1、微生物与肿瘤,Infectious agents and cancer,与肿瘤相关的微生物,RNA病毒： 逆转录病毒DNA病毒 疱疹病毒科的大多数成员如EBV、HCMV、HSV-2、HHV-8等 腺病毒科的腺病毒 乳多空病毒科的Simian Virus 40(SV40) Murine Polyoma Virus JC virus,BK virus 嗜肝病毒科的HBV 人乳头瘤病毒科的HPV细菌：幽门螺杆菌,Viruses cause cancer30-40% of cancers are known to have viral etiologyBut as more research is d
2、one, this percentage is likely to be found to be higher,与肿瘤相关的微生物研究史,1908年 Ellerman和Bang用鸡白血病的无细胞滤液感染鸡，鸡可发生白血病1911年 Rous用可过滤因子成功地诱发了鸡的肉瘤。1947年Claude等观察到病毒颗粒, 命名为Rous肉瘤病毒 1908年发现Avian leukemia virus.Ellermann V, Bang O. Experimentelle leukamie bei huhnern. Zentralbl Bakteriol Parasitenkd Infektionskr
3、 Hyg1908;46:5957.1911年发现Avian Rous sarcoma virus (RSV) 第一个被证实的肿瘤病毒.Rous P. A sarcoma of the fowl transmissible by an agent separable from the tumor cells. J Exp Med 1911;13:3979.,Rous肉瘤病毒是第一个被证实的RNA肿瘤病毒。对于肿瘤病毒与宿主细胞相互关系的研究，逆转录酶的发现和第一个癌基因(src基因)在病毒基因中的定位等, 都是在这一系统中研究获得的具有重要意义的结果。,Cottontail rabbit pap
4、illomavirus(CRPV) Shope肉瘤病毒,1933年Shope将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植试验，发生浸润性鳞癌，并证明兔粘液瘤、纤维瘤和乳头状瘤均由病毒引起，称为Shope肉瘤病毒。1933年发现Cottontail rabbit papillomavirus(CRPV)Shope RE, Hurst EW. Infectious papillomatosis of rabbits; with a note on the histopathology. J Exp Med1933;58:607241935年用CRPV 在家兔模型中诱发肿瘤,第一个被证实的DNA肿瘤病毒.R
5、ous P, Beard JW. The progression to carcinoma of virus-induced rabbit papillomas (Shope). J Exp Med 1935;62:52348.,1936年发现Mouse mammary tumor virus1951年发现Murine leukemia virus1951年Gross分离出小鼠白血病病毒，并陆续报道了病毒引起的大鼠、豚鼠、猫、狗、猴白血病。1953 年发现Mouse polyomavirus 1953-1954年发现Human adenovirus1960年发现Simian virus 40
6、(SV40)Sweet BH, Hilleman MR. The vacuolating virus, SV40. Proc Soc Exp Biol Med 1960;105:4207.1962年SV40在仓鼠中诱发肿瘤1962年发现人腺病毒在仓鼠中诱发肿瘤(第一个被证实有致瘤特性的人类病毒)Trentin JJ, Yabe Y, Taylor G. The quest for human cancer viruses. Science 1962;137:83541.,与肿瘤相关的微生物研究史,1962年Burkitt从流行病学调查和地理流行病学分析，认为东非儿童中高发的特殊类型的淋巴瘤可能
7、与传染因子有关。1964年Epstein和 Barr在淋巴瘤细胞培养液中发现病毒，命名为EB病毒。 Epstein, M. A., Barr, Y. M. 121:76170.,与肿瘤相关的微生物研究史,1967-1968 年发现Hepatitis B virus (HBV)Blumberg BS, Gerstley BJ, Hungerford DA, London WT, Sutnick AI. A serum antigen (Australia antigen) in Downs syndrome, leukemia, and hepatitis. Ann Intern Med 196
8、7;66:92431.Okochi K, Murakami S. Observations on Australia antigen in Japanese. Vox Sang 1968;15:37485.Prince AM. An antigen detected in the blood during the incubation period of serum hepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A 1968;60:81421.,与肿瘤相关的微生物研究史,1970年发现逆转录酶Baltimore D. RNA-dependent DNA polymeras
9、e in virions of RNA tumour viruses. Nature 1970;226:120911.Temin HM, Mizutani S. RNA-dependent DNA polymerase in virions of Rous sarcoma virus. Nature 1970; 226:12113.1976年发现细胞来源的逆转录病毒癌基因Stehelin D, Varmus HE, Bishop JM, Vogt PK. DNA related to the transforming gene(s) of avian sarcoma viruses is pr
10、esent in normal avian DNA. Nature 1976;260:1703.1975年发现HBV感染与原发性肝细胞癌之间的联系Blumberg BS, Larouze B, London WT, et al. The relation of infection with the hepatitis B agent toprimary hepatic carcinoma. Am J Pathol 1975;81:66982.1974-1984年发现HPV感染与宫颈癌之间的联系zur Hausen H. Condylomata acuminata and human genit
11、al cancer. Cancer Res 1976;36:794.zur Hausen H, Meinhof W, Scheiber W, Bornkamm GW. Attempts to detect virus-specific DNA in human tumors. I. Nucleic acid hybridizations with complementary RNA of human wart virus. Int J Cancer 1974;13:6506.Boshart M, Gissmann L, Ikenberg H, Kleinheinz A, Scheurlen W
12、, zur Hausen H. A new type of papillomavirus DNA, its presence in genital cancer biopsies and in cell lines derived from cervical cancer. EMBO J 1984;3:11517.Durst M, Gissmann L, Ikenberg H, zur Hausen H. A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from
13、 different geographic regions. Proc Natl Acad Sci U S A 1983;80:38125.1976年HBV疫苗研制成功并用于预防原发性肝细胞癌(第一个肿瘤疫苗)Buynak EB, Roehm RR, Tytell AA, Bertland AU II, Lampson GP, Hilleman MR. Vaccine against human hepatitis B. JAMA 1976;235:28324.,与肿瘤相关的微生物研究史,1979年发现p53肿瘤抑制基因Lane DP, Crawford LV. T antigen is bo
14、und to a host protein in SV40-transformed cells. Nature 1979;278:2613.Linzer DI, Levine AJ. Characterization of a 54K dalton cellular SV40 tumor antigen present in SV40-transformed cells and uninfected embryonal carcinoma cells.Cell 1979;17:4352.1980年发现Human T-cell leukemia virus type I(HTLV-1)Poies
15、z BJ, Ruscetti FW, Gazdar AF, Bunn PA, Minna JD, Gallo RC. Detection and isolation of type C retrovirus particles from fresh and cultured lymphocytes of a patient with cutaneous T-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1980;77:74159.1981年发现HTLV-1感染与成人T细胞白血病之间的联系(在逆转录病毒科中发现的第一个人类肿瘤病毒)Hinuma Y, Nagat
16、a K, Hanaoka M, et al. Adult T-cell leukemia: antigen in an ATL cell line and detection of antibodies to the antigen in human sera. Proc Natl Acad Sci U S A 1981;78:647680.1988年证实Rb肿瘤抑制基因产物与DNA肿瘤病毒致癌蛋白之间发生相互作用DeCaprio JA, Ludlow JW, Figge J, et al. SV40 large tumor antigen forms a specific complex w
17、ith the product of the retinoblastoma susceptibility gene. Cell 1988;54:27583.Whyte P, Buchkovich KJ, Horowitz JM, et al. Association between an oncogene and an anti-oncogene: the adenovirus E1A proteins bind to the retinoblastoma gene product. Nature 1988;334:1249.1989年发现HCV以及它与原发性肝细胞癌之间的联系Choo QL,
18、 Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW,Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome.Science 1989;244:35962.Colombo M, Kuo G, Choo QL, et al. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in Italian patients withhepatocellular carcinoma. Lance
19、t 1989;2:10068.,与肿瘤相关的微生物研究史,1991-1993研制成功预防宫颈癌的HPV疫苗1994年发现 KSHV与Kaposi肉瘤之间的联系Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS associated Kaposis sarcoma. Science 1994;266:18659.2005年诺贝尔奖授予幽门螺杆菌的发现者2006年FDA批准第一个HPV疫苗用于预防宫颈癌2009年诺贝尔奖授予HPV和HIV 发现者,肿瘤病毒的特
20、征,1、诱发肿瘤：在实验条件下，有的肿瘤病毒能在同一动物引起多种肿瘤，如多瘤病毒可使小鼠产生23种不同部位和不同组织类型的肿瘤；有的肿瘤病毒可使多种动物发生肿瘤，如鸡肉瘤病毒不仅诱发禽类的肿瘤，也可诱发哺乳动物发生肿瘤。,2、传播方式: 肿瘤病毒可以在动物界以潜伏状态广泛存在，通过直接接触感染或通过胎盘、乳汁感染子代。病毒诱发肿瘤与很多因素有关，如宿主的遗传特征、性别、内分泌状况、免疫状态、年龄以及病毒的致癌强度等等。3、细胞转化： 肿瘤病毒在体外能使正常细胞转化， 转化细胞的特征与体内肿瘤细胞相似。,肿瘤病毒在细胞内存在的形式：,（1）完整病毒（2）仅有核酸，不能合成病毒外壳（3）仅有核酸，
21、或部分核酸片段与细胞核酸整合，不能产生完整病毒,肿瘤病毒感染宿主细胞的方式,1、增殖性感染（productive infection):又称裂解性感染（lytic infection),肿瘤病毒感染宿主细胞后, 病毒基因可充分表达，病毒繁殖、复制，产生感染性子代 细胞裂解、死亡。2、非增殖性感染(non-productive infection)：肿瘤病毒在细胞内复制率很低或完全不复制，但病毒核酸整合与细胞染色体上，使细胞发生遗传性改变即转化，细胞转化后可获得无限生长的特性，因为肿瘤病毒在某一阶段被阻断，所以并非所有的病毒基因均能表达。,细胞感染病毒后的变化,1、病毒繁殖：引起细胞裂解死亡，导
22、致 损害性疾病，多为急性； 2、整合：病毒核酸整合于细胞核酸中，使 细胞发生遗传性改变，即转化，导致增生性疾病，发生肿瘤。,细 胞 转 化 的 特 点,1、形态与行为的改变：a. 梭形细胞圆化、增大、母细胞化；b. 对附着体的粘着力减弱，细胞相互间的走向失去正常规律性，失去接触抑制，细胞重叠生长，可以悬浮生长，软琼脂生长(集落形成)，微肿瘤样的细胞灶斑.c. 生长时减少对血清成分的需要，糖原酵解 获得能量。,2、细胞表面结构变化：糖运送加快，透明质酸成分增加，失去胞浆微丝状物，出现胚胎抗原或病毒相关抗原等；3、非表面性的生化改变：如释放蛋白酶类，胚胎基因再行活化，激素产生异常等。4、若真正发生
23、肿瘤性转化，接种到适合的动物宿主可形成肿瘤。,研究人类肿瘤病毒病因的技术方法,1、细胞培养：（1）建立肿瘤细胞株：研究细胞内是否有病毒或病毒的痕迹；（2）细胞转化试验：鉴定分离的病毒是否具有致肿瘤的特性，如人EBV能使正常人的B淋巴细胞转化成类淋巴母细胞(LCL)，转化细胞带有病毒基因，可连续传代。,（3）细胞融合：将带有病毒基因而无完整病毒的T 细胞，在灭活的仙台病毒作用下与 敏 感 细胞融合成杂交细胞，这样可去除T细胞内对病毒基因的抑制作用，从而复活T细胞内的病毒。（4）药物激活肿瘤病毒：嘧啶类似物(正丁酸、TPA)可激活T细胞中的肿瘤病毒,2. 用无胸腺小鼠建立人类肿瘤的移植瘤株,如用无
24、胸腺小鼠建立了人鼻咽癌的移植瘤株，该细胞株有EBV抗原和核抗原，移植瘤株的体外培养物有EBV颗粒出现，或较纯的上皮鳞癌。,3、电镜观察：如EBV首先是用电镜在癌细 胞株中发现的；4、血清学方法：如 IFA, 免疫扩散， 免疫电泳，放射免疫等；5、流行病学方法：血清流行病学调查，研究病毒与肿瘤的关系；6、分子生物学与生物化学技术：如核酸杂交法发现鼻咽癌上皮细胞和鼻咽部非癌细胞有EBV基因；7、疫苗试用：阻断作用。拟用EBV疫苗，预防和控制非洲儿童Burkitt淋巴瘤，是否可预防EBV感染和降低鼻咽癌发病率？,确定病毒致癌作用必须具备以下五个条件：,1、病毒感染在肿瘤发生之前；2、在肿瘤内找到病毒
25、或病毒抗原；3、体外培养的瘤细胞能产生相应病毒的抗原；4、病毒能使正常细胞转化为恶性细胞，并能在实验动物中诱发癌瘤；5、用免疫措施预防病毒感染能降低肿瘤的发生率。,癌基因ONCOGENEA gene that codes for a protein that potentially can transform a normal cell into a malignant cellAn oncogene may be transmitted by a virus in which case it is known as a VIRAL ONCOGENE,病毒癌基因v-onc,Viral Onco
26、geneV-onc,细胞原癌基因Cellular Proto-oncogeneC-onc,细胞原癌基因通过点突变，扩增，获得启动子，易位等而被激活变成真正意义上的癌基因,癌基因的分类编码生长因子和生长因子受体信号转导蛋白GTP结合蛋白核里的转录因子蛋白,癌基因产物都能促进细胞生长和分化,Cell Cycle Control,Go,G2,S,M,G1,Oncogene,Suppressor gene,抑癌基因Tumor suppressor genes,抑癌基因产物常常能抑制细胞分裂，能控制细胞分裂周期处于某一点上（check point)。First discovered in 1960s b
27、y Henry Harris.Harris fused tumor cells with normal cells and discovered some of the hybrid cells were normal.Harris hypothesized that the normal cells produced gene products that suppressed uncontrolled cell proliferation.Some cancers show deletions of specific sites (tumor repressor genes) that no
28、rmally inhibit cell growth and division.e.g., breast cancer, colon cancer, lung cancerTwo mutations (one on each allele) are required to inactivate tumor suppressor genes.,抑癌基因Tumor suppressor genes,Rb基因（Retinoblastoma视网膜母细胞瘤 tumor cells possess point mutations or deletions, which render pRB defecti
29、ve ） pRB is expressed in every tissue that has been examined and regulates the cell cycle. p53基因,Rb Gene,Mutant Rb,Mutant Rb,Rb,Rb,Rb protein,Binds and controls cell cycleTurns off DNA replication,No binding - Growth continues,Mutant Rb,抑癌基因Tumor suppressor genes突变，产生的是失活的抑癌蛋白，细胞恢复分裂生长,Function lost
30、,Heterozygote,Homozygote,Tumor suppressor proteins and oncoprotein,DNA virus oncoproteins and cellular protein Virus oncoproteins Cellular targetsPolyomavirus SV40 T antigen p53,pRb t antigen PP2AHuman papollomavirus E6 p53,DLG,MAG-1 E7 pRbBovine papollomavirus E5 PDGF receptor Adenovirus E1A pRb E2
31、B-55-K p53Herpesvirus EBV LMP1 TRAFs,Rb Gene,Rb,Rb protein,Rb,Stops replication,Rb,Adenovirus E1A,Cell cycle continues,105kD,病毒基因编码的癌蛋白与抑癌蛋白Rb结合，解除细胞周期控制，细胞加速分裂导致细胞转化，最后致癌,P53 gene,P53 gene,P53 gene,P53,P53,DNA,Stops replication,Hepatitis C,P53,replication,replication,Papilloma proteolysis,P53,Papil
32、loma,病毒基因编码的癌蛋白与抑癌蛋白P53结合，解除细胞周期控制，细胞加速分裂导致细胞转化，最后致癌,DNA repair (e.g. p53)Initiate apoptosis,1. excessive proliferation2. Failure of damaged cells to repair their DNA 3. Failure of damaged cells to undergo apoptosis,Inactivation of tumour suppressor genes:,Human papillomavirus,癌症发生的机制,癌基因活化抑癌基因失活,根据
33、肿瘤病毒基因组核酸的不同，可以分为两大类：,1. DNA肿瘤病毒2. RNA肿瘤病毒,RNA肿瘤病毒,逆转录病毒科,是一组含逆转录酶的RNA病毒，共分7个属 代表病毒 形态逆转录病毒属 鸡Rouse肉瘤病毒(Rouse sarcoma virus) C型(alpharetrovirus) 逆转录病毒属 鼠乳腺肿瘤病毒(mouse mammary tumor virus) B型、D型(betaretrovirus) 逆转录病毒属 Moloney鼠肉瘤病毒 （ Moloney murine sarcoma virus） C型(Gammaretrovirus)逆转录病毒属 人类嗜T淋巴细胞病毒（Hu
34、man T-lymphotropic virus,HTLV) (Deltaretrovirus) 牛白血病病毒 （bovine leukemia virus,BLV)逆转录病毒属 大眼狮占皮肤肉瘤病毒（walleye dermal sarcoma virus,WDSV) (Epsilonretrovirus)慢病毒属 人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus,HIV) D型Lentivirus 猴免疫缺陷病毒（simian immunodeficiency virus,SIV) 马传染性贫血病毒（equine infectious virus,EIAV)泡沫病
35、毒属 牛、马、人泡沫病毒（foamy virus) 未成熟颗粒(Spumavirus),Endogenous内源性的逆转录病毒,Retrovirus,Life cycle of the Rous sarcoma virus,Chricken c-src proto-oncogene and and v-src oncogene.,R U5 GAG POL ENV U3 R,“typical retrovirus”,SRC,一些逆转录病毒具有额外的基因,Feline Sarcoma Virus (FSV),R U5 dGAG FMS dENV U3 R,Avian Myelocytoma Vir
36、us (MC29),R U5 dGAG MYC dENV U3 R,Avian Myeloblastosis Virus,R U5 GAG POL MYB U3 R,一些逆转录病毒用癌基因替换其正常基因，是缺陷型逆转录病毒,ALV 能整合进宿主细胞基因组的很多位点。但是在肿瘤中它常常整合进相同的位点（或有限数量的位点）。说明肿瘤常起源于一个突变的细胞。而且这个整合的位点对转化的发生至关重要。鸟类髓细胞瘤 病毒其整合位点与细胞原癌基因C-myc很近，细胞原癌基因在被插入的病毒带的启动子启动表达，从而启动致癌过程。,逆转录病毒根据其致肿瘤的机理分为两类,转导型逆转录病毒Transducing re
37、troviruses非转导型顺式激活逆转录病毒Cis-acting nontransducing retrovirus 非转导型反式激活逆转录病毒trans-activating / nontransducing long-latency retrovirus：如HTLV-I,转导型逆转录病毒Transducing retroviruses,都带有病毒癌基因（或从宿主细胞来的细胞原癌基因）病毒癌基因为病毒复制非必须病毒癌基因整合后可大量表达，但病毒常常是缺陷性病毒，需要辅助病毒才能复制。,cell,Host DNA,Host DNA,c-ONC,v-ONC,cell,非转导型顺式激活逆转录病毒
38、Cis-acting retroviruses, 不带有癌基因。 病毒的所有基因都存在。病毒具有复制性,Promoter-insertion oncogenesis,Enhancer,致瘤逆转录病毒感染转化细胞的机制,转导性逆转录病毒转导癌基因到靶细胞非转导逆转录病毒插入靶细胞后，通过顺式激活原件激活细胞原癌基因3) 非转导型反式激活逆转录病毒通过病毒表达蛋白与宿主细胞中的某些蛋白结合后反式激活细胞原癌基因,proteins-transactivation,人类T细胞白血病病毒Human T cell Leukemia Virus type I (HTLV-I),70年代初在日本特别是南部沿海
39、湿热地区，成人T细胞白血病(ATL)高发，Miyoshi等人从一例男性ATL病人外周血与脐血共培养建立了MF-1细胞株。1979年Hinuma等人在这株细胞中观察到新的C型RNA病毒，称成人T细胞白血病病毒（ATLV）。clonal malignancy of infected mature CD4+ T cells与此同时美国NIH的Gallo等人从皮肤型T细胞白血病病人外周血建了CTC-2细胞株， 分离到人类T细胞白血病病毒（HTLV），与ATLV在免疫学和分子杂交方面相同。 1983年在美国冷泉港举行的T细胞白血病病毒会上，将此两种病毒命名为HTLV-I。1982年从美国西雅图1例毛细胞
40、白血病病人脾建立的细胞中分离出C型病毒，其核心抗原P24与HTLV-1不同，但具一定同源性，故称HTLV-II。1980年法国巴斯德研究所从一例淋巴腺病综合症(LAS)病人分离到1株新的逆转录病毒，命名为淋巴腺病综合症相关病毒(LAV)。同时Gallo实验室也报道分离出类似病毒，称HTLV-。研究表明LAV / HTLV- 与人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关。国际病毒命名委员会将此两种病毒定名为免疫缺陷病毒（HIV）,属逆转录病毒中的慢病毒科。,HTLV-I genome,9 kilobase RNA genome HTLV-I does not carry a cellular-de
41、rived oncogene 属于非转导型反式激活逆转录病毒与致癌有关的病毒蛋白是Tax但 Tax and Rev 是调节蛋白 Tax 不是癌基因，与病毒复制必须Essential for viral replication调节其他病毒基因表达 Function in viral gene expression,LTR,LTR,gag,pol,env,tax,rev,pro,Tax and Oncogenesis,Tax 是40kda 的磷酸化蛋白，是HTLV-1的主要癌蛋白。与细胞内某些因子协同与HTLV-I基因组的LTR结合后能激活HTLV-I基因组的转录，促进病毒基因的表达，与细胞内的转
42、录调控因子和信号分子相互作用能增强或抑制某些细胞内调节蛋白的表达。Tax基因在成纤维细胞中表达能促进ras引起的细胞转化 表达Tax 的转基因鼠能引起肿瘤,Tax 是HTLV-1的主要致癌蛋白。 Tax 是反式激活转录因子，和细胞内的辅助蛋白结合活化NF- B Tax是细胞周期调节蛋白，灭活p53 ，活化cyclin D, cdk2, 4, and 6 ，使Rb 磷酸化，诱导G1/S转化,Tax的致癌机制,DNA肿瘤病毒,通过病毒基因产物转化细胞包括: HPVhepatitis B virusEBV HHVAdenoviruses等DNA tumor virus 基因产物诱导细胞DNA复制酶产
43、生来为病毒复制服务。,Human Papilloma Viruses (HPV),引起宫颈癌,型别超过100种有30多种与生殖器病变有关高风险型如HPV第16,18型 有致癌性低风险型如HPV第6,11型 低致癌性外生殖器部位之疣,HPV和其他癌症也有相关性,*Includes cancer and intraepithelial neoplasia1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. J Pathol. 1999;189:1219. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: Wo
44、rld Health Organization; 1999:122. 3. Herrero R, Castellsagu X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:17721783.,HPV,主要的转化蛋白是E6 and E7E6 and E7 是HPV感染的早期基因产物，属于病毒的非结构蛋白。,HPV GENOMIC ORGANIZATION,Three main regions (early, late and the long control region)(E) resides the transformation and imm
45、ortalization potential.(L) Two capsid genes.(LCR) contains all the cis-regulatory elements.,LIFE CYCLE,Epstein Barr virus,与鼻咽癌的关系中国人群95%以上在5岁时EBV抗体阳性鼻咽癌主要在华南地区尤其是珠三角讲白话人群高发。在鼻咽癌组织中100%能检测到EBV DNA，而且是呈环状DNA形式存在（称为附加体episome),即在癌组织中EBV呈潜伏感染状态。 EBV DNA 不与宿主细胞整合，主要的癌蛋白是LMP-1（latency membrane protein 1)，次要的癌蛋白是LMP-2A。 EBV主要通过唾液传播，主要感染的靶细胞和潜伏细胞是静止B细胞，终身潜伏。,Epstein Barr virus,Latency genesNon-antigenic EBNA1 (Epstein Barr Nuclear Antigen 1) - episomal replication and segregation function,Antigenic EBNA2 EBNA3A, 3B, 3C EBNA-LP LMP1 (Latent Membrane Protein 1) LMP2A,
