提供了可靠的
23、研究平台， 2.MS 大鼠具有心肌细胞凋亡增多、室壁增厚、左室舒张功能下降及心肌间质纤维化等特点，证实 MS 大鼠出现心肌重构。 3.黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构具有明显的干预作用。 4.MS 大鼠心肌组织存在炎症诱导的 IKK 及 JNK 激活，并因其激活而抑制正常胰岛素信号传导，引起心肌结构与功能受损。 5.黄连解毒汤可通过抑制炎症反应，减少 IKK 激活，进而改善 IR，起到干预 MS 心肌重构的作用。代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是向心性肥胖、高血糖、高血压和血脂紊乱等多种因素在个体聚集的症候群。随着 MS 发病率的急剧升高，由 MS 导致的心血管并发症也
24、明显增多。MS 各组成成分都是心血管病的危险因素，这些与代谢有关的多种疾病或致病因素同时出现在一个个体身上，其临床预后不良的危险大于仅有一种危险因素患者，而且其效应不是简单相加，而是协同加剧，严重危害人类健康。 左室肥厚是心血管事件的一项重要的独立危险因素。随着代谢性危险因素的增加，如高血压合并糖尿病、肥胖或血脂紊乱等，则左室肥厚更加明显。既往对单纯高血压和糖尿病引起的心脏损害研究较多，而少有关于 MS 心肌重构及其分子机制的报道。本研究在建立 MS 大鼠模型的基础上，明确 MS 多种代谢异常因素共同作用对心肌重构的影响，阐明其机制，并寻找能延缓或逆转 MS 心肌重构的药物。 MS 的主要病理
25、生理基础是胰岛素抵抗。随着 MS 发病机制研究的进一步深入，炎症在胰岛素抵抗及 MS 中的作用越来越受到重视。炎性因子激活的一系列激酶可以使胰岛素作用底物（insulin receptor substrate，IRS）丝氨酸/苏氨酸磷酸化，阻碍其正常的酪氨酸磷酸化。目前研究较多的炎症导致胰岛素抵抗的三条途径为 IKK/NF-B、JNK 及SOCS-3 途径。既往研究显示，胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器：其中之一是经 IRS/PI3K/Akt 通路。当胰岛素与受体的 亚基结合并改变了 亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶被激活，将 IRS 上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸
26、化，磷酸化的 IRS 结合并激活下游效应物，即PI3K/Akt 通路，最后参与细胞代谢、生存/凋亡、分化和增殖等过程。但目前，关于 MS 患者炎症影响心肌胰岛素信号传导的研究较为少见。 黄连解毒汤（HLJDT）是清热解毒经典方剂，源于唐代王烹外台秘要 ，由黄连、黄岑、黄柏、桅子四味生药组成。研究表明，黄连解毒汤具有降糖、调脂、抗炎、改善胰岛素抵抗等作用，但黄连解毒汤对代谢综合征心肌重构的作用及机制研究较少。本研究旨在建立饮食诱导的 MS 大鼠模型，该模型具有人 MS 的许多相似特征。以此 MS 大鼠模型为研究对象，明确 MS 大鼠心脏结构和功能改变，探讨炎症导致 MS 心肌重构的可能机制，并研
27、究黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构的影响及其机制，从而为药物干预 MS 心肌重构，延缓心肌重构向心力衰竭的转化提供新思路。 目的: 1.建立饮食诱导的 MS 大鼠模型。 2.观察 MS 大鼠模型心脏结构和功能的变化特点。 3.评价黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构的治疗效果。 4.探讨炎症抑制胰岛素信号传导而导致 MS 心肌重构的机制。 5.探讨黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构干预作用的可能机制，为临床干预 MS 导致的心肌重构提供新的治疗靶点。 方法: 雄性 Wistar 大鼠 45 只，随机分为两组：正常对照组（NC 组，n=10） ，模型组（n35） 。NC 组给予标准大鼠饲料及普通饮水喂
28、养，模型组给予高糖、高脂及高盐饲料及 20高蔗糖水喂养（HF饮食） 。HF 饮食喂养 16 周后，将成模的 21 只大鼠随机分为代谢综合征组（MS组，n=10）及黄连解毒汤组（HLJDT 组，n=11） 。此后 12 周，MS 组继续给予 HF饮食同时每天以生理盐水 2ml 灌胃；HLJDT 组继续给予 HF 饮食同时每天以黄连解毒汤 1.04g/100g 灌胃；NC 组继续给予标准大鼠饲料及普通饮水喂养同时每天以生理盐水 2ml 灌胃。 实验过程中，进行以下检测：（1）整个实验过程中，每 2 周称量体重及测尾动脉血压 1 次：（2）分别于造模前、HF 饮食喂养16 周、实验末抽取静脉血测定空
29、腹血糖、空腹胰岛素、血脂（甘油三酯，胆固醇，高、低密度脂蛋白） ，并计算胰岛素抵抗指数（IRI） ；（3）实验末抽取静脉血测定血清 IL-6 及 TNF- 水平；（4）分别于实验开始前、HF 饮食喂养 16周、实验末进行超声心动图检查。 实验结束时处死动物，留取心脏标本，进行下列检测：（1）心肌组织超微结构和病理学检查；（2）应用 Masson 染色进行心肌组织间质胶原定量；（3）TUNEL 法检测心肌细胞凋亡；（4）免疫组织化学检测 MCP-1、ICAM-1 及 NF-B P65、P50；（5）实时定量 RT-PCR 法检测Collagen/、TGF-、ICAM-1、IL-6、TNF-、IK
30、K 及 NF-B 等 mRNA 的表达；（6）Western Blot 法检测 IB、NF-B、JNK、IRS-1 及 Akt 等蛋白表达。 结论： 1.通过高糖、高盐及高脂饮食喂养 Wistar 大鼠 16 周，成功建立了与人 MS 相似的大鼠模型，为 MS 发病机制研究提供了可靠的研究平台， 2.MS 大鼠具有心肌细胞凋亡增多、室壁增厚、左室舒张功能下降及心肌间质纤维化等特点，证实 MS 大鼠出现心肌重构。 3.黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构具有明显的干预作用。 4.MS 大鼠心肌组织存在炎症诱导的 IKK 及 JNK 激活，并因其激活而抑制正常胰岛素信号传导，引起心肌结构与功能受损。
31、5.黄连解毒汤可通过抑制炎症反应，减少 IKK 激活，进而改善 IR，起到干预 MS 心肌重构的作用。代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是向心性肥胖、高血糖、高血压和血脂紊乱等多种因素在个体聚集的症候群。随着 MS 发病率的急剧升高，由 MS 导致的心血管并发症也明显增多。MS 各组成成分都是心血管病的危险因素，这些与代谢有关的多种疾病或致病因素同时出现在一个个体身上，其临床预后不良的危险大于仅有一种危险因素患者，而且其效应不是简单相加，而是协同加剧，严重危害人类健康。 左室肥厚是心血管事件的一项重要的独立危险因素。随着代谢性危险因素的增加，如高血压合并糖尿病、肥胖或血脂
32、紊乱等，则左室肥厚更加明显。既往对单纯高血压和糖尿病引起的心脏损害研究较多，而少有关于 MS 心肌重构及其分子机制的报道。本研究在建立 MS 大鼠模型的基础上，明确 MS 多种代谢异常因素共同作用对心肌重构的影响，阐明其机制，并寻找能延缓或逆转 MS 心肌重构的药物。 MS 的主要病理生理基础是胰岛素抵抗。随着 MS 发病机制研究的进一步深入，炎症在胰岛素抵抗及 MS 中的作用越来越受到重视。炎性因子激活的一系列激酶可以使胰岛素作用底物（insulin receptor substrate，IRS）丝氨酸/苏氨酸磷酸化，阻碍其正常的酪氨酸磷酸化。目前研究较多的炎症导致胰岛素抵抗的三条途径为 I
33、KK/NF-B、JNK 及SOCS-3 途径。既往研究显示，胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器：其中之一是经 IRS/PI3K/Akt 通路。当胰岛素与受体的 亚基结合并改变了 亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶被激活，将 IRS 上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的 IRS 结合并激活下游效应物，即PI3K/Akt 通路，最后参与细胞代谢、生存/凋亡、分化和增殖等过程。但目前，关于 MS 患者炎症影响心肌胰岛素信号传导的研究较为少见。 黄连解毒汤（HLJDT）是清热解毒经典方剂，源于唐代王烹外台秘要 ，由黄连、黄岑、黄柏、桅子四味生药组成。研究表明，黄连解毒汤具
34、有降糖、调脂、抗炎、改善胰岛素抵抗等作用，但黄连解毒汤对代谢综合征心肌重构的作用及机制研究较少。本研究旨在建立饮食诱导的 MS 大鼠模型，该模型具有人 MS 的许多相似特征。以此 MS 大鼠模型为研究对象，明确 MS 大鼠心脏结构和功能改变，探讨炎症导致 MS 心肌重构的可能机制，并研究黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构的影响及其机制，从而为药物干预 MS 心肌重构，延缓心肌重构向心力衰竭的转化提供新思路。 目的: 1.建立饮食诱导的 MS 大鼠模型。 2.观察 MS 大鼠模型心脏结构和功能的变化特点。 3.评价黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构的治疗效果。 4.探讨炎症抑制胰岛素信号传导而导致
35、MS 心肌重构的机制。 5.探讨黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构干预作用的可能机制，为临床干预 MS 导致的心肌重构提供新的治疗靶点。 方法: 雄性 Wistar 大鼠 45 只，随机分为两组：正常对照组（NC 组，n=10） ，模型组（n35） 。NC 组给予标准大鼠饲料及普通饮水喂养，模型组给予高糖、高脂及高盐饲料及 20高蔗糖水喂养（HF饮食） 。HF 饮食喂养 16 周后，将成模的 21 只大鼠随机分为代谢综合征组（MS组，n=10）及黄连解毒汤组（HLJDT 组，n=11） 。此后 12 周，MS 组继续给予 HF饮食同时每天以生理盐水 2ml 灌胃；HLJDT 组继续给予 HF 饮
36、食同时每天以黄连解毒汤 1.04g/100g 灌胃；NC 组继续给予标准大鼠饲料及普通饮水喂养同时每天以生理盐水 2ml 灌胃。 实验过程中，进行以下检测：（1）整个实验过程中，每 2 周称量体重及测尾动脉血压 1 次：（2）分别于造模前、HF 饮食喂养16 周、实验末抽取静脉血测定空腹血糖、空腹胰岛素、血脂（甘油三酯，胆固醇，高、低密度脂蛋白） ，并计算胰岛素抵抗指数（IRI） ；（3）实验末抽取静脉血测定血清 IL-6 及 TNF- 水平；（4）分别于实验开始前、HF 饮食喂养 16周、实验末进行超声心动图检查。 实验结束时处死动物，留取心脏标本，进行下列检测：（1）心肌组织超微结构和病理
37、学检查；（2）应用 Masson 染色进行心肌组织间质胶原定量；（3）TUNEL 法检测心肌细胞凋亡；（4）免疫组织化学检测 MCP-1、ICAM-1 及 NF-B P65、P50；（5）实时定量 RT-PCR 法检测Collagen/、TGF-、ICAM-1、IL-6、TNF-、IKK 及 NF-B 等 mRNA 的表达；（6）Western Blot 法检测 IB、NF-B、JNK、IRS-1 及 Akt 等蛋白表达。 结论： 1.通过高糖、高盐及高脂饮食喂养 Wistar 大鼠 16 周，成功建立了与人 MS 相似的大鼠模型，为 MS 发病机制研究提供了可靠的研究平台， 2.MS 大鼠具
38、有心肌细胞凋亡增多、室壁增厚、左室舒张功能下降及心肌间质纤维化等特点，证实 MS 大鼠出现心肌重构。 3.黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构具有明显的干预作用。 4.MS 大鼠心肌组织存在炎症诱导的 IKK 及 JNK 激活，并因其激活而抑制正常胰岛素信号传导，引起心肌结构与功能受损。 5.黄连解毒汤可通过抑制炎症反应，减少 IKK 激活，进而改善 IR，起到干预 MS 心肌重构的作用。代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是向心性肥胖、高血糖、高血压和血脂紊乱等多种因素在个体聚集的症候群。随着 MS 发病率的急剧升高，由 MS 导致的心血管并发症也明显增多。MS 各组成成分都
39、是心血管病的危险因素，这些与代谢有关的多种疾病或致病因素同时出现在一个个体身上，其临床预后不良的危险大于仅有一种危险因素患者，而且其效应不是简单相加，而是协同加剧，严重危害人类健康。 左室肥厚是心血管事件的一项重要的独立危险因素。随着代谢性危险因素的增加，如高血压合并糖尿病、肥胖或血脂紊乱等，则左室肥厚更加明显。既往对单纯高血压和糖尿病引起的心脏损害研究较多，而少有关于 MS 心肌重构及其分子机制的报道。本研究在建立 MS 大鼠模型的基础上，明确 MS 多种代谢异常因素共同作用对心肌重构的影响，阐明其机制，并寻找能延缓或逆转 MS 心肌重构的药物。 MS 的主要病理生理基础是胰岛素抵抗。随着
40、MS 发病机制研究的进一步深入，炎症在胰岛素抵抗及 MS 中的作用越来越受到重视。炎性因子激活的一系列激酶可以使胰岛素作用底物（insulin receptor substrate，IRS）丝氨酸/苏氨酸磷酸化，阻碍其正常的酪氨酸磷酸化。目前研究较多的炎症导致胰岛素抵抗的三条途径为 IKK/NF-B、JNK 及SOCS-3 途径。既往研究显示，胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器：其中之一是经 IRS/PI3K/Akt 通路。当胰岛素与受体的 亚基结合并改变了 亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶被激活，将 IRS 上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的 IRS 结合并
41、激活下游效应物，即PI3K/Akt 通路，最后参与细胞代谢、生存/凋亡、分化和增殖等过程。但目前，关于 MS 患者炎症影响心肌胰岛素信号传导的研究较为少见。 黄连解毒汤（HLJDT）是清热解毒经典方剂，源于唐代王烹外台秘要 ，由黄连、黄岑、黄柏、桅子四味生药组成。研究表明，黄连解毒汤具有降糖、调脂、抗炎、改善胰岛素抵抗等作用，但黄连解毒汤对代谢综合征心肌重构的作用及机制研究较少。本研究旨在建立饮食诱导的 MS 大鼠模型，该模型具有人 MS 的许多相似特征。以此 MS 大鼠模型为研究对象，明确 MS 大鼠心脏结构和功能改变，探讨炎症导致 MS 心肌重构的可能机制，并研究黄连解毒汤对 MS 大鼠心
42、肌重构的影响及其机制，从而为药物干预 MS 心肌重构，延缓心肌重构向心力衰竭的转化提供新思路。 目的: 1.建立饮食诱导的 MS 大鼠模型。 2.观察 MS 大鼠模型心脏结构和功能的变化特点。 3.评价黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构的治疗效果。 4.探讨炎症抑制胰岛素信号传导而导致 MS 心肌重构的机制。 5.探讨黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构干预作用的可能机制，为临床干预 MS 导致的心肌重构提供新的治疗靶点。 方法: 雄性 Wistar 大鼠 45 只，随机分为两组：正常对照组（NC 组，n=10） ，模型组（n35） 。NC 组给予标准大鼠饲料及普通饮水喂养，模型组给予高糖、高脂及高
43、盐饲料及 20高蔗糖水喂养（HF饮食） 。HF 饮食喂养 16 周后，将成模的 21 只大鼠随机分为代谢综合征组（MS组，n=10）及黄连解毒汤组（HLJDT 组，n=11） 。此后 12 周，MS 组继续给予 HF饮食同时每天以生理盐水 2ml 灌胃；HLJDT 组继续给予 HF 饮食同时每天以黄连解毒汤 1.04g/100g 灌胃；NC 组继续给予标准大鼠饲料及普通饮水喂养同时每天以生理盐水 2ml 灌胃。 实验过程中，进行以下检测：（1）整个实验过程中，每 2 周称量体重及测尾动脉血压 1 次：（2）分别于造模前、HF 饮食喂养16 周、实验末抽取静脉血测定空腹血糖、空腹胰岛素、血脂（甘
44、油三酯，胆固醇，高、低密度脂蛋白） ，并计算胰岛素抵抗指数（IRI） ；（3）实验末抽取静脉血测定血清 IL-6 及 TNF- 水平；（4）分别于实验开始前、HF 饮食喂养 16周、实验末进行超声心动图检查。 实验结束时处死动物，留取心脏标本，进行下列检测：（1）心肌组织超微结构和病理学检查；（2）应用 Masson 染色进行心肌组织间质胶原定量；（3）TUNEL 法检测心肌细胞凋亡；（4）免疫组织化学检测 MCP-1、ICAM-1 及 NF-B P65、P50；（5）实时定量 RT-PCR 法检测Collagen/、TGF-、ICAM-1、IL-6、TNF-、IKK 及 NF-B 等 mRN
45、A 的表达；（6）Western Blot 法检测 IB、NF-B、JNK、IRS-1 及 Akt 等蛋白表达。 结论： 1.通过高糖、高盐及高脂饮食喂养 Wistar 大鼠 16 周，成功建立了与人 MS 相似的大鼠模型，为 MS 发病机制研究提供了可靠的研究平台， 2.MS 大鼠具有心肌细胞凋亡增多、室壁增厚、左室舒张功能下降及心肌间质纤维化等特点，证实 MS 大鼠出现心肌重构。 3.黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构具有明显的干预作用。 4.MS 大鼠心肌组织存在炎症诱导的 IKK 及 JNK 激活，并因其激活而抑制正常胰岛素信号传导，引起心肌结构与功能受损。 5.黄连解毒汤可通过抑制炎症
46、反应，减少 IKK 激活，进而改善 IR，起到干预 MS 心肌重构的作用。代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是向心性肥胖、高血糖、高血压和血脂紊乱等多种因素在个体聚集的症候群。随着 MS 发病率的急剧升高，由 MS 导致的心血管并发症也明显增多。MS 各组成成分都是心血管病的危险因素，这些与代谢有关的多种疾病或致病因素同时出现在一个个体身上，其临床预后不良的危险大于仅有一种危险因素患者，而且其效应不是简单相加，而是协同加剧，严重危害人类健康。 左室肥厚是心血管事件的一项重要的独立危险因素。随着代谢性危险因素的增加，如高血压合并糖尿病、肥胖或血脂紊乱等，则左室肥厚更加明显。
47、既往对单纯高血压和糖尿病引起的心脏损害研究较多，而少有关于 MS 心肌重构及其分子机制的报道。本研究在建立 MS 大鼠模型的基础上，明确 MS 多种代谢异常因素共同作用对心肌重构的影响，阐明其机制，并寻找能延缓或逆转 MS 心肌重构的药物。 MS 的主要病理生理基础是胰岛素抵抗。随着 MS 发病机制研究的进一步深入，炎症在胰岛素抵抗及 MS 中的作用越来越受到重视。炎性因子激活的一系列激酶可以使胰岛素作用底物（insulin receptor substrate，IRS）丝氨酸/苏氨酸磷酸化，阻碍其正常的酪氨酸磷酸化。目前研究较多的炎症导致胰岛素抵抗的三条途径为 IKK/NF-B、JNK 及S
48、OCS-3 途径。既往研究显示，胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器：其中之一是经 IRS/PI3K/Akt 通路。当胰岛素与受体的 亚基结合并改变了 亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶被激活，将 IRS 上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的 IRS 结合并激活下游效应物，即PI3K/Akt 通路，最后参与细胞代谢、生存/凋亡、分化和增殖等过程。但目前，关于 MS 患者炎症影响心肌胰岛素信号传导的研究较为少见。 黄连解毒汤（HLJDT）是清热解毒经典方剂，源于唐代王烹外台秘要 ，由黄连、黄岑、黄柏、桅子四味生药组成。研究表明，黄连解毒汤具有降糖、调脂、抗炎、改善胰岛
49、素抵抗等作用，但黄连解毒汤对代谢综合征心肌重构的作用及机制研究较少。本研究旨在建立饮食诱导的 MS 大鼠模型，该模型具有人 MS 的许多相似特征。以此 MS 大鼠模型为研究对象，明确 MS 大鼠心脏结构和功能改变，探讨炎症导致 MS 心肌重构的可能机制，并研究黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构的影响及其机制，从而为药物干预 MS 心肌重构，延缓心肌重构向心力衰竭的转化提供新思路。 目的: 1.建立饮食诱导的 MS 大鼠模型。 2.观察 MS 大鼠模型心脏结构和功能的变化特点。 3.评价黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构的治疗效果。 4.探讨炎症抑制胰岛素信号传导而导致 MS 心肌重构的机制。 5.探讨黄连解毒汤对 MS 大鼠心肌重构干预作用的可能机制，为临床干预 MS 导致的心肌重构提供新的治疗靶点。 方法: 雄性
