1、基于数据挖掘的治疗急性脑出血组方规律分析 李蕊 王昀 赵海滨 张晗 吴羿姗 首都医科大学附属北京康复医院中医康复中心 北京中医药大学第三附属医院 摘 要： 目的 基于中医传承辅助系统软件, 研究中医药治疗急性脑出血 (ACH) 的组方规律, 为中医药治疗 ACH 提供参考和依据。方法 检索 1990 年 1 月 1 日-2015年 12 月 31 日中国期刊全文数据库 (CNKI) 中有关中医药治疗 ACH 文献中的方剂, 录入中医传承辅助系统软件建立数据库, 运用无监督数据挖掘方法, 挖掘高频药物、药对、核心组合、新组处方等。结果 根据方剂纳入与排除标准, 共筛选出符合方剂 318 首, 涉
2、及中药 206 味, 其中大黄的用药频率最高 (199 次) , 得到核心组合 7 组, 新处方 7 个。结论 通过数据挖掘方法分析治疗 ACH 组方规律, 为中医药在 ACH 的基础研究和临床应用方面提供了新的思路和方法。关键词： 急性脑出血; 数据挖掘; 组方规律; 方剂; 作者简介：赵海滨, Email:收稿日期：2017-10-06基金：国家自然科学基金资助项目 (81373590) Herbal Composition Rule of Acute Cerebral Hemorrhage Based on Data MiningLI Rui QANG Yun ZHAO Hai-bin
3、ZHANG Han WU Yi-shan Rehabilitation Center of Traditional Chinese Medicine, Beijing Rehabilitation Hospital, Capital Medical University; Third Affiliated Hospital of Beijing University of Traditional Chinese Medicine; Abstract： Objective To analyze the herbal composition rule for acute cerebral hemo
4、rrhage ( ACH) in TCM based on TCM inheritance support system ( TCMISS, V2. 5) so as to provide the references and evidences for TCM treatment. Methods From January, 1, 1990 to December 31, 2015, the herbal formulas for ACH were retrieved from CNKI and input into the database of TCMISS. With non-moni
5、toring data mining method, the high-frequency used herbal medicines, couplet medicines, core compositions and new herbal compositions were mined. Results According to the inclusive and exclusive criteria of herbal formulas, a total of 318 formulas were collected, including 206 herbs. Of those herbs,
6、 the use frequency of rheum officinale was the highest ( 199 times) , and there were 7 core compositions and 7 new herbal compositions. Conclusion The data mining method for the herbal composition rule for ACH provides a new approach to the basic research and clinical application of ACH treated with
7、 TCM.Keyword： Acute Cerebral Hemorrhage; Data Mining; Herbal Composition Rule; Herbal Formula; Received： 2017-10-06急性脑出血 (acute intracerebral hemorrhag, ACH) 是临床的常见病和多发病, 患者多有高血压病史, 多见于情绪激动或活动中突然发病, 病情进展迅速, 数分钟至数小时内达到高峰。常有头痛、呕吐、意识障碍甚至抽搐等表现和失语、偏盲、偏瘫、偏深感觉障碍等局限性表现。起病急、发展快、预后差, 病死率为 30%40%。近年来, 我国流行病学资料
8、表明, 脑血管疾病在人口死因顺序中居第 1、2 位1。由于其致死率、致残率高, 给社会和家庭带来巨大的经济损失, 同时也造成了现代人们的精神和心理负担。现代医学以脱水降颅压、防治并发症等药物治疗和外科手术治疗为主, 但效果仍不理想, 患者的生活质量急剧下降2。而中医药以其多途径、多靶点的特色, 充分发挥整体观念、辨证论治的优势, 在 ACH 的治疗中起着重要作用。本研究应用中医传承辅助系统软件, 筛选近 25 年来文献报道中有关中医药治疗 ACH 的方剂, 进行组方规律系统分析, 以期从数据挖掘角度为 ACH 的进一步防治提供有益的参考和借鉴。1 资料与方法1.1 文献来源检索 1990 年
9、1 月 1 日-2015 年 12 月 31 日中国学术期刊全文数据库 (CNKI) , 运用高级检索, 输入检索词为“急性脑出血”“出血性中风急性期”并含“中药”“中西医结合”, 匹配选项为“模糊”, 检索相关文献, 共计 1902 篇。1.2 文献筛选1.2.1 纳入标准(1) 中医药或中西医结合治疗 ACH 的临床研究; (2) 个案报道、名医医案及经验总结中对 ACH 进行中药治疗并提供具体方剂的文献; (3) 明确诊断为 ACH; (4) 用药处方详细, 剂量明确; (5) 经相关分析方法证明中药有一定治疗效果。1.2.2 排除标准(1) 文献综述类、流行病学研究类、动物实验研究类、
10、基础理论类文献; (2) 论治 ACH 并发症的文献; (3) 疗效判定标准不明确者; (4) 方剂重复出现者; (5) 针灸推拿、功能锻炼、拔罐刮痧等非中药治疗的文献。1.3 规范中药名称参考中华人民共和国药典3和中药学4, 对文献中的中药名称进行统一规范化处理, 如酒军、川军统称为大黄;山栀子、生山栀统称为栀子;生地、鲜地黄统称为生地黄;田七、滇三七统称为三七等。1.4 数据录入及分析运用中医传承辅助平台系统 (V2.5) , 录入治疗 ACH 的有效方剂, 由双人负责已录入数据的审核, 确保数据源的可靠性和准确性, 保存数据库。登录中医传承辅助分析平台系统 (TCMISS) , 选择“数
11、据分析”模块中“方剂分析”功能, 进行药物频次、组方规律、核心组合及新组处方等分析。2 结果2.1 药物频次分析基于上述文献纳入及排除标准, 通过检索文献标题及摘要, 初步阅读后剔除重复文献及药物记载相同的文献, 最终共筛选出文献 312 篇, 收录中医药治疗ACH 的处方 318 首, 对其中涉及的 206 种药物进行频次统计, 将药物频次20的药物按频数从高到低进行排序, 发现药物使用频次在 20 次以上的药物有 41味, 使用频次排列前 10 位的中药依次为大黄、三七、石菖蒲、水蛭、丹参、钩藤、牛膝、胆南星、天麻和川芎。结果见表 1。表 1 318 首方剂中出现频次20 的中药分析 下载
12、原表 2.2 基于改进关联度系数法的药物间关联度分析基于改进关联度系数法的药物间关联度分析, 进行数据挖掘研究。根据本数据库中的方剂数量、不同参数组合与专业知识判断, 预读数据, 选择相关系数为8, 惩罚系数为 4, 进行聚类分析得出 206 种药物中的两两关联度, 得到其关联系数0.02 的药物组合共计 9 组。结果见表 2。表 2 基于改进关联度系数法的药物间关联度分析 下载原表 2.3 基于复杂系统熵聚类分析的核心组合统计以改进的关联度系数算法分析结果为基础, 基于复杂系统熵聚类分析, 演化出23 味药的核心组合, 共 7 组, 其中 2 味药的核心组合 4 组 (出现频次60) , 以
13、及 3 味药的核心组合 3 组。结果见表 3, 图 1。表 3 治疗 ACH 的核心药物组合 下载原表 2.4 网络化视图展示网络视图可以直观展示药物间相互关系及核心药物组合, 图 1 为支持度 10%, 置信度 0.7 条件下用药模式的分析结果。其结果显示, 大黄为中心药物, 三七、水蛭、石菖蒲、胆南星、丹参与大黄的向心性关联最密切, 又与其他药物直接或间接相关联, 在配伍中属于常用药物。图 1 药物核心组合网络化展示 下载原图2.5 基于无监督的熵层次聚类新方分析在以上核心组合提取的基础上, 结合专业知识判断和不同参数预读, 选择“提取组合”功能, 通过无监督的熵层次聚类算法进行聚类分析5
14、, 可以得到 7 个新处方。结果见表 4。表 4 基于无监督的熵层次聚类的新处方 下载原表 3 讨论脑出血属于中医学“出血性脑卒中”“出血性中风”病范畴, 是临床常见的危急重症。其主要病机为本虚标实, 急性期以标实为主, 脏腑气血功能失调, 风火相扇, 痰瘀交结, 血随气逆, 上冲于脑, 发为中风。中医药治疗中风病历史悠久, 治疗方法多种多样, 积累了宝贵的临床经验。国医大师任继学认为“离经之血便是瘀血”, 瘀血不去则新血不生, 将活血化瘀作为治疗 ACH 的治疗大法;王永炎院士提出“毒损脑络”学说, 认为毒是邪气蓄积过多而生成病理产物6;中医药辨证论治各具特色, 有医家以活血化瘀、凉血通瘀、
15、通腑化痰、平肝熄风等为法, 治疗急性脑卒中效果满意7。目前临床上中医药参与治疗 ACH并未得到广泛开展, 而且缺少规范的临床应用指征, 在药物的选用等方面尚待于进一步研究8。中药方剂最典型地体现了辨证论治的思维特征, 方剂配伍呈现出多维化特点。中医治疗用药规律隐藏在大量的临床方剂中, 研究用药规律可推断辨证与施治, 探察临床遣方用药的思维模式, 总结后又可以指导临床用药9。故本研究借助中医传承辅助系统软件, 分析中医药治疗 ACH 的 318 首方剂的组方用药规律, 以期为中医药防治出血性脑卒中提供新的突破, 为临床治疗 ACH 提供可以借鉴的路径。根据纳入及排除标准, 共收录方剂 318 首
16、, 涉及中药 206 味。在所有方剂中出现频次20 次的药物有 41 味。通过统计高频药物, 从用药频次20 的前十位药物 (大黄、三七、石菖蒲、水蛭、丹参、钩藤、牛膝、胆南星、天麻、川芎) 可以看出, 以清热解毒、通腑化痰、活血化瘀类药物为主。临床脑出血急性期患者也以痰瘀腑实证常见10。药对频次中, 平肝潜阳、息风化痰药为多, 如白芍、石决明;白芍、钩藤;白芍、柴胡;白芍、牛膝;白芍、夏枯草。滋阴泻火、镇惊安神的药对频次也较高, 如牡蛎、玄参;代赭石、磁石;代赭石、丹参。这可能与出血性中风以肝阳上亢为发病诱因、以痰瘀互结为主要病理改变、以痰热腑实为转归的病机演变规律相关11。药物组合中以大黄
17、为核心, 两味药的核心组合中以大黄、三七组合的用药频次最高 (101 次) , 三味药的核心组合中亦都有大黄、三七这两种药物, 且网络化视图更直观地展现了以大黄为中心, 三七、水蛭、石菖蒲、胆南星、丹参为最短半径的向心用药倾向性特点。该核心组合用药与本课题组前期研究中涤痰通瘀方的组成颇为类似12, 这种核心配伍组合模式很大程度上与中医治疗中风的治则治法相吻合, 同时也反映了治疗该病的常用用药规律, 说明出血性中风急性期可能存在痰火炽盛、瘀血互结之证, 因此常需以泻热解毒的大黄和止血散瘀的三七为代表, 豁痰解毒、通腑泄热、化瘀止血。从聚类药物组合后化生的 7 个新组处方中, 可以发现以醒脑解毒、
18、清热化痰、滋阴潜阳类药物为主, 类似镇肝息风汤、安宫牛黄丸、羚角钩藤汤的药物组成。由此可见, 痰瘀腑实证为出血中风急性期表现的主要证型之一, 必当以通腑泄热、涤痰通瘀、醒脑开窍为基本治则。脑出血急性期以邪实为主, 患者多有痰蒙清窍、语言謇涩、口眼歪斜、肢体活动不利、流涎、便秘、舌苔厚腻等症, 此乃卒中后气机升降失常, 气血津液输布聚散障碍, 炼液成痰, 阻滞中焦, 浊气上扰清窍, 下壅肠道, 无路出邪。急则治其标, 应该先攻破主要矛盾, 以化痰祛瘀为主。故治宜引火下行、通腑泄热、给邪出路, 以大黄攻坚导滞、凉血通瘀。借其通腑泄热之力将痰热毒邪从胃肠途径有效排出, 且现代药理研究表明大黄酚能够改
19、善毛细血管弹性, 减轻细胞损伤, 具有消炎、止血、抗感染和减轻脑水肿、抗癫痫等作用13;三七主入肝经, 止血, 祛瘀生新而不伤正;水蛭咸苦入血, 破血通经力强, 与大黄配伍, 痰瘀同治, 有研究证实14, 水蛭素可以减轻脑出血后组织水肿, 抑制神经细胞凋亡。石菖蒲、胆南星散结化痰、醒脑开窍, 本课题组前期研究亦表明通腑化痰法可以减少肠源性内毒素蓄积, 促进新陈代谢, 从而发挥对脑出血的保护作用15;丹参破宿血、补新血, 更有“一味丹参, 功同四物汤”之说。由以上可见, 治疗急性出血性中风的核心药物以涤痰通瘀之品居多, 在核心用药的基础上可根据不同的兼证进行加减。上述核心药物合用, 共奏通腑化痰
20、、通瘀醒神之功, 从而使气血顺畅, 痰瘀以消, 诸邪得除, 清阳自升。总之, 基于中医传承辅助平台系统, 从现代临床文献中进行数据挖掘, 采用改进关联度系数法得到的药对组合、关联规则分析及熵聚类分析, 得到的新组处方组成简洁明了, 展现了中医用药规律的可视化挖掘, 为进一步基础研究和临床防治 ACH 提供新的思路与方法, 但上述结果的取得仅从文献挖掘的角度出发, 其临床实际价值及新方应用的具体疗效有待于进一步检验和判定。此外, 本研究在证型、药性、功效及剂量等方面尚存在不足之处, 尚有待于进一步完善。参考文献1Van Asch C, Luitse M, Rinkel G.Incidence,
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