1、关注儿童青少年钙磷代谢障碍相关性骨病和遗传性骨病 梁雁 罗小平 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科 摘 要： 儿童青少年时期是骨骼生长发育和骨质矿化的关键阶段。儿童青少年骨病可导致骨骼畸形, 影响成人期峰值骨量及身高。因此, 早期识别并治疗儿童青少年骨病具有重要意义。根据临床表现及实验室检查结果, 儿童青少年骨病可分为钙磷代谢障碍相关性骨病和遗传性骨病。该文对常见的钙磷代谢障碍相关性骨病和遗传性骨病的发病机制、临床表现、生化特点、影像学特征、检测及治疗进行了总结及评述。关键词： 骨病; 代谢性骨病; 遗传性骨病; 作者简介：罗小平, 电子信箱:收稿日期：2017-07-16Paying a
2、ttention to the bone diseases related to metabolic disorder of calcium and phosphorus and genetic bone diseasesLIANG Yan LUO Xiao-ping Department of Pediatrics, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology; Abstract： Childhood and adolescence are key periods
3、 for bone development and mineralization. Bone diseases in childhood and adolescence can result in skeleton deformities, decreased adult height and changed peak bone mass. It would be very important to early diagnose and treat bone diseases in childhood and adolescence. According to the clinical man
4、ifestation, laboratory examinations and X-ray, bone diseases can be classified as metabolic bone disorders of calcium and phosphate, and genetic bone diseases. The pathogenesis, clinical manifestations, biochemical and radiological features of bone disease in childhood and adolescence were summarize
5、d. Progress in radiological examinations and treatment of these diseases were reviewed.Keyword： bone disease; metabolic bone disease; genetic bone disease; Received： 2017-07-16骨组织在儿童青少年时期及成人期均呈活跃状态, 但儿童青少年时期是骨骼快速生长发育和骨质矿化的关键阶段, 骨骼的正常生长和矿化对儿童青少年的健康成长、获得良好的成人期峰值骨量、预防骨质疏松等均具有重要意义1。在骨骼的生长发育过程中, 遗传因素、内分泌
6、激素 (甲状旁腺激素、降钙素、甲状腺激素、生长激素、性激素等) 以及钙、磷等因子都起着非常重要的作用。其中任一环节出现异常均可引起骨骼发育障碍, 出现骨骼塑形、生长、分化异常, 导致骨骼畸形以及功能异常1-3。钙磷代谢障碍相关性骨病在儿童青少年时期具有相对典型的临床表现, 但若未得到及时正确的诊治, 可致畸、致残, 部分患儿甚至可因严重并发症而死亡。而遗传性骨病虽相对罕见, 但因其具可遗传性, 危害较严重。因此, 必须高度重视儿童青少年时期的钙磷代谢障碍相关性骨病及遗传性骨病的诊治, 早期识别并采取有效治疗措施, 预防或减缓骨骼畸形发生。1 钙磷代谢障碍相关性骨病和遗传性骨病根据临床表现、血和
7、 (或) 尿生化、X 线特征等, 可将儿童青少年骨病分为钙磷代谢障碍相关性骨病和遗传性骨病。1.1 钙磷代谢障碍相关性骨病是指直接或间接由钙、磷代谢紊乱所致的骨骼异常。钙磷是骨骼正常发育和矿化的重要因子, 甲状旁腺激素 (PTH) 、降钙素、1, 25- (OH) 2D3是维持钙磷代谢动态平衡的主要调节因子。血钙浓度降低时, PTH 分泌增加, 通过 PTH 和甲状旁腺激素相关肽 (PTHr P) 受体作用于肾、肠和骨, 促进肾小管对钙的吸收和磷的排出;动员骨中储存的钙释放;加速 25- (OH) D3转变为 1, 25- (OH) 2D3, 增加肠道钙的吸收, 促使血钙升高。反之, 当血钙超
8、过正常时, PTH 分泌减少, 降钙素分泌增加, 使血钙降低。当血磷升高时, PTH 分泌增加, 1, 25- (OH) 2D3生成减少, 使血磷降低;当血磷降低时, 又可促使 1, 25- (OH) 2D3的生成增加, 使血磷升高。在此过程中, 其中任一激素及受体功能异常均可引起钙磷代谢紊乱, 导致骨骼发育异常, 出现生长障碍、骨骼畸形、骨骼疼痛、骨折等症状3。儿童青少年时期最常见的钙磷代谢障碍相关性骨病有以下几种3-4:佝偻病 (维生素 D 依赖性佝偻病、低磷佝偻病、甲状旁腺功能亢进症、甲状旁腺功能低下症、假性甲状旁腺功能低下症、其他骨病 (低磷酸酯酶症、高磷酸酯酶症) 等, 见表 1。佝
9、偻病是儿童青少年时期钙磷代谢障碍相关性骨病的主要临床表现之一。近年来, 营养性维生素 D 缺乏所引起的重型婴幼儿佝偻病明显减少, 而由维生素 D代谢异常、外周组织对活性维生素 D 抵抗、碱性磷酸酶活性异常等原因引起的佝偻病相对增多3-4。维生素 D 缺乏所致佝偻病患儿血钙常处于正常低限或降低, 血磷降低, 25- (OH) D 3下降, 而 1, 25- (OH) 2D3水平升高、正常或降低, 碱性磷酸酶活性及 PTH 浓度升高。对 2 岁以上儿童出现活动性佝偻病表现或常规钙剂及维生素 D 治疗效果不好的佝偻病, 特别应注意排除维生素 D 依赖性佝偻病和低磷佝偻病。 (1) 维生素 D 依赖性
10、佝偻病 (VDDR) 5-10为常染色体隐性遗传病, 临床分为 4 型:VDDR IA 型是由于编码 1- 羟化酶的基因 CYP27B1 (12q14.1) 突变所致;VDDR IB 型是由于编码 25-羟化酶的基因 CYP2R1 (11p15.2) 突变所致;VDDRA 型是由于编码维生素 D 受体的 VDR 基因不同位点的点突变导致 VDR 异常表达或不表达所致;VDDRB 型维生素 D 受体正常, 但由于核蛋白干扰了 VDR-DNA 的相互作用, 导致终末器官对维生素 D 抵抗所致。本病表现为佝偻病的典型临床特征。 (2) 低磷佝偻病 (HR) , 是一组由于磷代谢失衡导致骨矿化障碍所造
11、成的佝偻病11-13。包括常染色体显性遗传性低磷佝偻病 (ADHR) 、常染色体隐性遗传性低磷佝偻病 (AR-HR) 、X-连锁低磷佝偻病 (XLH) 、伴高钙尿的遗传性低磷佝偻病 (HHRH) 4 种类型。其中 X-连锁低磷血症是最常见的遗传性低磷佝偻病, 活产婴发病率约 120 000, 由 X 染色体上肽链内切酶同源的磷调节基因 PHEX 失活性突变所致。PHEX 基因突变导致骨FGF23 增加, 从而改变钠-磷转运蛋白, 抑制 1, 25- (OH) 2D3的合成, 加速其降解, 使磷由肾脏丢失过多, 导致低磷血症, 引起骨骼、牙齿矿化降低。目前已报道逾 250 种 PHEX 的基因突
12、变类型12-13。该病主要临床特征包括:身材矮小、骨痛、牙齿发育不良、下肢畸形、佝偻病等。实验室特征性表现主要包括:低血磷、血钙正常、碱性磷酸酶活性升高、1, 25- (OH) 2D3水平降低。甲状旁腺疾病是导致钙磷代谢障碍性骨病的较常见原因。 (1) 甲状旁腺功能低下症, 是由于 PTH 产生减少而引起的钙、磷代谢异常, 呈散发性或家族性, 有常染色体显性遗传、隐性遗传及 X-连锁隐性遗传多种遗传方式。其生化特征为低钙血症、高磷血症、PTH 低于正常或在正常范围。典型患者诊断不难, 但分析结果时应注意: (1) 血游离钙和白蛋白校正后的血钙对诊断有重要意义。血白蛋白每下降 10 g/L, 血
13、总钙下降 0.2 mmol/L (8 mg/L) 。 (2) PTH 水平应结合血钙综合分析。因低钙是甲状旁腺的强烈刺激因子, 当血清总钙值1.88 mmol/L (75 mg/L) 时, 血 PTH 值可有 510 倍增加, 因此低钙血症时, 即使PTH 在正常范围, 也不能排除甲状旁腺功能减退3,14。 (2) 假性甲状旁腺功能低下症 (PHP) , 是由于靶细胞对 PTH 的反应完全或不完全丧失所致。主要是由于编码 G 蛋白 亚单位的基因 GNAS1 发生突变, 导致 Gs 蛋白的表达或活性降低或其他受体-腺苷酸环化酶系统的缺陷所致。临床分为 4 型, 其中 PHP Ia 型和 PHP
14、Ic 型可同时伴有其他激素抵抗15-16。 (3) 甲状旁腺功能亢进症, 是由于甲状旁腺组织本身的异常导致 PTH 不适当分泌, 肾脏重吸收钙过量、尿磷排泄增加及 1, 25- (OH) 2D3的合成, 并促进骨吸收。临床主要表现为高血钙、骨骼病变及泌尿系统病变等症状。典型生化特征为高血钙、高尿钙、血PTH 明显升高以及特征性骨 X 线表现3。表 1 常见的钙磷代谢障碍相关性骨病 下载原表 其他相对罕见的钙磷代谢障碍性骨病还有: (1) 低磷酸酯酶症11,17-19, 是由于编码组织非特异性碱性磷酸酶基因 (TNSALP) 失活性突变所致。由于TNSALP 基因突变, 导致其不能水解无机焦磷酸
15、盐产生无机磷酸盐, 促进骨细胞的矿化作用。本病可为常染色体隐性遗传或显性遗传, 临床分为牙齿型、成人型、儿童型、婴儿型以及围生期型等 5 型。目前已报道的突变逾 275 种, 其中75%为错义突变。因遗传类型、基因突变类型和位点的多样性, 造成了低磷酸酯酶症临床表现的复杂性。临床可表现为:牙齿过早脱落、身材矮小、骨痛性骨折、鸭步、颅缝过宽、颅缝早闭等。X 线表现为骨干骺端病灶呈舌头样影, ALP 活性低, 血清磷酸吡哆醛浓度高, 血清中钙磷正常, 维生素 D 正常, PTH 正常。 (2) 多发性骨纤维结构不良, 是由于 GNAS 基因突变所致。临床表现为单骨、多骨或颅面骨受累。单发受累骨骼以
16、股骨、胫骨、肋骨常见, 脊柱、骨盆少见, 多发受累骨骼主要见于身体一侧或双侧, 以股骨、胫骨、骨盆较常见。30%患者可累及颅面骨, 出现面部畸形、不对称。生化特征为合并尿磷增加、血磷降低、碱性磷酸酶 (ALP) 升高以及甲状旁腺功能亢进症。X 线表现:骨密度均匀性降低, 或呈毛玻璃样, 内见条索状、斑点状影。骨皮质变薄, 有囊样、虫蚀样改变20-21。尽管上述钙磷代谢障碍相关性骨病临床表现各异 (佝偻病、骨痛、骨质疏松、骨折等) , 但其共同的生化特点为出现血钙、血磷、尿钙、尿磷、ALP、PTH、25- (OH) 2D3等生化指标的异常。结合病史、临床表现、血及尿生化、X 线特征性表现, 即可
17、明确诊断。1.2 遗传性骨病 (GSD) 是指由于遗传物质改变导致骨骼畸形的一类遗传性疾病, 具有遗传和表型异质性。多为常染色体隐性遗传, 少数为常染色体显性遗传或 X-连锁遗传。2015 年修订的国际遗传性骨病分类标准将遗传性骨病分为 42 组 436 种, 目前发现 364种致病基因与其有关22。临床上相对常见的遗传性骨病有:软骨发育不全、成骨发育不全、X-连锁低磷佝偻病、多发性骨骺发育不良、先天性脊柱骨骺发育不良、黏多糖贮积症等11,20,22。其中, 因 X-连锁低磷佝偻病主要引起钙磷代谢异常, 本文将其归类于钙磷代谢障碍性疾病。遗传性骨病临床主要以骨生长发育障碍、骨痛、骨折、骨畸形为
18、特征, 骨骼主要表现为骨质疏松、骨质软化、骨质硬化及混合性骨病。但生化检测未见明显异常。X 线骨骼可出现明显的特征性变化。1.2.1 软骨发育不全为常染色体显性遗传病, 是由于软骨内骨化缺陷导致的先天性发育异常。临床主要表现为特殊类型的短肢型矮身材。典型病例易于诊断, 对不典型病例可进行基因分析, 可检测到 FGFR3 基因突变。98%患者可出现 FGFR3 基因的 G380R 突变23。1.2.2 成骨发育不全 (OI) 是由于型胶原、参与细胞内过程及调节成骨细胞代谢的编码基因异常所导致的遗传性骨病11,24-25。根据表型或表型/基因型, 本病分为 17 型 (见表 2) 。大部分成骨不全
19、病例属于经典的型, 即 COL1A1 或 COL1A2 基因突变使型胶原合成或结构缺陷所致, 呈显性遗传。其他非经典类型由非 COL1 基因突变所致, 多为常染色体隐性遗传。患儿可出现广泛的骨量减少、骨折、骨骼畸形等临床表现。X 线影像学检查可发现普遍性骨质疏松和多发骨折。1.2.3 脊椎干骺端发育不良为常染色体显性遗传病, 与型胶原的编码基因 COL2A1 突变有关, 目前已发现100 多种 COL2A1 基因突变, 但具体致病机制不详。也有报道谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 基因突变可致致死型脊椎干骺端发育不良26-27。该病表现为短躯干型矮小, 颈短, 脊柱侧凸或后凸, 桶状胸,
20、髋内翻, 步态蹒跚呈鸭步。面部、脏器、智力正常。X 线影像学特征为椎体变平, 椎体前部上下缘凹陷, 后部呈驼峰样隆起。脊椎侧凸或前凸, 长骨干骺端不规则增宽。1.2.4 多发性骨骺发育不良为常染色体显性遗传病, 临床分为 6 型, 与以下 6 种基因的突变有关:编码软骨低聚物基质蛋白 (COMP) 基因突变 (19p13.1) 、3 种编码 IX 型胶原基因 (COL9A1, COL9A2 和 COL9A3) 的点突变 (分别位于 6q13、1p33-p32.2 和20q13.3 3) 、编码 Matrilin3 的 MATN3 基因突变、编码硫酸盐运载体 (DIDST) 基因突变 (5q32
21、-933.1) 。骨骼病变以骨骺发育不良致骨关节炎为特征, 脊柱轻度受累。210 岁出现症状, 出现缓慢进展的关节疼痛、畸形膨大、功能受限;骨骺生长发育缓慢, 身材正常至轻度矮小, 身体比例正常。鸭步、膝内翻或膝外翻。X 线表现为大关节骨骺不规则、膨大, 股骨颈短小。胸部脊柱扁平、后凸28-29。1.2.5 黏多糖病 (MPS) MPS 是一组由于酶缺陷造成的酸性黏多糖不能完全降解的溶酶体累积病。根据酶的缺陷可分为 8 型, 除 MPS型为 X-连锁隐性遗传外, 其余均为常染色体隐性遗传病。患儿主要表现为多发性骨发育障碍, 关节进行性畸变, 脊柱后凸或侧凸, 常见鸡胸、驼背、膝外翻或内翻以及手
22、足屈曲、外翻畸形、爪形手等改变。IS 型骨骼病变极轻, 通常不影响身高。IH 型骨骼病变最严重, 患儿椎骨发育不良而呈扁平, 表现为矮身材、鸡胸、肋外翻和脊柱极度后侧凸, 膝外翻严重。骨骼 X 线检查表现为骨质普遍疏松且有特殊形态改变:颅骨增大, 蝶鞍浅长;脊柱后凸、侧凸, 椎体呈楔形, 胸、腰椎体前下缘呈鱼唇样前突;肋骨的脊柱端细小而胸骨端变宽, 呈飘带状;尺、桡骨粗短, 掌骨基底变窄, 指骨远端窄圆4,30-31。上述遗传性骨病临床上可出现严重的骨骼畸形或骨质疏松、骨折, 骨骼 X 线特征性改变, 但血和 (或) 尿生化指标检测以及钙磷调节因子水平大多在正常范围。确诊需行基因分析或酶活性分
23、析。2 钙磷代谢障碍相关性骨病和遗传性骨病的检测血尿生化水平测定和 X 线影像学检查是钙磷代谢障碍性骨病和遗传性骨病诊断和鉴别诊断的重要依据。随着影像学及分子生物学技术的快速发展, 新技术也不断应用于临床。2.1 双能 X 线吸收检测 (DXA) DXA 是世界范围内普遍应用的儿童骨密度测量技术, 是评估有脆性骨折风险患者骨健康的重要工具。DXA 结合临床骨折病史, 可用于诊断儿童青少年骨质疏松和监控部分疾病 (如成骨发育不全) 的治疗反应。成骨不全患者推荐治疗前后定期随访 DXA。2 次 DXA 扫描至少间隔 612 个月32。DXA 扫描的放射性 (0.16.0Sv) 低于胸部 X 线检查
24、。其在儿科应用局限性的主要原因如下1,32: (1) T 值不适用于儿童体重指数 (BMD) 的评估, 因为该指标通常用于评估达到峰值骨量后的 BMD 值。 (2) Z 值虽为可用于儿童青少年的评估指数, 但应根据年龄、性别、种族进行校正, 同时应考虑到体重和身高的变化。通常矮身材或性发育迟缓儿童的 BMD 值会被低估。 (3) 儿童青少年开具 DAX 扫描时, 临床医生应考虑到以下因素:骨折史、家族史、相关的风险因子以及结果是否影响患儿的治疗。若无骨折病史, Z 值不能作为骨质疏松的诊断标志1,32。表 2 成骨发育不全的类型 下载原表 2.2 定量 CT (QCT) 优于 DXA, 因为其
25、还可以评估骨的微结构及皮质骨和松质骨的组成。但价格较贵, 且辐射高于 DXA1。2.3 定量骨超声 (QUS) 优点:无辐射, 快速、便宜, 可评估骨密度、弹性、微结构和厚度, 但目前为止, 尚没有用于儿童青少年诊断的准确性数据1。2.4 基因检测和酶学分析遗传性骨病临床表现相似, 仅凭临床症状和 X 线影像学结果通常难以鉴别, 往往需基因诊断或酶学分析方能确诊22。3 钙磷代谢障碍相关性骨病和遗传性骨病的治疗3.1 钙、磷制剂及维生素 D给予钙和维生素 D 是儿童青少年钙磷代谢障碍性骨病最主要的治疗措施。但长期钙剂和维生素 D 治疗可能引起高尿钙、肾结石和高磷血症等, 应注意临床监测。维生素
26、 D 依赖型佝偻病 I 型, 给予小剂量 1, 25- (OH) 2D310 ng/ (kgd) 即可逆转疾病的临床和影像学异常改变。维生素 D 依赖型佝偻病型则需大剂量1, 25- (OH) 2D3及钙剂治疗6。治疗效果不好时, 可考虑静脉钙剂治疗5,7。X-连锁低磷佝偻病的传统治疗是每日口服磷制剂和活化的维生素 D。早期治疗可以改善身高, 减轻下肢畸形, 避免外科矫形手术, 但不能完全逆转骨骼的矿化。治疗过程中需严密监测, 防止高血钙、高尿钙、肾钙质沉着、肾钙化以及继发性甲状旁腺功能亢进等。针对 X-连锁低磷佝偻病患者的 FGF23 中和抗体已进入 2 期临床研究, 可维持矿物质离子平衡1
27、1。对低磷酸酯酶症采用传统的佝偻病治疗 (钙剂、维生素 D) 会加剧患者的高钙血症和高钙尿症18。3.2 二膦酸盐二膦酸盐是焦膦酸盐的类似物, 与羟磷灰石具有较高的亲合力, 可特异性结合到骨转换活跃的骨组织表面, 抑制破骨细胞的功能, 从而抑制骨吸收, 增加骨皮质厚度和骨小梁数量, 增强骨的硬度和韧度, 减轻骨痛, 减少骨折发生率。可用于成骨发育不全的治疗。成骨不全的儿童患者静脉应用帕米膦酸盐, 可降低骨折的发生风险11。但对于儿童或青春期患者, 二膦酸盐治疗是否会导致矿化障碍尚有争议, 还需要进一步观察。另外, 地诺单抗及抗硬化蛋白抗体用于成骨不全的研究已取得重要进展11。因二膦酸盐类药物具
28、有无机焦膦酸盐样结构, 可进一步抑制 TNSALP 活性。低磷酸酯酶症患者禁忌使用二膦酸盐类药物治疗17。3.3 PTHPTH 的主要生理作用是维持机体钙浓度稳定, 并调节成骨细胞与破骨细胞活性, 其生物活性结构域位于氨基端 134 片段。目前已有 PTH 氨基端 134 片段 (PTH 134) 和 PTH 全段 (PTH 184) 两种 PTH 制剂上市, 用于治疗严重原发性及糖皮质激素诱发性骨质疏松22。2015 年, 美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准重组人 PTH (184) 用于甲状旁腺功能低下症的治疗14。近来研究发现, PTH 制剂对成骨不全症、低磷酸酯酶症等骨病也有良好
29、疗效。但儿童应用有发生骨肉瘤的风险1,14。3.4 酶替代治疗美国、欧洲等 40 余个国家和地区已广泛应用针对 MPS、型的酶替代治疗, 可提高关节的活动度、行走能力, 改善肺呼吸功能, 减少肝脾肿大。但酶替代治疗对典型的多发骨骼障碍无显著效果33。MPS 骨骼损害一旦形成, 难于逆转。有研究显示, 酶替代治疗后可增加肩关节的活动度, 但肘、腕、指、膝、踝、髋关节的活动度未见改善34。2015 年, 骨靶向重组蛋白 TNSALP 用于治疗儿童起病的低磷酸酯酶症, 可快速改善新生儿、婴儿以及儿童患者的危及生命的症状11。总之, 儿童青少年钙磷代谢障碍性骨病发病率相对较高, 临床表现多样, 血、尿
30、生化及 X 线影像学具有一定特征性, 根据病史、临床表现及辅助检查结果可得到临床诊断, 给予钙磷制剂以及维生素 D 治疗可有效缓解症状。而遗传性骨病相对少见, 病因复杂, 一般不伴有血生化改变, X 线影像骨骼改变是临床诊断的重要手段, 确诊需行基因分析或酶学分析。尽管仅少数遗传性骨病可通过酶替代治疗、康复治疗等改善症状, 多数遗传性骨病目前尚无有效治疗方法, 但在儿童青少年期早期识别及诊断可避免过度诊疗, 有利于开展临床遗传咨询及产前诊断。参考文献1Maggioli C, Stagi S.Bone modeling, remodeling, and skeletal health in ch
31、ildren and adolescents:mineral accrual, assessment and treatmentJ.Ann Pediatr Endocrinol Metab, 2017, 22 (1) :1-5. 2Stagi S, Cavalli L, Iurato C, et al.Bone metabolism in children and adolescents:main characteristics of the determinants of peakbone massJ.Clin Cases Miner Bone Metab, 2013, 10 (3) :17
32、2-179. 3颜纯, 王慕逖.小儿内分泌学M.2 版.北京:人民卫生出版社, 2006:390-439. 4Sarafoglou K, Hoffmann GF, Roth KS.Pediatric endocrinology and inborn errors of metabolismM.New York:Mc Graw-Hill, 2009:619-659. 5Malloy PJ, Wang J, Srivastava T, et al.Hereditary 1, 25-dihydroxyvitamin D-resistant rickets with alopecia resultin
33、g from a novel missense mutation in the DNA-binding domain of the vitamin D receptorJ.Mol Genet Metab, 2010, 99 (1) :72-79. 6Takeda E, Yamamoto H, Taketani Y, et al.Vitamin D-dependent rickets type I and type IIJ.Acta Paediatr Jpn, 1997, 39 (4) :508-513. 7Malloy PJ, Feldman D.Genetic disorders and d
34、efects in vitamin D actionJ.Endocrinol Metab Clin North Am, 2010, 39 (2) :333-346. 8Durmaz E, Zou M, Al-Rijjal RA, et al.Clinical and genetic analysis of patients with vitamin D-dependent rickets type1AJ.Clin Endocrinol (Oxf) , 2012, 77 (3) :363-369. 9Thacher TD, Levine MA.CYP2R1 mutations causing v
35、itamin D-deficiency ricketsJ.J Steroid Biochem Mol Biol, 2016, 27 (7) :14.Epub ahead of print 10Supornsilchai V, Hiranras Y, Wacharasindhu S, et al.Two siblings with a novel nonsense mutation, p.R50X, in the vitamin D receptor geneJ.Endocrine, 2011, 40 (1) :62-66. 11Drake MT, Collins MT, Hsiao EC.Th
36、e rare bone disease working group:report from the 2016 American Society for Bone and Mineral Research Annual MeetingJ.Bone, 2017.Epub ahead of print 12Pavone V, Testa G, Gioitta IS, et al.Hypophosphatemic rickets:etiology, clinical features and treatmentJ.Eur J Orthop Surg Traumatol, 2015, 25 (2) :2
37、21-226. 13Capelli S, Donghi V, Maruca K, et al.Clinical and molecular heterogeneity in a large series of patients with hypophosphatemic ricketsJ.Bone, 2015, 79 (1) :143-149. 14Brandi ML, Bilezikian JP, Shoback D, et al.Management of hypoparathyroidism:summary statement and guidelinesJ.J Clin Endocri
38、nol Metab, 2016, 101 (6) :2273-2283. 15Tafaj O, Jppner H.Pseudohypoparathyroidism:one gene, several syndromesJ.J Endocrinol Invest, 2017, 40 (4) :347-356. 16Bastepe M, Jppner H.GNAS locus and pseudohypoparathyroidismJ.Horm Res, 2005, 63 (2) :65-74. 17Whyte MP.Hypophosphatasia:an overview For 2017J.B
39、one, 2017, 2:11.Epub ahead of print 18Whyte MP.Hypophosphatasia:enzyme replacement therapy brings new opportunities and new challengesJ.J Bone Miner Res, 2017, 32 (4) :667-675. 19Whyte MP, Zhang F, Wenkert D, et al.Hypophosphatasia:validation and expansion of the clinical nosology for children from
40、25yearsexperience with 173 pediatric patientsJ.Bone, 2015, 75:229-239. 20Faruqi T, Dhawan N, Bahl J, et al.Molecular, phenotypic aspects and therapeutic horizons of rare genetic bone disordersJ.Biomed Res Int, 2014, 2014:670842. 21Anitha N, Sankari SL, Malathi L, et al.Fibrous dysplasia-recent conce
41、ptsJ.J Pharm Bioallied Sci, 2015, 7 (Suppl 1) :171-172. 22Bonafe L, Cormier-Daire V, Hall C, et al.Nosology and classification of genetic skeletal disorders:2015 revisionJ.Am J Med Genet A, 2015, 167A (12) :2869-2892. 23Ornitz DM, Legeai-Mallet L.Achondroplasia:development, pathogenesis, and therapy
42、J.Dev Dyn, 2017, 246 (4) :291-309. 24Byers PH, Krakow D, Nunes ME, et al.Genetic evaluation of suspected osteogenesis imperfecta (OI) J.Genet Med, 2006, 8 (6) :383-388. 25van Dijk FS, Byers PH, Dalgleish R, et al.EMQN best practice guidelines for the laboratory diagnosis of osteogenesis imperfectaJ.Eur J Hum Genet, 2012, 20 (1) :11-19.
