1、第四章 循环系统药物第一节 受体阻滞剂,2018/7/18,2,教学要求,1. 掌握盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线；2. 熟悉美托洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔的分类,2018/7/18,3,循环系统图,维持生命最重要的系统,2018/7/18,4,血液、淋巴液、组织液及其管道组成的系统。分为血管、心脏两部分。,心脏病（心绞痛、心律不齐等）高血压高血脂等,2018/7/18,5,心血管活动的调节,神经系统（释放化学递质作用于相应受体）内源性调节因子酶离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）,2018/7/18,6,心血管药物的特点,种类繁多且更替快
2、 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题较为复杂,2018/7/18,7,按药效分类,抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药,2018/7/18,8,按作用机制分类,作用于受体(、Ang等)药物 作用于离子通道(钙、钠、钾、氯 等) 药物 酶抑制剂(ACE、血栓素合成酶及凝血酶等),2018/7/18,9,同一器官可同时存在不同亚型,心房 1:2 为 4:1,受体激动时，心脏兴奋（心率加快、传导速度加快、心肌收缩力加强）、血管舒张、支气管和胃肠道平滑肌松弛，并促进去甲肾上腺素的释放。,受体,2018/7/18,10,
3、b-受体阻滞剂分类, 非选择性受体阻滞剂：如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔 选择性1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔 非典型的受体阻滞剂：对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛,2018/7/18,11,一、非选择性b-受体阻滞剂,特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用代表药物：盐酸普萘洛尔,2018/7/18,12,1. 结构与命名,芳氧丙醇胺,3,2,1,H,O,H,O,N,H,.,H,C,l,1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐,盐酸普萘洛尔,2018/7/18,13,2. 发现,异丙肾上腺素,普萘洛尔,丙萘洛尔,2018/7/18,14,3.
4、 理化性质,对热稳定，对光、酸不稳定在酸性溶液中，侧链氧化分解水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀,2018/7/18,15,4. 体内代谢,体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸,a-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸,a-萘酚,2018/7/18,16,5. 合成方法-结构剖析,2018/7/18,17,6. 合成方法-路线,2018/7/18,18,7. 临床用途,心律失常(房性及室性早搏，窦性心动过速)心绞痛(长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用)抗高血压(过去常作一线药物使用，现多被
5、长效b-受体阻滞剂所代替),第四章 循环系统药物第二节 Ca2+通道阻滞剂,2018/7/18,20,教学要求,掌握硝苯地平的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用、构效关系及合成路线。熟悉盐酸地尔硫卓的结构及应用。了解尼莫地平、尼群地平、氨氯地平的结构及应用。,2018/7/18,21,离子通道的作用,是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。,2018/7/18,22,离子通道的种类,Na+通道 Ca2+通道 Cl-通道 K+通道,2018/7
6、/18,23,钙离子与钙通道阻滞剂,Ca+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质胞内Ca+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca+由膜外进入膜内，降低细胞内Ca+浓度。,2018/7/18,24,钙通道阻滞剂特点,有选择性和非选择性之分与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径,2018/7/18,25,钙通道阻滞剂类药物的分类,1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉
7、明类:普尼拉明,2018/7/18,26,硝苯地平,1. 结构和命名,1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二甲酯,H,N,1,2,3,4,5,6,2018/7/18,27,2.理化性质,光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物,2018/7/18,28,3. 体内代谢,口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血药浓度最大峰值有效作用时间持续12h经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性,2018/7/18,29,4.临床用途,扩血管作用强，不抑制心脏适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）也用于重症高血压、心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等可与b-受体阻滞剂、强心甙合用。本品
8、无抗心律失常作用。,2018/7/18,30,5. 合成路线,对称结构,Hantzsch反应,2018/7/18,31,其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂,尼莫地平-脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症尼群地平-脑血管扩张型抗高血压药,2018/7/18,32,其它二氢吡啶类钙通道阻滞剂,氨氯地平：半衰期30h, 用于高血压或稳定型心绞痛（5mg/日）左氨氯地平：用其苯磺酸盐，不良反应较轻（2.5mg/日）,苯磺酸左旋氨氯地平片是我国首例手性拆分光学纯药物，也是世界首例手性拆分抗高血压药物。,2018/7/18,33,二氢吡啶类药物立体结构,X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直吡啶环上3,5-
9、取代基若不同，则C4为手性碳,2018/7/18,34,盐酸地尔硫卓,苯并硫氮卓类手性药物，用其顺式d异构体高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病,2018/7/18,35,顺(+)-5-(2-二甲氨基)乙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(乙酰氧基)-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮盐酸盐,H,C,l,N,S,O,O,O,O,N,1,2,3,4,5,2018/7/18,36,代谢途径 脱乙酰基 O-脱甲基 N-脱甲基,H,C,l,O,O,O,N,N,S,O,1,2,3,4,5,2018/7/18,37,临床用途 高选择性钙通道阻滞剂 扩血管 用于治疗变异型心绞痛在内的缺血性心脏病，减缓心律,2018/7/18,38,非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉明类能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等,桂利嗪,氟桂利嗪,普尼拉明,
