1、加巴喷丁胶囊联合小剂量泼尼松对带状 疱疹神经痛患者免疫功能及疼痛物质的 影响 王远志 蒙秉新 谭茜 海南省人民医院皮肤科 摘 要： 目的 探讨加巴喷丁胶囊联合小剂量泼尼松治疗对带状疱疹患者血清神经肽 Y (NPY) 、P物质 (SP) 及T细胞亚群的影响及近期临床疗效。方法 选择海南省 人民医院2015年1 月2016年12月期间收治的带状疱疹患者 128 例, 随机数 表法分为对照组与观察组, 每组各64例。其中对照组患者给予小剂量泼尼松治 疗, 观察组患者给予加巴喷丁胶囊联合小剂量泼尼松治疗。 比较两组患者近期疗 效, 治疗前后患者视觉模拟尺评分 (VAS) 、T淋巴细胞亚群变化情况 (C
2、D3+和 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+) 及NPY和SP水平。结果 经不同方案治疗后, 观察组 的总有效率为95.31%, 对照组总有效率为85.94%, 两组相比差异显著且具有统 计意义 (2=8.67, P0.05) 。与治疗前相比, 两组患者治疗后的VAS 评分显著 降低, 同组治疗前后比较差异有统计学意义 (P0.05) ;治疗后, 观察组 VAS评 分显著低于对照组, 差异有统计学意义 (P0.05) 。 与治疗前相比, 两组患者治 疗后T 淋巴细胞亚群 CD3+和CD4+、 CD4+/CD8+明显增高, 同组治疗前后比较差异 有统计学意义 (P0.05) ;观察组治疗后T
3、淋巴细胞亚群CD3+和CD4+、 CD4+/CD8+ 较对照组增加更显著, 差异有统计学意义 (P0.05) 。两组NPY和 SP水平较治 疗前均显著下降, 同组治疗前后比较差异有统计学意义 (P0.05) ;治疗后, 观 察组NPY 和SP水平均显著低于对照组, 差异有统计学意义 (P0.05) 。 结论 加 巴喷丁胶囊联合小剂量泼尼松治疗对带状疱疹患者能够有效改善患者临床症状, 缓轻患者的神经疼痛, 改善患者机体免疫功能功能, 降低外周血NPY、SP水平, 值得临床推广和应用。 关键词： 加巴喷丁胶囊; 泼尼松; 带状疱疹; T细胞亚群; 血清神经肽Y; P 物质; 作者简介：王远志 (1
4、982) , 男, 医学硕士, 研究方向为皮肤性病学。 Effect of gabapentin capsules with low dosage of prednisone on immunologic function and pain-producing substances in patients with shingles WANG Yuanzhi MENG Bingxin TAN Xi Department of Dermatology, The Peoples Hospital of Hainan Province; Abstract： Objective To investig
5、ate the effect of gabapentin capsules with low dosage of prednisone on T lymphocyte subsets and serum NPY and SP levels in the patients with shingles, and its recent therapeutical effect. Methods 128 cases of patients with shingles were selected from Jan. 2015 to Dec. 2016 in our hospital. Patients
6、were divided into control group and observation group according to random number table method with 64 cases, respectively. Patients in control group were treated with low dosage of prednisone. Patients in observation group were treated with gabapentin capsules with low dosage of prednisone. The rece
7、nt therapeutical effect, the VAS scores, the change of T lymphocyte subsets (including CD3+, CD4+, CD8+ and CD4+/CD8+) and the serum NPY and SP levels were observed in the two groups before and after treatment. Results The recent therapeutical effect rate of observation group was 95.31%, and the rec
8、ent therapeutical effect rate of control group was 85.94% after treatment with different options, and the difference was statistically significant between two groups (2 = 8.67, P 0.05) . After treatment, the VAS scores of two groups were significantly lower than the pre-therapy, and the observation
9、group were significantly lower than the control group. The indexes of T lymphocyte subsets CD3+, CD4+, CD8+ and CD4+/CD8+ in two group were significantly increased compared with pre-therapy, and the observation group were significantly increased compared with control group. And the serum NPY and SP
10、levels were significantly decreased compared with pre-therapy, and the observation group were significantly decreased compared with the control group. The difference was statistically significant between two groups (P 0.05) . Conclusion gabapentin capsules with low dosage of prednisone can effective
11、ly improve the recent therapeutical effect in the treatment of the patients with shingles, and reduce the nerve pain, and improve the immune function, and decrease the serum NPY and SP levels. And it is worthy of clinical promotion and application. Keyword： gabapentin capsules; prednisone; shingles;
12、 T lymphocyte subsets; neuropeptide Y; substance P; 带状疱疹是临床常见的神经性皮肤病, 主要由疱疹病毒感染引起, 其临床表现 为沿单侧神经排列的红斑、 水疱和丘疹等, 以及伴有不同程度的疼痛, 对患者的 生活质量和睡眠质量产生严重的影响1。该病好发于春秋两季, 且患者多见于 老年人, 患者年龄越大发病率越高2。目前, 临床中常用阿昔洛韦等抗病毒药 物治疗带状疱疹, 但治疗效果仍不理想3。加巴喷丁是临床治疗神经性疼痛的 抗癫痫药物;据报道, 其对带状疱症后遗神经痛的治疗效果要优于其他抗抑郁及 抗癫痫药物4。报道显示, 对患病早期的患者使用糖皮质
13、激素, 可使患者患病 局部的神经水肿、 炎症反应及疼痛得到有效缓解, 促进临床皮疹症状的恢复5。 但这两种药物联合应用治疗带状疱疹临床报道较少。研究指出, 带状疱疹患者 CD3、CD4和CD8T淋巴细胞分布异常, 使患者自身免疫功能紊乱, 患者神经细胞 的功能受到抑制或发生损伤而引起疼痛6;而加巴喷丁可以有效的抑制机体免 疫功能的紊乱及降低患者的神经疼痛7。血清神经肽 Y (Neuropeptide Y, NPY) 是参与机体多种生理活动的重要神经递质, 也是神经元损伤的重要标志物;P物 质 (substance P, SP) 由神经末梢释放, 能激活多种免疫反应及炎症的发展, 二者均参与带状
14、疱症疼痛发生与发展, 并在其中发挥重要的作用8。因此, 本 研究通过观察加巴喷丁胶囊联合小剂量泼尼松治疗带状疱疹患者的临床疗效, 探讨其对带状疱疹患者 NPY、 SP及T细胞亚群的影响, 以期为该病的临床治疗提 供参考。 1 资料与方法 1.1 一般资料 本研究选择 2015年 1月2016 年12月海南省人民医院收治的 128 例带状疱疹 患者为研究对象。将患者按照随机数表法平均分为对照组 (64例) 与观察组 (64例) 。 观察组男38例, 女26例;年龄5379岁, 平均 (62.23.04) 岁, 平 均病程 (7.11.9) d, 皮疹分布:四肢5例, 腰腹部14例, 胸背部27例
15、, 头面 部15例, 会阴部3 例;对照组男37例, 女 27例;年龄5380岁, 平均 (62.73.11) 岁, 平均病程 (6.92.1) d, 皮疹分布:四肢6例, 腰腹部13 例, 胸背部 28例, 头面部15例, 会阴部2 例。两组患者的年龄、性别、病程等 一般方面资料比较无显著性差异, 具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准。 入选标准: (1) 所有患者临床症状及实验室诊断均符合带状疱疹的诊断标准9; (2) 所有患者均为初诊为神经痛的患者, 且疼痛视觉模拟评分 (VAS) 均高于5 分; (3) 患者无精神病史, 认知功能完整; (4) 入院前未接受过任何治疗者; (5) 对
16、本研究均知情同意并签署知情同意书者。 排除标准: (1) 有心、肝、肾等严重功能障碍者; (2) 有自身免疫性、糖尿病、 精神病、心血管疾病者; (3) 恶性肿瘤者; (4) 有恶性病变、结核病等影响血清 T细胞亚群指标变化疾病者; (5) 对本研究方案药物过敏患者。 1.2 治疗方法 两组患者均给予抗病毒及营养神经等基础治疗, 主要包括:盐酸伐昔洛韦胶囊 (四川明欣药业有限责任公司) , 300 mg, 2 次/d, 共7 d;维生素B1 片 (辅仁药 业集团有限公司) , 10 mg, 3 次/d;甲钴胺片 (卫材药业有限公司) , 0.5 mg, 3 次/d。对照组给予小剂量泼尼松片口服
17、 (遂成药业股份有限公司) , 10 mg, 3 次/d。 观察组在对照组基础上, 即除口服泼尼松外, 加用加巴喷丁胶囊口服 (江 苏恩华药业股份有限公司) , 起始剂量0.1 g, 顿服, 第2天服用0.3 g, 2 次 /d, 第 3天服用0.3 g, 3 次/d, 根据疼痛缓解情况, 增加剂量, 最高可至每天 1.8 g。两组患者均进行 2周的治疗。对比分析两组患者的治疗效果, 定期随访, 密切观察患者的用药反应, 若发生不良反应应及时采取治疗措施。 1.3 观察指标 1.3.1 临床疗效 在治疗2周后, 参照临床皮肤病学9拟定的带状疱疹疗效标准判断临床疗 效, 其中, 痊愈:结痂脱落超
18、过 90%, 仅为轻度疼痛或无疼痛, 对患者生活质量 和睡眠无影响;显效:结痂脱落在60%90%, 对患者生活质量和睡眠有轻度影响, 疼痛较治疗前减轻 50%;有效:结痂脱落在30%59%, 对患者生活质量和睡眠有影 响, 但可忍受, 疼痛较治疗前减轻 25%;无效:结痂脱落小于30%, 疼痛未减轻或 加重。 总有效率= (痊愈+显效+有效) /总例数。 疼痛指标采用 VAS法进行评分, 包 括010 分, 其中, 0 分为无疼痛;10分为疼痛最强。疼痛评分在治疗前、治疗后 1周和2 周进行。同时观察患者服药期间有无皮肤过敏反应、嗜睡、恶心、黑便 等药物不良反应。 1.3.2 T 淋巴细胞亚群
19、 两组患者分别于治疗前及治疗后, 用肝素抗凝采血管空腹抽取肘静脉血 8m L, 采用流式细胞仪测定两组患者治疗前后 T淋巴细胞亚群变化情况, 包括 CD3和 CD4、CD8、CD4/CD8, 并作统计分析。 1.3.3 血清NPY、SP水平检测 两组患者分别于治疗前及治疗后, 非抗凝管空腹 12 h采集外周静脉血, 3 000 r/min离心 10 min。离心后取血清于-80保存待检, 采用人NPY、SP酶联免疫 吸附试剂盒对血清中 NPY、SP水平进行定量测定。试剂由 Sigma-Aldrich 公司提 供。对样本NPY、SP 水平的检测均需严格按照 NPY、SP酶联免疫吸附试剂盒说明 书
20、进行。 1.3.4 不良反应 记录两组患者不良反应的发生情况。 1.4 统计学处理 采用SPSS19.0对本研究涉及的数据行统计学分析, 计数资料采用检验, 以n (%) 的形式表示;计量资料采用 t检验, 以 表示;Ridit法分析患者的等级 资料。 2 结果 2.1 临床疗效和疼痛评分 经不同方案治疗后, 观察组和对照组的总有效率分别为 95.31%和85.94%, 且与 对照组相比, 观察组的总有效率显著升高, 具有统计意义 (=8.67, P0.05) 。两组患者在治疗前的 VAS评分相比, 差异不显著。在患者治疗 1、2 周后分别进行VAS评分, 结果显示, 两组VAS评分均显著降低
21、, 同组治疗前后比 较差异有统计学意义 (P0.05) , 且治疗2 周后VAS评分显著低于治疗 1周后, 差异有统计学意义 (P0.05) ;与对照组相比, 观察组的两次VAS评分均显著降 低, 差异有统计学意义 (P0.05) 。见表1 和表2。 2.2 T 细胞亚群水平比较 治疗前两组各T淋巴细胞亚群之间对比, 差异均无统计学意义。对照组治疗后 T 淋巴细胞亚群CD3和 CD4与同组治疗前对比明显增高, 差异具有统计学意义 (P0.05) ;与同组治疗前及对照组同期对比, 观察组治疗后T淋巴细胞亚群 CD3 和CD4、CD4/CD8明显增高, 差异具有统计学意义 (P0.05) 。见表
22、3。 2.3 血清 NPY 和SP水平检测比较 两组患者治疗前血清 NPY和SP 水平比较均无显著差异。经不同方案治疗后, 两 组NPY和SP水平较治疗前均显著下降, 组内比较差异有统计学意义 (P0.05) ; 且与对照组相比, 观察组 NPY和SP水平均较显著减低, 差异有统计学意义 (P0.05) 。见表4。 表1 两组临床疗效比较 Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups 下载原表 表2 两组患者治疗前后VAS评分比较 下载原表 表3 两组患者治疗前后 T细胞亚群水平比较 cell subclassificat
23、ion before and after treatment between two groups 下载原表 表4 两组患者治疗前后的血清 NPY和SP水平检测比较 Comparison on serum NPY and SP levels before and after treatment between 下载原表 2.4 不良反应 两组患者治疗期间, 因口服小剂量泼尼松, 6例表现出轻微胃肠道不适的临床症 状, 患者在经对症治疗或改饭后服用, 患者胃肠道不适症状消失。 观察组患者在 服用加巴喷丁出现轻微的嗜睡、 乏力和头晕等症状, 但可以耐受, 但随治疗时间 的延长, 不适症状减轻或消失
24、, 未出现神经水肿和肝肾功能损伤等严重的不良 反应。 3 讨论 带状疱疹是由水痘带状疱症病毒引起的急性疱疹性皮肤病, 其发病特点为沿身 体一侧神经带状分布的簇集性水疱, 并伴有明显的神经性疼痛和淋巴结肿大。 虽 然带状疱疹在发病后 23周即可自愈, 但其导致的后遗神经痛可持续数月, 乃 至数年之久, 严重影响患者的生活质量9。 加巴喷丁可通过干预 GABA释放及其受体的活性的调节, 对电压依赖性钙离子通 道产生抑制作用, 减少钙离子内流, 减少大脑去甲肾上腺素的释放及抑制兴奋 性氨基酸和SP的释放, 达到治疗带状疱疹神经痛的作用10-11。 已有的报道证 实, 加巴喷丁对多种原因引起的神经疼痛
25、病变具有良好的疗效12。 在带状疱疹 患病早期, 对患者使用糖皮质激素泼尼松可有效降低患者的神经疼痛13-14。 本研究使用加巴喷丁联合小剂量泼尼松治疗带状疱疹, 结果显示, 加巴喷丁联 合小剂量泼尼松对带状疱疹的治疗效果要优于单用小剂量泼尼松, 且两组患者 VAS均较治疗前显著降低, 治疗后观察组VAS评分均明显低于对照组, 差异有统 计学意义 (P0.05) 。 提示加巴喷丁联合小剂量泼尼松有助于改善患者临床症状, 缓轻患者疼痛, 提高患者生活质量。 小剂量泼尼松对纤维细胞和毛细血管的增生 具有抑制作用, 可有效的防止患者治疗后患处瘢痕的形成, 并有效减轻患者神 经痛的强度;加巴喷丁通过抑
26、制神经反射中枢的信号传递, 减轻患者的疼痛;因 此, 二者作用协同, 可以有效抑制缓解患者神经疼痛, 提高患者生活质量。 正常情况下, 机体 T淋巴细胞亚群之间相互作用, 共同维持机体的动态平衡;当 机体受到带状疱疹刺激时, 患者神经节中积蓄大量抑制 CD8活性的毒性淋巴细 胞, 导致患者体内CD3和CD4T淋巴细胞大量减少15。 有关研究表明, 机体CD3 和CD4T 淋巴细胞水平的降低会引起患者自身免疫功能紊乱, 而CD8 淋巴细胞水 平升高则表明患者此时的免疫功能被抑制16;本研究结果显示, 与治疗前及对 照组同期对比, 观察组治疗后 T淋巴细胞亚群 CD3和CD4、CD4/CD8 明显
27、增高 (P0.05) , 提示联合治疗能够明显改善机体的免疫功能阻止病情进展, 缩短病 程。 分析认为, 疼痛与患者神经-内分泌-免疫调节网络密切相关, 患者体内淋巴 细胞的重新分布与SP和-内啡肽的释放是影响机体免疫功能的关键, 其中- 内啡肽的释放能引起 CD4明显减少17。 这可能是恢复机体免疫功能阻止病情进 展和疼痛的重要原因。 SP是由神经末梢释放的一种伤害性神经肽, 具有激活多种免疫细胞剂及促进机 体炎性反应的作用, 其在坐骨神经和三叉神经性疼痛及炎性疼痛发挥重要作用 18。NPY 是一种参与机体内多种生理活动并在体内分布广泛的重要的神经递 质。已有研究发现, NPY 在多种疼痛性
28、疾病中发挥重要作用8。研究发现, 带 状疱疹患者血清NPY 及SP表达量显著高于健康人群6。 本文研究结果表明, 两 组NPY和SP水平较治疗前均显著下降 (P0.05) , 且观察组NPY和SP水平显著 低于对照组 (P0.05) , 充分表明加巴喷丁联合小剂量泼尼松能够降低血清 NPY 和SP水平, 从而缓解神经疼痛, 阻止病情进展。 任长和等8发现中重度疼痛患 者血清中SP和NPY水平显著高于轻度疼痛, 血清NPY和SP水平与患者的疼痛程 度密切相关。与本研究结果相似, 其原因可能是: (1) 降低炎症因子释放, 减轻 其诱导的免疫炎症反应, 降低嗜酸性粒细胞参与的局部炎症反应; (2)
29、 增强患 者的免疫功能及启动患者免疫功能尚未自我修复; (3) 促进巨噬细胞对疱疹病 毒吞噬能力, 避免潜伏疱疹病毒继续损害神经而导致后遗神经痛。 此外, 两组均 未出现严重不良反应, 所有不良反应经对症处理后患者均可耐受, 未影响治疗。 综上所述, 加巴喷丁胶囊联合小剂量泼尼松治疗对带状疱疹患者能够有效改善 患者临床症状, 缓轻患者的神经疼痛, 改善患者机体免疫功能功能, 降低外周 血NPY、SP水平, 安全性较好, 有效改善了患者的预后, 值得临床推广和应用。 参考文献 1Chen J Y, Wang L K, Feng P H, et al.Risk of shingles in adu
30、lts with Primary Sjogrens Syndrome and treatments:A nationwide population-based cohort studyJ.Plo S One, 2015, 10 (8) :e0134930. 2姜燕生.解析带状疱疹辨证论治要点J.中国中医药信息杂志, 2016, 23 (7) :111-112. 3王雅, 刘金锋.带状疱疹后神经痛药物治疗研究进展J.中国疼痛医学杂志, 2013, 19 (12) :755-758. 4Friesen K J, Jamie F, Silvia A S, et al.Price of pain:po
31、pulation-based cohort burden of disease analysis of medication cost of herpes zoster and post herpetic neuralgiaJ.J Pain Res, 2016, 9 (1) :543-550. 5Nordgaard-Lassen I, Dahlerup J F, Belard E, et al.Guidelines for screening, prophylaxis and critical information prior to initiating anti-TNF-alpha tre
32、atmentJ.Danish Med J, 2012, 59 (7) :C4480. 6Smith-Norowitz T A, Josekutty J, Lev-Tov H, et al.Ig E anti-varicella zoster virus and other immune responses before, during, and after shinglesJ.Ann Clin Lab Sci, 2009, 39 (1) :43-50. 7胡湛歆, 蒋亦秀, 黄池清, 等.龙胆泻肝汤联合刺血疗法治疗老年带状疱疹 后遗神经痛的临床疗效观察J.中华中医药学刊, 2017, 36 (
33、2) :408-410. 8任长和, 尹利, 张悦, 等.神经肽Y及P物质在带状疱疹后神经痛中的临床意 义研究J.中国疼痛医学杂志, 2016, 22 (12) :900-902. 9赵辨.中国临床皮肤病学M.南京:江苏科学技术出版社, 2010. 10马冰洁, 马柯.带状疱疹后神经痛的药物治疗J.中国新药杂志, 2015, 24 (18) :2091-2095. 11张挺杰, 倪家骧.加巴喷丁药理学及其在神经痛治疗方面的研究J.中国疼 痛医学杂志, 2006, 12 (1) :50-52. 12冯洁, 李丽, 耿立成.加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的研究进展J.医学综 述, 2011, 17 (
34、14) :2167-2169. 13Kobayashi Y, Kiguchi N, Fukazawa Y, et al.Macrophage-T cell interactions mediate neuropathic pain through the glucocorticoid-induced tumor necrosis factor ligand systemJ.J Biol Chem, 2015, 290 (20) :12603. 14孙小云, 梁虹.不同剂量糖皮质激素在缓解带状疱疹患者神经疼痛疗效研究 J.中国医药导刊, 2016, 18 (11) :1146-1147. 15陈
35、丽.不同年龄段带状疱疹患者外周血 T淋巴细胞亚群的变化探讨J.国际 检验医学杂志, 2016, 37 (10) :1431-1432. 16Couturier J, Suliburk J W, Brown J M, et al.Human adipose tissue as a reservoir for memory CD4+T cells and HIVJ.Aids, 2015, 29 (6) :667-74. 17吕大治.益气通络汤联合银质针导热治疗仪治疗中老年带状疱疹后遗神经痛 64例临床观察J.中国实验方剂学杂志, 2015 (13) :194-198. 18Shao Y F, Xie J F, Ren Y X, et al.The inhibitory effect of botulinum toxin type A on rat pyloric smooth muscle contractile response to substance P in vitroJ.Toxins, 2015, 7 (10) :4143-4156.
