1、雌激素（E2）与肿瘤,2018/7/17,Contents,1. 雌激素简介,2. 雌激素和雌激素受体,3. 雌激素和胃癌,4.雌激素和肿瘤,雌激素（Estrogen）,甾醇类激素 由脊椎动物的卵巢、睾丸、胎盘或肾上腺皮质所产生的十八碳固醇类激素。绝大部分哺乳动物的主要雌激素是17-雌二醇，其他重要的雌激素有雌三醇和雌酮。 17-雌二醇：,雌激素（Estrogen）,生理功能 促进生殖系统生长发育、第二性征的出现、促进和维持机体多系统的发育和功能。 与其名不相应的是，雌激素在雄性的体内，包括雄性的生殖系统，也有广泛的生物学作用。（王瑞安，1999）,Contents,1. 雌激素简介,2. 雌
2、激素和雌激素受体,3. 雌激素和胃癌,4.雌激素和肿瘤,雌激素和雌激素受体（ER）,雌激素和雌激素受体,1、雌激素通过与其受体的特异性结合发挥生物学功能。雌激素受体属于类固醇激素受体家族，与配体结合后调节靶基因的转录。2、雌激素受体( estrogen receptor，ER) 介导雌激素的信号，调节生殖系统的生长、分化和各种生理机能。3、ER 有两种，即 ER和ER。,雌激素受体（ER）,雌激素通过雌激素受体（ER）发挥作用： ER-,ER-66（传统的雌激素受体）,ER-46,ER-36,ER-,Contents,1. 雌激素简介,2. 雌激素和雌激素受体,3. 雌激素和胃癌,4.雌激素和
3、肿瘤,雌激素与胃癌研究背景,1、与女性绝经期前相比，男性与女性胃癌的发病比为2:13:1。绝经期后，男女胃癌发病率接近。（Jemal A,et al.2011）2、卵巢切除的妇女胃癌发病，修女胃癌发病，多次妊娠女性胃癌发病，雌激素替代治疗的胃癌发病。(Frise S,et al.2006),雌激素与胃癌研究背景,3、在乳腺癌患者中，给予抗雌激素治疗者，胃癌发病 。(Lindblad M,et al.2004) 4、在前列腺癌患者，给予雌激素治疗患者，胃癌发病。(Chandanos E,et al. 2006)5、动物实验发现雌激素与胃癌的发生发展有关。(Furukawa H,et al.198
4、2),雌激素与胃癌研究背景,上述证据显示： 雌激素与胃癌有关 雌激素在胃癌中发挥保护作用,雌激素通过什么方式发挥作用并不清楚,雌激素与胃癌研究背景,前期工作证实：（1）胃癌细胞株中有ER-36的表达（2）ER-36与肿瘤浸润淋巴结转移相关 （3）给予雌激素刺激胃癌细胞可产生应答（4）雌激素受体抑制剂可阻断雌激素信号（Deng,et al. 2010,2012）,但我们并不清楚其机制,雌激素与胃癌研究背景,雌激素（E2） ER-36 SRC 胃癌生长与侵袭,雌激素与胃癌科学设想,我们提出： E2- ER-36-src信号流促进胃癌细胞的增殖与侵袭。,雌激素与胃癌科学设想,雌激素与胃癌研究工作,3
5、、 E2-ER-36对胃癌细胞增殖的影响,4、E2-ER-36对胃癌细胞侵袭的影响,5、E2-ER-36-src信号流-胃癌生长与侵袭,2、裸鼠移植瘤中ER-36与胃癌细胞增殖侵袭,1、人体组织中ER-36-src的表达及临床病理,人体胃癌组织ER-36的表达与肿瘤生长与侵袭相关,上调ER-36/沉默ER-36胃癌细胞的生长与侵袭,E2,1、E2（17-Estradiol，E2）对SGC7901、High36和Low36细胞生长的影响。2、E2处理SGC7901细胞后，ER-36、ER-66及Cyclin D1蛋白表达变化。3、在细胞水平验证胃癌细胞的增殖能力是否与E2-ER-36有关。,雌激
6、素与胃癌研究目的,细胞预处理-去除雌激素的影响,2 % FBS无酚红RPMI 1640培养2-3 d,无酚红RPMI 1640培养6 h,0.1 nM E2促进胃癌细胞生长 5 M E2抑制胃癌细胞生长ER-36表达 ，胃癌细胞增殖ER-36表达 ，胃癌细胞增殖,封闭ER-36表达，抑制胃癌细胞生长，有剂量依赖关系和时间依赖关系。,1、0.1 nM E2 通过持续上调Cyclin D1的表达促进胃癌细胞生长，而ER-36则介导了该效应。2、5 M E2 的作用效应则反之。3、ER-36对ER-66的表达有调控作用。,雌激素与胃癌结论,Contents,1. 雌激素简介,2. 雌激素和雌激素受体
7、,3. 雌激素和胃癌,4.雌激素和肿瘤,雌激素与肿瘤,1、雌激素的活性失调会导致一些肿瘤的发生。2、雌激素作为生长因子，通过雌激素受体促进正常乳腺细胞和癌细胞增殖。雌激素受体过度表达，与雌激素结合促进乳腺细胞不断增殖，增加了 DNA 复制过程中错误的机会，从而产生基因突变最终导致乳腺癌的发生。3、乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、结肠癌、卵巢癌、骨质疏松、喉癌、前列腺癌和甲状腺癌等都与雌激素有关。,雌激素与乳腺癌,1、雌激素过多是乳腺癌的主要因素。2、多数乳腺肿瘤表达ER-和ER-两种受体，ER-和ER-的比值在良性和恶性乳腺肿瘤中不同， 在良性组织中以ER表达为主， 而在恶性组织中以ER-占优势。3
8、、在乳腺肿瘤发生发展过程中ER-升高而ER-降低，ER-和ER-的比值升高。,雌激素与子宫内膜癌,1、长期并且无拮抗的雌激素刺激是子宫内膜癌的主要发生机制。2、研究结果表明，雌激素通过与雌激素受体的结合，刺激了子宫内膜细胞增生，雌激素受体在子宫内膜癌的发生发展中具有重要的作用。,雌激素与卵巢癌,1、卵巢是雌激素合成的主要部位。2、 ER在正常卵巢上皮或良性瘤有阳性表达，而ER则是卵巢恶性肿瘤主要的ER形式。3、 ER在卵巢癌的发生过程中，作为一种肿瘤抑制因子的作用。,雌激素与骨质疏松,1、女性绝经后易患骨质疏松症，其发病原因与雌激素分泌减少密切相关。2、绝经后雌激素缺乏导致骨吸收与骨形成过程失
9、衡。3、绝经后由于雌激素缺乏, 导致破骨细胞增殖分化, 破骨细胞功能活跃, 从而使骨吸收速度超过骨形成速度, 造成骨质有机物和无机物成比例地减少, 最终导致骨质疏松。,雌激素与肝硬化及肝癌,1、雌激素可以抑制肝纤维化的形成。2、慢性乙型肝炎患者的研究当中，推测携带雌激素受体某些基因型的慢性乙型肝炎患者易发展为肝硬化。3、雌激素具有促癌作用，并可诱导肝癌形成。雌激素受体参与了原发性肝癌的发生过程。,雌激素与喉癌,喉是性激素的靶器官，喉癌的发病率有显著性性别差异( 男女之比10: l) ，并且女性喉癌发病率同样明显受到体内性激素水平的影响，绝经期后与绝经期前发病率者之比为10: 1。,雌激素与甲状腺癌,1、雌激素在分化型甲状腺癌的发生、发展中具有促进细胞增殖的作用。2、在甲状腺髓样癌， ER促进癌细胞生长，而ER抑制癌细胞生长。,Thank you,
