1、质量部GMP迎检培训,一、回顾GMP二、什么是认证检查？三、有那些准备工作？问答技巧？四、迎检五、近期重点,一、GMP简述药品质量,药品质量安全、有效、均一、稳定 质量设计实现过程质量判定改进,质量的形成,设计赋予，生产形成，检验证明，贮存保持质量不是检验出来的，而是设计和生产出来的。药品质量设计过程结果,质量影响因素,实施GMP的目的,保证质量在生产全过程中的 防污染 防混淆 防人为差错 从而降低产品的质量风险,GMP简述,新版GMP实施工作是一项工程，涉及到对国家药品监督管理法律、法规、规章、规范的理解和消化，也涉及到制药企业在硬件、软件方面的完善和提高，时间紧、工作细、任务重。而要最后确
2、认企业实施GMP认证是否符合要求，必须能通过国家食品药品监督管理局或省局组织的GMP认证。因此，在申报GMP认证前，企业应围绕GMP要求，扎扎实实做好各项准备工作，力求顺利通过GMP认证。,GMP的基本概念,管理/技术操作人员,GMP,训练有素的,合适的,合适的,经过验证的,可靠的,完善的,厂房设施设备器材,原辅料包装材料,工艺方法,检验监控,售后服务,实施GMP的条件,硬件硬件是基础是药品生产与实施GMP的平台；软件软件是保障是药品良好质量的设计与体现；人员人员是关键是软硬件结合实施的主体，工作质量的决定者。,执行GMP应遵循：,高层：方针目标配置资源管理者：PDCA员工：有章可循照章办事有
3、据可查,二、GMP认证法规要求,药品生产质量管理规范GMP法规要求：药品管理法规定药品生产企业必须经过认证，才能生产和销售；新药注册管理办法规定获得新产品批件后6个月内通过认证；关于印发药品生产质量管理规范认证管理办法的通知 国食药监安2005437号 2005年10月1日执行,药品生产与GMP,药品生产许可证“药品销售许可证” GMP证书！ 5年效期,认证程序,认证的程序： 国家局/省局申请审查制定方案、现场检查审批 20 40 20公告发证 10 现场检查程序： 一般24天 不下结论 1.首次会议 2.硬件现场检查 3.软件检查 4.检查组汇总讨论 5.末次会议,GMP认证现场检查,认证现
4、场检查： 检查标准：检查评定标准（ 259条）、GMP 及 相关法规、产品注册文件、行业标准等。检查员： 31检查时间 24天，一般3天,检查员的检查目的,核实药品生产条件，检查GMP实施情况，评价风险提出需要改进的问题：依法监督、依法行政、行使职责-原则企业是守法的-不一定找出毛病目的是提高-一定要找出毛病，是手段对管理者、工人和出现的问题要区分-不理解、不懂、不执行、故意问题要区分-一般性、较严重的、违规的,检查范围,重点认证申请的剂型和品种所涉及的公用、共用硬件、公用系统、管理体系、机构人员厂区内所有区域、所有房间、所有柜体甚至包括垃圾站、生产区更衣柜、办公室所有能：看见、摸到、听到、问
5、到、查到、求证到的。,检查方法,现场查看生产现场（物料、标示等）物料存放卫生清洁询问相关人员了解职责、GMP执行情况查阅文件和记录相关程序规定及记录填写批记录,边走边看边看边问边问边想边想边查边查边记边记边说,检查的一般程序,准备看现场提问查文件讨论总结 1.准备-看资料等看品种-是否有特定品种看工艺-是否有特殊要求，如中药看工艺布局-流程、设备布局、洁净度布局、什么是关键点看质量标准-处方、仪器要求、卫生学要求、试剂对有疑问的问清楚或记下，现场检查时核实。,检查的一般程序,2.看现场（1）进入洁净区-更衣程序、样式、缓冲间的设置、压差按工艺流程从头看-物料进入、程序、缓冲间的设置、压差看的固
6、定项目-六面、管线、设备及安装、送回风、卫生、标识、温湿度、物料和中间体、剂型的共性要求看特殊-按品种的工艺、特殊要求的点、疑问的问题,检查的一般程序,2.看现场（2）库房固定项目-物料的种类、分区、码放、货位卡、储存条件、取样、物料标识（符合药用） 、温湿度 特殊项目-是否有特殊要求的物料、有疑问的（3）质检基本条件-基本的房间、足够的仪器、管理-容量器具、标准品、对照品、滴定液、阳性菌、试液、毒性试剂、可现场看的记录、计量-可追溯性,检查的一般程序,2.看现场（4）水 看-整个流程、有无死角盲管、是否循环、取样点、呼吸器、运行记录（5）空调看-新风口、初效、中效、加温、冷却、加湿、除湿、压
7、差、高效（洁净区看）、温湿度显示、运行记录对发现的问题要记录清楚-品名、批号、数量、房间、设备名称、问题所在-便于查文件、记录时核实,检查的一般程序,3.问方法、方式、对象、态度 根据检查的设备、设施和陪同人员，根据自己熟悉的程度，选择提问的方式、方法，问一系列问题，问某一个问题如：这是什么-是控制什么的-控制的目的是什么-如何控制的-控制的参数是什么-其如何管理、维护、清洁,检查的一般程序,3.问如：这是什么-是管什么的-结构、材质是什么-如何管理、维护、清洁如：消毒的方法-什么情况下消毒-消毒剂有效浓度-消毒剂如何配制如：制水-问-每一部分控制参数、如何维护、在岗检测、消毒方法周期如：空调
8、-问-每一部分控制参数、如何维护、消毒方法周期、高效检漏（注射剂）,检查的一般程序,4.查文件、记录看标准SMPSOP记录对照标准结论看标准-查哪些内容、要求是什么SMP-文件写的内容是否符合要求、全面 SOP-是否根据SMP写的、是否具体 记录-文件执行情况、记录是否完整 再看标准-找出问题，并记好要与现场检查的情况结合起来看，与检查记录结合看,检查的一般程序,5.分析讨论将发现的问题进行汇总、分析。小组讨论，决定报告项目。6.现场检查报告,三、迎检准备工作,1、与剂型品种相适宜的硬件设施条件满足所有品种的生产、检验、贮存条件设计、施工、维护保养符合规范要求2、良好规范的生产现场管理整洁有序
9、、状态明确、行为规范3、满足生产、覆盖规范的软件系统建立文件化的质量保证体系，满足法规要求，符合生产实际。程序职责明确、内容清楚、措施得当，能有效控制和预防风险。文件规定的相关活动得到有效实施并及时记录，内容真实完整。建立了各项档案并妥善保存，能追溯生产历史，便于回顾分析。,三、迎检准备工作,4、训练有素的人员一定数量对的管理和操作人员具备相应的教育、经验、技能经过相关培训能胜任岗位要求5、制作申报材料认证申请6、部门自检、演练、公司模拟检查7、制作汇报材料、迎检方案8、动态生产准备9、认证现场检查,1、硬件设施、条件,1.1 全面梳理欠缺物品严格按照工作流程和文件规定来逐项梳理和演练切忌按规
10、定应该有的而现场没有，或现场找不到。如：称量没电源，连接不够管路，清洁没工具、测试没仪器/试剂/培养基、取样没器具/取样证、验收没清单、操作没文件/记录、废弃物没容器、管道没标志、运行无状态、更衣无衣物、要控制压力无压力表、要测温度没有温度计等。注意：某些记录、验证里面涉及的物品容易欠缺。现场活动包括： 必须要能够按规定操作！生产/操作清洁消毒设备维护验证/测试物料接收、贮存、发放、销毁。,1、硬件设施、条件,1.2 检查设施齐全/设备正常，指标符合规定检查设施，确认完好、正常如：厂区垃圾站、厂房防蚊蝇设施(门条、纱窗、纱网、挡鼠板、粘鼠板、门帘、灭蝇灯等)、通风降温设施(空调、排风扇等)、清
11、洁消毒设施(泵、过滤器、臭氧机、紫外灯等)、环境监测设施(温湿度计、压差计、尘粒仪、照度计等)、安全设施(门互锁、门报警、安全阀、应急照明等)。,1、硬件设施、条件,运行设备，保证能够正常运转，各项指标符合规定。各种生产设备、检验设备、辅助设备等。如洗烘灌联动线、灭菌器、传递窗、层流罩、泡点仪、烘手器、旋光仪等等。空调系统温湿度/机组漏风/初中效阻力/室内静压差等；水系统运转情况/回水电导率/现场理化检测/压力等。,1、硬件设施、条件,1.3 杜绝跑冒滴漏、洁净区密封不严工艺用水管路、下水管路、药液管路、各种气体管路、空调机组、风管等均不得有泄露。洁净区各种穿管、灯具、风口、开关箱、控电柜、R
12、条角等所有与洁净区表面连接处均不得有缝隙。,2、良好的管理现场,什么现场？ 设施设备、管理体系、人员行为 综合的结果=最接近于实际文件可能怎么做现场实际如何做记录过去的现场,2、现场管理,管理区域包括生产区：厂区、库房、公用系统(锅炉、配电、空压、冷冻水、水站、污水处理等)、生产车间及实验室所有房间和所有柜子(包括办公室/更衣柜/各抽屉/垃圾桶/卫生间等)办公区：门卫室、楼梯、会议室、打印办公室、卫生间、各办公室桌面等。注意：厂区垃圾站属于重点区域。,2、良好的现场现场管理,现场管理的目标现场整洁、有序标识完整、清晰记录填写完整、清晰、及时行为符合SOP,2、现场管理,现场活动：生产/操作清洁
13、消毒设备维护物料贮存准备物品：文件、记录、状态标识设施、设备、仪器、仪表、工具、模具；容器具、 洁具其他相关物品,现场检查的准备,5S清理：有用与无用整理：定置与标识清洁：清洁与卫生维护：维护与保养素养：形成好习惯,强化现场管理,卫生管理洁具管理：分类、整洁、限定使用区域工衣清洗：按时、区分、消毒更衣要求：标准更衣程序生产清洁、消毒：规定、执行和记录,强化现场管理,物料控制状态标识明确、信息完整；数量、帐、卡和实物一致放行控制明确，质量参与；特殊物料管理（不合格物料、 退货产品、 样品等），规定区域、标识、隔离和记录储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整,强化现场管理,标识文件、记录标识：有
14、效版本控制设备状态标识：完好运行待修停用各种容器标识：已清洁待清洁有效期限生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况生产状态标识：生产品名批号生产开始时间公用系统各生产区域的系统图、管道介质名称及流向计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等,强化现场管理,员工培训岗位职责SOP的熟悉程度相关的记录填写（批记录运行记录等）实际操作/技能对以前工作内容的提问和确认,现场检查的准备,相关物品准备工作环境：会议室、洗手间、休息室等与专家有关的现场准备：各种登记表专家工作服装专家记录物品禁止携带品收集我方人员更衣、记录等物品,3、软件档案准备,迎检资料与其他资料分开有效资料和无效资料分开需要资料
15、和不需要资料分开资料应整齐有序（事先确认）,3、软件档案准备,两套现行版文件、5份文件目录十九大项企业认证档案的整理和检查对应档案要求检查有无漏项；对应目录有无漏填记录；检查有无露填栏和明显错误、明显涂改痕迹按一定顺序整理、装订；必要时附封面和目录12部分的管理文件主要流程和要点计划的文件的主答人员、档案的主答人员,4、人员,4.1 包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图；4.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的数量及资历；4.3 质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。,4、人员,洁净作
16、业要求避免快速移动气流方向有菌观念、无菌操作清洁消毒坐立姿势其它行为,人员准备：迎检心态：尊重和礼貌、不坑不卑微笑、致意、对面避让不张望、不串岗身体语言着装个人面貌和禁带饰物,4、人员,掌握岗位要求岗位知识、技能公用操作要求相关管理要求现场状态现场记录时间、数据,回答问题技巧：声音洪亮，语速可稍慢问什么回答什么，不引申，不狡辩引用文件回答：如按照文件规定自己不清楚的不要代替其他岗位或部门回答特殊问题，稍加考虑后回答,5、制作申报材料认证申请,按申报要求顺序准备、A4纸装订相关资质证件复印件盖企业鲜章认证申请一式两份，并附电子申请文件上报一份，认证现场准备5份,6、自检、演练、公司模拟检查,部门
17、对内部现场、记录进行检查。部门之间进行交叉核对岗位操作演练、相互模拟提问回答公司按认证检查形式和流程组织模拟检查，各部门按照迎检方案布置，人员在岗。,7、制作汇报材料、迎检方案,汇报材料：汇报企业实施GMP情况有针对性、联系实际适当图表、照片,迎检方案,展现企业最好的一面 案例建议检查路线最终检查组确定人员安排：陪同人员、公司领检部门介绍、岗位主答公司、各部门接待人员联络、应急整改人员接待准备与物品准备信息传递和应急整改,检查路线,从外到内先整体再局部按工艺流程介绍重点突出优势工序,迎检方案,后勤接待组：负责检查期间厂外接待专家、车辆调度、酒店餐食和活动安排；厂内会议室及卫生间准备、厂内人员就
18、安排；照相、记录。 GMP迎检组：负责厂内整个GMP检查现场接待、领检、迎检；领检小组：*，联络员：*。应急中心：负责整个检查过程协调指挥和衔接、紧急情况处理、问题建议的分析、软硬件整改，并及时向专家提出整改报告。工程硬件、各部门配合。工程部门准备部分改造物质，对于发现问题，当日整改完毕。,发现问题的处理,应急中心 *办公室 内线：* 外线：*态度谦虚、不争辩、不推诿及时整改及时传递和会稿：联络人员、岗位人员通知其他岗位制定整改方案和与检查组沟通,生产过程中紧急情况处理处理原则：本着防污染、防混淆、防差错原则，情况发生前正常物料、发生时正在操作的物料，恢复正常后继续的物料应区分标识和存放，经质
19、量部门评价批准后按规定处理，以降低或避免损失。,生产过程中紧急情况处理,停电或空气净化系统突然故障：立即停止生产操作，关闭设备电源。将正在操作物料密闭，做好标志。紧急情况发生前、发生时、恢复生产后的物料产品区分标志存放，等待处理通知。除立即向上级汇报等必要走动外，人员尽量减少走动；若时间长，接到通知后缓慢离开，所有动作幅度应尽量小。避免开启层流保护和通往低级别区域的门和传递窗。恢复正常后，空气净化系统需自净一段时间，接到上级通知后方才恢复生产。设备故障立即停止运行，向上级或质量部门汇报，等待处理；其它紧急情况若遇危及安全紧急情况，如火灾、超压等必须立即汇报并同时做适当处理，避免事故扩散。,8、
20、动态生产准备,接到检查通知后进行动态生产计划（包括公用系统清洁消毒、运行、监测、生产准备、领料、生产等）各系统、设备检查前一到两天必须做认证状态模拟运行。各区域温湿度、压差必须随时保持规定范围。可提前做好相关准备工作（包括领料称量、配料检测、调机等）,8、动态生产准备,按迎检方案做好接待物品准备放现场记录逐份详细检查，特别是当月当批的运行记录、监测记录、清洗消毒记录填好后经迎检技术负责人检查。,8、动态生产准备,检查前一晚空调系统严格臭氧消毒。检查前一天晚上、检查当日早上必须专人负责清理厂区垃圾站，清理后垃圾站除指定物品外禁止使用。检查前一天各部门必须经迎检小组检查后下班。检查第一天所有部门提
21、前上班做准备。,四、迎检,1.准备、看现场公司路线准备领检人员：部门接待与更衣指导：部门路线：部门主介：岗位主答：应急与整改所有现场状态复核，状态维护重点动态工序和公用系统、环境条件避免随意的废弃物和垃圾出现,现场决不允许出现的问题,物料帐、卡、物不符（含菌种、车间物料）或没有标签现场演示无法操作、不能说清如何工作废旧文件、撕毁记录，随意涂改（包括垃圾桶、垃圾站）专家面前推卸责任、争辩、训斥下属环境温湿度、压差、洁净区密封等,严重缺陷举例,厂房 无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产 生的空气污染。 有大范围交叉污染，表明通风系统普遍存在故障。原辅料检验 伪造或篡改分析结果/伪造检验报告。成品
22、检验 批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完成对成品的检验。 伪造或篡改检验结果伪造检验报告。,严重缺陷举例,人员 委托无足够资质的的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。 质量管理部门与生产部门人员不足，导致差错率高。 与生产、质量管理有关的人员培训不足，导致发生相关的药品GMP偏差。生产管理原辅料与产品处理的SOP内容不完整。未严格限制未经授权人员进入生产区域。对接收物料的检查不完全。,例1：某公司大黄物料平衡问题,1、无法确认部分物料的真实来源和去向大黄：发票上的单位为石棉县草科藏族乡（地产收购），仓库台账上的来源为乐山健康药业公司 2、公司仓库内物料均无供应商发货的清单或随货同行单，
23、除仓库台账外无法追踪物料的来源；公司发货记录中和批生产记录中未记录所发物料的批号（编号）及所生产品种的批号。3、仓库的台账很齐全、很整齐、均为一人字体、用两支笔交替写,4、查公司所购大黄发票，2010年以来有二次，一次为25126公斤（鲜货），另外一次为3946公斤，折算成干货为12323公斤，与理论用量51914公斤有较大差距。5、公司仓库台账中，大黄2010年2月15日在领用后只结余1.3公斤；2011年3月1日在领用后只余27.9公斤。但在现场检查时库存的1200公斤大黄为09年和10年7月两个批号，初步判定公司在此期间未领用大黄，台账中所记录的领用记录为伪造。最后所购进的一批大黄（20
24、11年2月27日购进，批号008-110214-003，数量6705公斤）仓库无任何库存和进货凭证。,例2：物料无票据和台账现场检查时烘箱中正在烘大活络丸药材，前处理批记录中有34公斤醋领料单（香附醋制），打开烘箱无醋味，现场到原辅料库去查看，仓库中无醋且无任何来源的票据和台账。例3：账物不相符合某企业生产藿香正气水，仓库中广霍香油的货位卡上只有3公斤多，实际上实物有15公斤。例4：产能和产量的矛盾某企业生产一片剂品种时，提取设备一天最大的产能是10万片，而一天的实际产量是40万片。例5：中药以假代真大黄用土大黄，山药用广山药、黄柏用关黄柏，血竭用龙血竭，金银花用山银花等。,例12：检验结果不
25、正确加低限投料可能导 致产品不合格如：某公司生产的磷霉素钙胶囊在评价性抽验中有8批次不合格 该公司在做磷霉素钙含量时，使用药典提供的检测方法(抗生素测定法)不好判定结果，根据药典相关条款，采用了地方药品标准 (83-89)提供的检测方法(容量分析方法)。通过比对了评价性抽验8批不合格产品所用6批原料的检验情况，发现该方法测定的结果和厂家检验报告书中的数据误差达5%-7%左右，对留样进行复检，结果与初次检验基本相符。 该公司对8批不合格产品的留样进行了复检，含量检验结果与陕西省所检验的数据对比相差（高）10以上。,检验方法和限度中国药典2010年版凡例第二十三：本版药典正文收载的所有品种，均应按
26、规定的方法进行检验；如采用其他办法，应将该办法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。,典型案例,齐二药事件 生产和质量管理混乱；没有遵守GMP的规定对物料供应商和物料进行合理的评估；检验环节失控，检验人员缺乏培训。欣弗、佰易、甲氨蝶呤等药害事件 不按生产工艺生产；用工业原辅料代替药用原辅料生产药品；在非GMP车间、厂房生产药品；偷工减料，以次充好；产品未经检验合格即上市销售。生产管理、质量管理等关键岗位人员流动频繁、组织机构不稳定。 药品生产不能有“1%”的疏忽,3.2软件检查,资料准备：12部分文件回答档案主答：记录主答：应急与整改：不随意代其他部门或岗位回答问题,3.3末次会议,软硬件检查结束后，专家汇总约2小时末次会议人员：原首次会议人员增加部分关键岗位人员,结束,欢送检查组离厂,五、近期重点,部门、岗位自查充分暴露问题：现场缺什么物品文件规定的问题设备运转的问题其他等有什么问题及时汇报，不能藏、捏，存侥幸心理模拟检查时：硬件检查时：各岗位人员应在现场；记录档案：收集整理，自己先清理一遍，备查；精心准备动态现场，反复演练。,重点项目的准备1、质量管理体系文件2、质量控制与质量保证3、物料与产品4、确认与验证5、变更控制6、偏差处理7、质量风险管理8、纠正和预防措施9、产品质量回顾分析,谢谢大家！,
