1、固有免疫相关模式识别受体研究进展 何邵平 贺建华 陈佳亿 陈福 欧淑琦 湖南农业大学动物科学技术学院 摘 要： 固有免疫是机体免疫系统防御微生物感染的第 1 道防线。模式识别受体 (PRRs) 中的 Toll 样受体 (TLRs) 、核苷酸寡聚结合域样受体 (NLRs) 和视黄酸诱导基因 1 样受体 (RLRs) 等识别不同或重叠的微生物组成成分, 形成相应的信号转导产生免疫应答。近些年对于固有免疫相关 PRRs 的研究也取得了较大的进展, 为免疫相关疾病的治疗提供了思路。本文对固有免疫相关 PRRs 的特征及不同PRRs 的信号传导途径之间相互作用进行综述。关键词： 固有免疫; 模式识别受体
2、; 信号通路; 作者简介：何邵平 (1990) , 男, 湖南邵阳人, 博士研究生, 从事动物营养与免疫调控相关研究。E-mail:作者简介：贺建华, 教授, 博士生导师, E-mail:收稿日期：2017-05-18基金：国家自然科学基金面上项目 (31672444) Research Advancement of Innate Immunity and Pattern Recognition ReceptorsHE Shaoping HE Jianhua CHEN Jiayi CHEN Fu OU Shuqi College of Animal Science and Technology
3、, Hunan Agricultural University; Abstract： Innate immunity is the first defense against the pathogen aggression. Toll-like receptors ( TLRs) , nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors ( NLRs) and RIG-1-like receptors ( RLRs) serve as pattern recognition receptors ( PRRs) that recogni
4、ze different but overlapping microbial components, formation of the corresponding signal transduction to generate immune response. The study on innate immunity and PRRs has received grade advancement in recent years that provides a w ay for the treatment of immune related diseases. This review summa
5、rized characteristics of PRRs and the interplay across different PRR signaling pathw ays.Keyword： innate immunity; pattern recognition receptors; signaling pathw ay; Received： 2017-05-18固有免疫 (innate immunity) 是指机体出生就具有的非特异性天然免疫防御功能, 也称为非特异性免疫 (nonspecific immunity) 。固有免疫是机体免疫系统识别自身和异己物质抵抗微生物感染的第 1 道
6、防线。宿主机体对侵袭微生物感染做出了广泛的免疫应答反应来阻挡、限制它的感染与复制, 甚至从体内清除, 而这种应答的前提是固有免疫系统的模式识别受体 (pattern recognition receptor, PRRs) 对病原相关分子模式 (pathogen associated molecule patterns, PAM Ps) 进行识别, 发生受体配体反应, 从而诱导产生白细胞介素 (interleukin, IL) 、肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor, TNF) 和干扰素 (interferon, IFN) 等一系列相关的细胞因子来介导机体的抗病原效应。Ja
7、neway1首先提出了 PPRs 的模式识别作用, 并明确指出了固有免疫的重要生物学意义。PPRs 表达于抗原递呈细胞上, 特别是树突状细胞 (DCs) , 导致相关效应信号激活适应性免疫反应。目前, 一些 PRRs 的类别已经能够被确定并有相应的特征, 包括 Toll 样受体 (Toll-like receptors, TLRs) 、核苷酸寡聚结合域样受体 (nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors, NLRs) 、视黄酸诱导基因 1 样受体 (RIG-1-like receptors, RLRs) 、C 型凝集素受体
8、(C-type lectin receptors, CLRs) 和黑素瘤缺乏因子-2 样受体 (absent in melanoma-2-like receptors, ALRs) 。1 PRRsPPRs 识别靶点微生物的结构种类复杂, 主要包括多糖、糖脂、脂蛋白、核苷酸和核酸等。PPRs 通过特异的配体识别域富含亮氨酸重复单元、C 型凝集素域和多种核酸绑定域, 来探测微生物靶点结构 (表 1) 2。除了具有自身的结构和特异性之外, PPRs 具有组织特异性表达和定位于不同的细胞区室, 如浆膜、核内小体、溶酶体和细胞质3。这些模式表达的差异与固有免疫系统和免疫应答 2 种常规的识别模式有关:细
9、胞内识别由感染细胞胞质感应器介导起作用, 并且所有类型的细胞在给定的一类病原体侵染下能够表达相应的感应器, 如病毒核酸感受器。细胞外识别不需要感染细胞表达 PPRs, 而是表达于特定的病原监测细胞表面, 如上皮细胞和髓样细胞4。表 1 模式识别受体与病原相关分子模式 Table 1 PRRs and PAM Ps 下载原表 1.1 参与固有免疫识别的 TLRs开展 TLRs 研究最初涉及到的分子是白介素 1 受体 (IL-1R) 。IL-1 是一种多效性的促炎症因子, 在 20 世纪 80 年代也被报道其参与 T 细胞的活化、产热原性、促进软骨组织的分解和激活急性期反应5。1988 年, 基因
10、编辑 IL-1R 克隆, 由于细胞质内区域没有可识别基序并没有找到信号转导机制。1991 年, 发现这种结构域与黑腹果蝇胞浆域蛋白 Toll 同源6。Toll 决定着黑腹果蝇胚胎背腹侧轴线的发育。随后研究发现, 高度相似的 Toll 和 IL-1R 共享核转录因子- (NF-) 信号所必需的氨基酸序列, 并与抗菌肽的生成相关, 从而Toll 样受体作为固有免疫受体研究揭开序幕7。脂多糖 (LPS) 作为内毒素的重要组成部分而被广泛研究, 这种物质被认为是革兰氏阴性病原体成分并引起细菌性脓毒症。Poltorak 等8研究克隆了 LPS 基因, 这项工作也获得了其后的诺贝尔生理学奖, Quresh
11、i 等9也证实了 LPS 实际上就是 TLR4。Hoshino 等10研究发现, TLR4 基因被敲除小鼠对 LPS 没有应答, 进一步证实了 TLR4 是 LPS 刺激信号受体。随着 TLR4 参与 LPS 的识别, 一些其他的微生物成分也被用于测试 TLRs 可能的配体。研究中发现了人的 10 个TLRs 基因和小鼠的 12 个 TLRs 基因, 并且利用基因敲除小鼠模型确定了多种TLRs 所对应识别的特定配体分子11。TLR2 能够识别细菌的脂肽结构, 与TLR1 或者 TLR6 形成异质二聚体分别识别三酰脂肽和二酰脂肽12。TLR5 能够识别鞭毛虫的鞭毛蛋白13, 进一步的研究表明了
12、TLR5 能够调节细菌引起的肠道固有免疫反应和适应性免疫反应14。小鼠 TLR11 被发现能够检测到一种尿路感染菌的成分15, 并且与 TLR12 共同作用绑定鼠弓形虫鞭毛蛋白16。TLR13 也被发现能够识别细菌 rRNA17。TLRs 识别配体具有多样性, 可以来源于细菌和寄生虫, 也可以来源于病毒。TLR3 能够识别病毒双链 RNA, 介导激活NF- 和型 IFN 信号途径18。TLR9 被发现能够作为非甲基化的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤基序 (Cp GDNA) 的受体, 后续研究发现血浆树突状细胞 TLR9 也能够识别孢疹病毒 DNA19。TLR7 能够感受激发抗病毒化学合成咪喹莫特, 与
13、TLR8均能识别病毒单链 RNA20。因此, TLRs 受体家族在感知危险信号如微生物侵染或组织损伤, 能够启动固有免疫和炎症反应做出相应的抵抗。Toll/IL-1 受体同源区 (Toll/IL-1-receptor homologous region, TIR) 是TLRs 信号传导的起始点, 能够绑定结合 IL-1R 一起活化 NF- 信号途径。髓样分化因子 (myeloid differentiation factor88, M y D88) 是最早发现含有TIR 结构域的 TLRs 街头分子, TIR 结构域与含有 TIR 同源域受体相互作用参与My D88 信号传导。此外, My D
14、88 含有一个死亡结构域 (death domain, DD) , 经噬同作用募集含有 DD 的 IL-1 相关蛋白激酶 (interleukin-1 receptor-associated kinases, IRAKs) 。IRAKs 与肿瘤坏死因子受体关联因子 6 (TNF receptor-associated factor, TRAF) 6 相互作用, 与 TAB-3、TAB-2 和 TAK-1结合形成复合物, 激活丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MKK) 或 B 抑制蛋白激酶 (IKK) /IKK/IKK, 引起丝裂原活化蛋白激酶 (M APK) 的 c-jun 氨基末端激酶 (JUN)
15、和 p38 丝裂原激活蛋白激酶 (p38) 途径以及 NF- 途径, 从而诱导产生促炎症因子, 另外在胞内体主要产生干扰素调节因子 (interferon-regulatory factors, IRFs) , 诱导产生型 IFN21。其次发现的 TIR 衔接蛋白是 M y D88 样衔接蛋白 (M AL, 即 TIRAP) 。Kaw ai 等22利用 LPS 刺激My D88 基因敲除小鼠发现通过 IRF3 诱发了型 IFN 产生, 并且延迟了 TLR4 下游信号 NF- 激活, 表明非依赖型 My D88 信号能够激活 TLRs 下游信号。然而, 研究表明 MAL 并不能独立完成非依赖型
16、My D88 信号传导, 而是作为连接My D88 与 TLR4 或者 TLR2 的桥梁存在23。Oshiumi 等24研究表明, TIR 衔接蛋白诱导 IFN (TRIF 或 TICAM1) 能够引起 My D88 基因敲出小鼠产生 TLR3通路, 也说明了非依赖型 M y D88 信号通路的存在, 以及 TRIF 作为第 3 类 TIR衔接蛋白分子的作用。另外, 研究发现在 TLR4 途径中存在 TRIF 与 TLR4 的连接分子 Toll 样受体相关分子 (TRAM 或 TICAM2) , 在膜吞噬体 TLR4 信号通路中, TRAM 连接 TRIF 与 TLR4 形成复合体将信号传递至
17、 TRAF3 或 TRAF6 前体信号体产生 IRF3 或 NF-, 进而调控转录表达。随着研究的不断深入, 目前 TLRs 也广泛应用于相关疾病治疗中, 如 TLR7 的配体治疗生殖器疣, 通过 TLR2 与 TLR4通路疫苗制剂治疗肺结核, TLR7 和 TLR9 抑制剂潜在治疗全身性红斑狼疮以及TLR2 抑制抗体有效限制缺血再灌注损伤等。1.2 参与固有免疫识别的 NLRsNLRs 家族蛋白是胞浆型 PRRs, 能够在胞质内探测到 PAMPs 以及一些内源性分子, 在机体固有免疫发挥重要的功能。NLRs 结构上由 3 个结构域组成, N 端蛋白相互作用结构域如半胱天冬酶募集结构域 (ca
18、spase activation and recruitment domain, CARD) 、热蛋白结构域 (pyrin domain, PYD) 或 BIR 域 (baculovirus IAP repeats domain) , 中间核苷酸寡聚结合域 (NOD) 核酸绑定和低聚化结构域以及 C 端富含亮氨酸重复单元结构域 (LRR) 。NLRs 按照 N端结构可以分为 5 个亚科单元, 包括 NLRA、NLRB、NLRC、NLRP 和 NLRX。目前报道已经发现人类 NLRs 基因 23 个和鼠科 NLRs 基因 34 个, 但是大多数的 NLRs生理学功能有待深入研究25。NLRs 家
19、族蛋白中最具代表性的是 NOD1 和 NOD2, 能够识别肽聚糖 (PGN) 的相关结构。其中, NOD1 存在于革兰氏阴性菌和少数革兰氏阳性菌中, 识别 PGN 的产物内消旋二氨基庚二酸 (g-D-glutamyl-meso-diaminopimelic acid, i E-DAP) ;NOD2 存在于所有革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中, 能够识别 PGN 的组成元件胞壁酰二肽 (muramyl dipeptide, MDP) 。NOD1 参与胞内多种病原体微生物的识别, 如埃希氏菌属大肠杆菌、痢疾福氏杆菌、假单胞杆菌、衣原体类、流感嗜血杆菌和幽门螺杆菌等;NOD2 参与肺炎链球杆菌和结核分歧
20、杆菌的识别26;单核细胞增生利斯特菌能够激活 NOD1 和NOD2 识别。当 NLRs 的 C 端 LRR 识别 PAM Ps 或者危险相关模式分子, 通过构象重组引发 NOD 低聚化, 使 NLRs 暴露 N 端效应结构域, 通过同型相互作用, 效应结构域 CARD 或 PYD 分别募集其相应效应分子, 使分子之间相互接近而使其活化, 从而参与激活多种信号通路。例如, NLR 家族蛋白 NOD1 和 NOD2 与受体相互作用蛋白激酶 (receptor interacting protein kinase, RIPK) 2 相互作用诱导NF- 和 MAPK 信号。此外, NOD1 和 NOD
21、2 能够通过募集 ATG16L1 自噬相关蛋白到浆膜控制诱发自噬作用27。病毒侵染时, NOD2 可以结合线粒体抗病毒信号蛋白 (mitochondrial antiviral signalling protein, M AVS) 诱导产生型 IFNs28。NLR 家族成员 NLRP1、NLRP3 和 NL-RC4 可以组装大量蛋白复合物形成炎性小体, 激活炎症性细胞凋亡蛋白酶 (caspase-1) 产生白介素-1 (IL-1) 和 IL-18。如 NLRP3 通过同型 PYD 作用募集配体蛋白凋亡相关的斑点样蛋白 (apoptosis-associated speck-like prote
22、in containing CARD, ASC) , ASC 通过同型 CARD 作用绑定促凋亡蛋白酶 caspase-1, 导致 caspase-1 的激活并引起促炎症细胞因子 IL-1 和 IL-18 产生, 放大抗病毒固有免疫反应。为了维持 NLRs 家族信号介导的自我平衡, NLRX1 和 NLRC5 蛋白起到了重要的调控作用, 研究表明 NLRX1 和 NLRC5 可以抑制 NF- 和型 IFNs 介导的信号通路29。NLRs 家族主要的生物学功能是增强机体免疫系统探测微生物感染的能力, 介导产生 IL-1 等促炎细胞因子, 以此调节免疫应答和炎症反应。1.3 参与固有免疫识别的 R
23、LRs病毒入侵细胞质在产生 dsRNA 的过程中被机体感应激活抗病毒信号通路。这种模式应答存在于所有免疫和非免疫细胞的细胞质中, 除了上述某些 TLRs 家族蛋白而言, 就是 RLRs 蛋白家族。RLRs 具有 3 个成员存在于细胞质中识别病毒 RNA, 即视黄酸诱导基因 1 (retinoic acid inducible gene 1, RIG-1) 、蛋白黑色素瘤分化相关分子-5 (melanomadifferentiation-associatedgene-5, M DA5) 及遗传学和生理学实验室蛋白 2 (laboratory of genetics and physiology-
24、2, LGP2) 30。RIG-1 作为 RLRs 典型的代表, N 端为 CARD, 可以与其他同型 CARD相互作用, 中间为结合 RNA 解旋酶结构域以及 C 端抑制结构域 (RD) 绑定RNA。在细胞静息时, RIG-1 处于自我抑制状态, 当病毒侵染时, RNA 绑定引发构象改变激活 RIG-1 配体解除自我抑制, 促进 CARD 募集作用下游信号分子。M DA5 同样包含 1 个 CARD 和解旋酶结构域, 但是并不确定 C 端是否有 RD 功能。LGP2 包含解旋酶结构域和 RD, 但是缺乏 CARD。研究表明, LGP2 能够负向调控病毒诱导的反应, LGP2 通过 RD 绑定
25、 RIG-1 干扰其构象缔结从而抑制免疫信号应答31。在细胞质中, RIG-1 主要识别多种 ssRNA 病毒, 包括副黏病毒、甲型流感病毒、水疱性口炎病毒以及乙型脑炎病毒;MDA5 参与其他 RNA 病毒的识别, 如小核糖核酸病毒脑心肌炎病毒, 同样也参与多聚肌苷酸 (poly 1:C) 的识别。病毒侵袭时, 最初 RIG-1 和 MDA5 与 MAVS 相互作用, 通过刺激干扰素基因刺激物 (STING) 和 TANK 结合激酶 1 (TBK1) 激活信号级联, 导致型 IFNs 的表达;此外 MAVS 信号可以通过 RIPK1 激活活化蛋白转录因子 1 (AP-1) , 产生固有免疫应答
26、发挥免疫作用31。由于这种对应的识别, 可以研究通过小鼠 RIG-1 或MDA5 基因敲除或双敲后特定病毒侵染来确定被识别的病毒 RNA 对应的配体结构32。RIG-1 被体外转录的 RNA 激活, 而 MDA5 通过合成的 poly l:C 激活, 试验证实了 RIG-1 可以识别 ssRNA 的 5-三磷酸部分。此外, RIG-1 能够识别2127 个核苷酸 dsRNA, MDA5 则可以识别长链 dsRNA。尽管 LGP2 作为负向调控者, 但是 LG P2 基因敲除小鼠在不同类型的 RNA 病毒侵染时显现出不同的反应水平, poly l:C 和水疱性口炎病毒侵染后提高了型 IFN 水平
27、, 脑心肌炎病毒侵染后降低了型 IFN 水平33。1.4 参与固有免疫的其他受体目前 CLRs 是研究比较热门的一类 PRRs, CLRs 蛋白群能够识别许多不同的微生物。所有 CLR 都含有 1 个 C 型凝集素样结构域 (CTLD) , 最初 CTLD 被认定为是一个双环结构域, 能够绑定钙和糖类, 后来才发现 CTLD 连接的蛋白能够绑定其他类型的配体, 基于不同的结构 CLRs 蛋白家族可以被分为 17 个不同的亚群34,树突状细胞相关性 C-型凝集素 (dendritic cell-associated C-type lectin, Dectin) -1 和 Dectin-2 就是
28、CLRs 典型的代表。Dectin-1 表达于 DCs 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞以及单核细胞, 属于跨膜蛋白包含 1 个细胞外不规则的CTLD 结构域和胞内修饰的免疫受体酪氨酸激活基序 (immunoreceptor tyrosinebased activation motif, ITAM) 。Dectin-1 识别的配体大多数是真菌 -1, 3-葡聚糖, 一经配体绑定, Dectin-1 通过吞噬作用促进配体摄取, 并启动调节基因表达和细胞因子产生的信号级联反应, 参与真菌侵染防御。此外, Dectin-1 还可以识别分泌型免疫球蛋白 A、黏蛋白以及其他微生物 -1, 3-葡聚糖35。另外
29、 Dectin-2 连接 ITAM 轴承分子 Fc 受体 (FcR) 传导信号, 含有的胞内部分没有信号传导功能。这也是 Dectin-1 与 Dectin-2 信号传导时ITAM 用法的区别, 下游信号传递基本一致。Dectin-2 主要识别真菌细胞壁的-甘露聚糖36, 以及一些曼氏血吸虫和结核分歧杆菌35。ALRs 是一类能够识别细胞内 DNA 的 PRRs, 含有 1 个蛋白相互作用的结构域包含热蛋白和 HIN 结构域蛋白 (pyrin and HIN domain-containing protein, PYHIN) 和 1 个 DNA 绑定结构域 HIN200。机体探测到细胞内 DN
30、A 侵染时, 受体黑素瘤缺乏因子 2 (AIM2) 与配体 ASC 相互作用促进炎性小体的形成, 启动固有免疫反应分泌促炎性细胞因子 IL-1 和 IL-18, 快速诱发细胞凋亡显现发炎症状37。干扰素诱导蛋白 16 (IFI16) 作为 ALRs 蛋白家族的另一成员, 能够识别单纯孢疹病毒 (HSV) 、巨细胞病毒、卡波氏肉瘤病毒 (KSHV) 和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 。IFI16 作为细胞质内的感受器, 与其他 DNA 受体一样可以激活 STING 或者炎性小体。由于病毒 DNA 的复制循环出现在细胞核, 因此受体的识别也会出现在细胞核。如 HSV 和 KSHV 的识别发生在细胞核
31、, 但是信号最终通过细胞质的炎性小体或 STING 激活, 因此, 启动孢疹病毒防御需要配体诱导的IFI16 运动至细胞质信号场所38。IFI16 作为胞质和核内外源 DNA 识别有着重要的作用。然而, IFI16 在细胞核内如何区别自身与外源 DNA 的感应有待科学进一步探讨。2 不同 PRRs 信号途径的相互影响TLRs、NLRs 和 RLRs 在激活固有免疫防御侵染病原体的信号传导过程中存在着紧密的相互作用 (图 1) 。在产生炎症的过程中, PRRs 在不同的物种、组织、细胞和细胞器中对 PAMPs 的识别有部分重叠和相互补偿发生。革兰氏阴性菌LPS 对 TLR4 的激活至关重要, 但
32、是研究也发现胞质 caspase-4/5/11 能够识别LPS 并引发固有免疫信号39。RLRs 和 TLRs 途径存在着抑制的现象, 经病毒刺激 RLRs 诱发的 IRF3 信号通过竞争性占有 IL-12b 启动子后会抑制经细菌刺激TLRs 诱发的 IRF5 信号, 这也在分子机制上解释了机体在病毒感染后的细菌性双重感染的原理40。TLR7 小分子激动剂通过抑制信号转导和激活转录因子 (pSTAT1/2) 和 IRF9 复合物的磷酸化达到抑制核酸介导的 TLR3、TLR9 和 RIG-1依赖型型 IFN 信号的目的41。此外, RIG-1 在炎性小体的形成和 IL-1 的分泌过程中起积极的作
33、用, 一经 RNA 病毒刺激, RIG-1 与配体 ASC 相互作用引发 caspase-1 依赖型炎性小体的活化和 IL-1 的成熟42。与之相反的是, NLRs 在调节 RLRs 介导的型 IFN 反应过程中通过 NLRC5 靶向作用于 RIG-1 和 M DA5 而抑制信号分子或者通过 NLRX1 与 MAVS 作用破坏 RLR-MAVS 的连接, NLRC3可以妨碍 STING 与 TBK1 的相互作用以及 NL-RP4 引起 TBK1 的降解31。TLRs和 NOD 蛋白对于机体防御细菌感染非常重要, 也存在着相互作用。一方面, NOD1 和 NOD2 激动剂可以与 TLR2、TLR
34、3、TLR4 和 TLR9 激动剂协同作用从而促进树突状细胞和嗜碱性粒细胞的成熟;另一方面, NLRs 抑制 TLRs 信号的调控, NLRX1 和 NLRC3 通过干扰 TRAF6-NF- 途径, NLRC5 破坏 IKK 和 IKK 的磷酸化以及 NLRP6 和 NLRP12 靶向攻击 M APK 和 NF- 的活化43。这些 PRRs的相互协同与拮抗作用使得 PRRs 信号通路交叉复杂, 也使 PRRs 对 PAMPs 微生物侵袭做出更精准和迅速的反应。图 1 TLRs、RLRs 与 NLRs 信号途径交互作用 Fig.1 Interplay across of TLRs, RLRs a
35、nd NLRs signaling pathw ays43 下载原图M y D88:髓样分化因子 88;M APK:丝裂原活化蛋白激酶;LGP2:遗传学和生理学实验室蛋白 2;RIG-1:视黄酸诱导基因;MDA5:蛋白黑色素瘤分化相关分子;MAVS:线粒体抗病毒信号蛋白;STING:干扰素基因刺激物;TBK1:TANK 结合激酶 1;TRIF:含 TIR 域配体分子;TRAF3/6:肿瘤坏死因子受体关联因子 3/6;IRF:干扰素效应因子;AP-1:活化蛋白转录因子 1;TIRAP:含 TIR 域配体蛋白;IKK:NF- 激酶抑制分子;RIP2:受体相互作用蛋白;ASC:凋亡相关的斑点样蛋白;
36、Caspase-1:半光天冬氨酸特异性蛋白酶 1;Cytoplasm:细胞质;Nucleus:细胞核。3 结语固有免疫系统在不同的细胞类型和不同的亚细胞结构中有多种识别机制。机体出现的每一种 PRRs 信号通路在消除病原体和维持免疫耐受起着不可或缺的作用, 因为 PRRs 或者其中的信号分子的变异紧密联系着许多炎症性疾病、免疫缺陷和自身免疫疾病。1 种 PAMP 在某些情况下可以引起多种不同的 PRRs 的识别, 协同性的诱发炎症反应并引起适应性免疫反应。因此, 如何更好地了解复杂的PRRs 之间相互作用以及固有免疫与适应性免疫的联动控制, 对有效和定量治疗免疫相关疾病药物的开发显得尤为重要。
37、这些问题也将更好地推动免疫学的发展和理论体系的完善。参考文献1JANEWAY C J.Approaching the asymptote?Evolution and revolution in im m unologyJ.Cold Spring Harbor Sym posia on Quantitative Biology, 1989, 54:1-13. 2AKIRA S, UEMATSU S, TAKEUCHI O.Pathogen recognition and innate im m unityJ.Cell, 2006, 124 (4) :783-801. 3BARTON G M, K
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