1、前哨淋巴结在子宫内膜癌中应用的研究进展 王甜 胡元晶 天津医科大学 天津市中心妇产科医院 摘 要： 前哨淋巴结 (SLN) 绘图作为一项能显示可疑转移淋巴结的新技术, 目前在子宫内膜癌的治疗中有良好的应用前景, 通过回顾现有的子宫内膜癌 SLN 的文献, 了解 SLN 的背景、多种识别技术、应用价值及微转移等, 并分析其与系统性淋巴结切除术对患者生存质量、期别、预后的影响, 尚存在的争议及未来发展方向等相关问题。总结目前的观点如下:吲哚菁绿 (ICG) 宫颈注射能够准确地评估盆腔和部分腹主动脉旁淋巴结状态, 假阴性率可达到1/2、中分化、淋巴脉管浸润、宫颈间质受累、特殊病理类型及可疑淋巴结转移
2、时, 推荐行系统淋巴结切除。但是, 早期的子宫内膜癌淋巴结转移率低、预后好, 如行系统的淋巴结切除易引起多种并发症, 如手术创伤大、时间长, 淋巴水肿或淋巴囊肿 (15%25%) 、乳糜漏及感染等不良反应5;而且, 目前一些研究认为尚未发生转移的淋巴结仍然具有阻滞癌细胞扩散作用的防御功能6。此外, 两项期临床试验均未能证明行盆腔及选择性腹主动脉旁淋巴结切除术可以改善患者的生存期7。因此, 现在对子宫内膜癌手术时常规行系统性盆腹腔淋巴结清扫的必要性和清扫范围仍然存在较大争议8。需要一种技术能准确评估淋巴结状态, 前哨淋巴结 (sentinel lymph node, SLN) 检测即提供了一种可
3、信手段, 使得发生淋巴结转移的患者行系统性淋巴结切除术, 而没有发生淋巴结转移的患者仅行 SLN 检测且切除, 可免于因过度治疗而引发不必要的并发症, 从而改善患者的预后和生活质量。SLN 是肿瘤发生转移时引流区域所经历的第一站淋巴结, 可以反映其后整个引流区域淋巴结受累的状况。如果 SLN 是阴性, 表示盆腹腔淋巴结无转移, 则无需进一步行系统性淋巴结清扫术, 从而减少了手术创伤及术后并发症的发生。这一检测技术最早于 1977 年由巴拉圭的 Cabana 研究阴茎癌时发现。目前, 前哨淋巴结检测技术 (SLNB) 已经成为乳腺癌手术的规范治疗手段, 并且在皮肤恶性黑色素瘤、外阴癌中也进行了较
4、深入的临床研究, 取得了满意的临床效果9。前哨淋巴结活检术对恶性肿瘤外科治疗具有里程碑式的意义。目前国际妇产科联合诊治指南及欧洲妇科肿瘤联盟指南对 SLN 的作用做出肯定, 并以 2A 级证据被列入 2017 年宫颈癌和子宫肿瘤的 NCCN 指南中3。多中心研究表明 SLN活检对于区域淋巴结的状态能提供可靠的信息5, 其不仅能有效地缩小手术范围、降低围手术期并发症, 一定程度上降低了内膜癌患者的病死率, 而且能通过病理超分期更准确地提示肿瘤分期, 判断预后。通过对子宫内膜癌中 SLN 的检出率及敏感度、示踪剂及注射点的选择、微转移识别及分布、临床病理超分期、预后及展望等方面进行综述, 让更多的
5、临床医生了解其在子宫内膜癌中的应用价值。1 SLN 的检出率及敏感度检出率是指至少检测出一个及以上前哨淋巴结的患者数占患者总数的比例。子宫属于盆腔深部中位器官, 具有双侧及双向淋巴引流特点, 需分侧进行评估, 只有 SLN 的检出率及准确性足够高, 才能全面评估区域淋巴结受累的情况, 发挥其替代系统性淋巴结切除的标准治疗, 评估患者预后, 为术后辅助治疗提供指导。Rossi 等10多中心前瞻性研究显示, 对 385 例子宫内膜癌行 SLN 检测, 其中至少识别出 1 枚 SLN 者为 293 例, 检出率为 86%, 有 36 例患者发生淋巴结转移, SLN 检出 35 例, 阴性预测值为 9
6、9.6%。Lin 等11的 Meta 分析纳入 44 例研究, 共 2 236 例患者, 通过统计学分析后, SLN 总检出率为 83%, 示踪剂为吲哚菁绿总检出率为 93%, 敏感度为 91%。Bodurtha Smith 等5的另一项 Meta 分析中纳入 51 项研究, 4 915 例患者, SLN 总检出率为 81%, 敏感度为 96%。结合所查阅文献的单中心及多中心研究, SLN 检出率的跨度为 80%100%, 假阴性率为015%, 敏感度为 86%100%12-14, 随着检测方法、注入物、注射点的规范化及手术者的经验提升等综合因素, 近期文献报道 SLN 检出率有所升高, 假阴
7、性率也大幅度下降15-16。目前关于 SLNB 不良反应的报道多数为示踪迹引起的过敏反应, 注射部位肿胀、出现皮疹, 最近有一篇文献10报道 SLN 活检过程中损伤了输尿管。2 SLN 注射的示踪剂2.1 生物染料主要包括专利蓝、异硫蓝和亚甲蓝等可用肉眼观察到的染料。于手术麻醉后, 在肿瘤组织周围注射生物活性染料, 这些染料能够通过淋巴引流到达肿瘤周围的淋巴管、淋巴结, 并使之着色, 将最先着色的淋巴结切除送检, 即 SLN。这些对比剂是惰性且没有生物活性的混合物。亚甲蓝的半衰期是 56 h, 通过肾脏和肝脏排出体外。异硫蓝绝大部分通过胆汁排除。有研究报道亚甲蓝在宫颈癌及内膜癌中的检测率为 7
8、5%92%。异硫蓝的检测率为 75%84%。不良反应主要有过敏反应 (1%) 、注射部位肿胀、皮疹、皮肤蓝染以及少见的心血管反应等9,17-18。但是需要注意, 这些蓝色染料注射时可能会扩散至宫颈周围的组织, 会造成解剖平面看不清及宫旁的前哨淋巴结无法识别。2.2 放射性示踪物最常用放射性示踪剂为放射性锝-99 (Tc) 。于手术前一天或手术当天, 在肿瘤周围注射放射性同位素标记的胶体, 随着淋巴引流, 药物到达附近的淋巴结, 并滞留于第一站淋巴结内高度浓聚, 即为 SLN。利用放射性核素能发出 -射线这一特点, 术前采用单光子发射计算机断层成像术 (singlephoton emission
9、 computed tomography, SPECT) 行淋巴显像, 术中用 探测器探测放射性热点, 将盆腹腔放射性浓集的淋巴结定为 SLN 并切除送检19。因其半衰期短且放射暴露少而易被快速探测。有研究报道单独使用 Tc 在内膜癌中 SLN 的检测率可达 82%。目前主要不良反应除了宫颈注射部位出血、感染及迷走神经低张力发作导致一过性心动过缓和血压降低等之外尚未见其他相关报道20。应用 Tc 进行盆腔 SLN 如宫旁淋巴结探测的缺点是宫颈注射部位比较活跃容易刺激 探针, 这样会很难区分宫旁淋巴结 Tc 的摄取与注射部位的摄取。而且与可视染料相比放射性同位素成本较贵, 且核素存在放射性污染,
10、 故目前在临床上不能全面开展应用。2.3 荧光染料吲哚菁绿 (ICG) 是无毒性、水溶性的免疫荧光染料, 可以通过荧光血管造影成像技术探测。其是一种近红外线荧光三碳氰绿染料, 半衰期短, 仅有 34 min, 主要通过肝脏代谢。ICG 荧光血管造影最早应用于心血管血流方面的研究, 现在可被应用于某些实体肿瘤如胃癌、乳腺癌及子宫肿瘤中 SLN 的检测。一些回顾性和前瞻性研究表明 ICG 在宫颈癌及内膜癌中 SLN 的检测率为 86%97%5,21。目前仅见一项研究中报道了 ICG 引起了皮疹。虽然 ICG 应用前景比蓝色染料好, 但其缺点主要是依赖荧光成像技术, 使得其在某些医疗条件较差地区的应
11、用难以实现。综上所述:目前常推荐用 ICG 作为示踪剂, 通过 SLN 绘图技术可全程看到荧光药物通过淋巴管、淋巴结的显像 (见图 1、2、3) , 检测率相对较高 (尤其在肥胖患者中) , 敏感度好, 且操作简单、学习曲线短, 无放射性, 安全性好。3 SLN 的注射部位3.1 宫颈注射常用亚甲蓝及吲哚菁绿两种染料, 其操作简单方便, 且常用于腹腔镜手术或机器人手术中。亚甲蓝染料可于宫颈 3 点、9 点处分别在距离宫颈表面 23 mm 和深度 12 cm 各注射 1 m L, 总共为 4 m L12-13, 或者于宫颈 3 点、6 点、9点及 12 点, 深度 1 cm 处各注射 1 m L
12、, 吲哚菁绿则多数在宫颈 3 点及 9 点深度 0.5 cm 处各注射 1 m L。图 1 彩色荧光显影模式下的前哨淋巴结 下载原图3.2 宫体浆膜层注射多见于开腹子宫内膜癌手术中, 1%亚甲蓝注射于子宫体部浆膜层下, 注射部位为子宫底部中点、前壁中点及后壁中点, 注射总量为 2 m L, 亦可在宫颈峡部同时注射 2 m L 亚甲蓝。3.3 宫腔注射宫腔镜下能直视肿瘤, 术前 1 d 或当天于肿瘤周围 4 个点注射示踪剂 Tc, 虽然此技术可以精确地注射于肿瘤周围, 但该技术复杂, 学习曲线长, 难以掌握, 且不适用于较大的宫腔肿瘤。针对注射部位的选择目前尚无统一的标准, SLN 检测的注射点
13、及注射方式多样, 在大量文献及目前研究中多数用于宫颈注射, 因为宫颈注射便于临床操作及观察, 有较高的检测率, 宫腔镜及浆膜下注射相比较于宫颈注射可降低 SLN 检测的敏感度。4 SLN 的识别、相关因素及分布状况子宫内膜癌淋巴结的转移方式不同于宫颈癌的阶梯式转移, 其具有跳跃性及多途径性, 子宫淋巴引流有 3 种途径: (1) 经髂内、闭孔等淋巴结至髂总淋巴结; (2) 经圆韧带至腹股沟淋巴结; (3) 经骨盆漏斗韧带直达腹主动脉旁淋巴结, 虽然早期内膜癌患者也存在腹主动脉旁淋巴结转移的可能性, 但较少见22。在术前将各种示踪剂注射于子宫颈、宫底浆膜下肌层 (开腹或使用腹腔镜) , 或在宫腔
14、镜下将示踪剂注射于肿瘤周围。术中注射蓝色剂或吲哚菁绿后 (见图2) , 肉眼或荧光下见到蓝染的淋巴结为 SLN, 或者亦有在术前 (多数为术前晚) 注射 Tc 后使用淋巴结闪光摄影, 术中使用手持 探头检测, 多数将术中探测到放射剂量与对比值比较高出 10 倍者即定为 SLN。SLN 识别成功的相关因素有:检测方法、注入物、注射部位、患者因素及手术者的经验等23, 其中患者因素及手术者的经验是 SLN 活检成功的关键因素。患者因素包括肥胖、盆腔粘连及解剖异常等, 再有肿瘤侵犯及炎症等导致阻塞或破坏淋巴引流, 影响 SLN 的检出。随着手术者经验地不断积累, SLN 的检出率也会不断增加, SL
15、N 识别有一定的学习曲线效应24, 需要手术者至少要有 30例的经验, 才能达到较高的检出率。图 2 吲哚菁绿荧光显影 下载原图图 3 白阶图 下载原图目前相关研究报道, 盆腔 SLN 引流有 3 个通路:上宫颈旁路径 (UPP) , 沿子宫动脉走行, 引流髂外内侧和 (或) 闭孔淋巴结;下宫颈旁路径 (LPP) , 沿着子宫动脉走行之腹下区和 (或) 骶前区, 引流髂内和 (或) 骶前淋巴结;骨盆漏斗韧带途径 (IPP) 25。淋巴结转移最容易发生在 UPP 通路上。单中心研究显示, 33 例子宫内膜癌患者术中成功摘除 SLN 者有 25 例, 总共 67 枚, 其中闭孔 26枚 (38.8
16、%) , 髂内 15 枚 (22.4%) , 髂外 13 枚 (19.4%) , 髂总 10 枚 (14.9%) , 腹主动脉旁 3 枚 (4.5%) 26。另一项纳入 38 例期和期的子宫内膜癌患者的研究, 32 例识别出 SLN, 共计 98 枚, 闭孔 22 枚 (22.4%) , 髂内 24 枚 (24.5%) , 髂外 37 枚 (37.8%) , 髂总 12 枚 (12.2%) , 腹主动脉旁 3 枚 (3.1%)27。且多篇文献表明 SLN 为腹主动脉旁的检测率约5%, 发生腹主动脉旁淋巴结跳跃式转移的概率约为 0.8%1%, 型子宫内膜癌及高级别患者转移概率为 3%28-29。
17、由此可知, 子宫内膜癌 SLN 分布具有不确定性, 主要分布于盆腔, 其中闭孔及髂内、髂外多见, 髂总、腹主动脉旁等部位较少见, 但是术前影像学应充分评估患者的淋巴结状态, 无论 SLN 显影位置, 术中均应切除可疑转移盆腔、腹主动脉旁淋巴结。5 微转移及病理学超分期 (pathologicultrastaging) 淋巴结微转移是指淋巴结中转移灶最大直径为 0.22 mm, 孤立肿瘤细胞指转移灶最大直径小于 0.2mm。病理学超分期是对前哨淋巴结进行连续切片及免疫组化染色技术, 以实现小体积转移微转移和单独细胞转移 (ITCs) 检测的病理学技术。目前研究发现, 前哨淋巴结检测超分期可有 5
18、%15%患者分期升高。存在微转移的患者无任何临床症状, 术前影像学检查及术后常规病理检查正常, 且不一定都发展成临床转移, 但是所有的临床转移都由微转移发展而来。SLN的检出使病理医生集中注意力于少数淋巴结成为可能, 并指导临床治疗。Raimond 等30报道显示, SLN 检出并切除后送病理与系统性淋巴结切除相比, 早期内膜癌淋巴结转移检出率提高了 3 倍 (16.2%5.1%) , 具体包括 7 例大体积转移 (5.1%) , 15 例微小体积转移 (11.1%) , 且其中 11 例 (8.1%) 是通过病理超分期检出的。Touhami 等31研究显示, 通过 SLN 病理超分期可以发现
19、常规病理检测为阴性的淋巴结中有 7%存在微转移。Kim 等32研究低危组早期内膜癌患者淋巴结转移情况显示, 淋巴结转移率约达 6% (25/425) , 其中通过病理超分期发现了近一半 (12/25) 的淋巴结转移, 肌层浸润1/2 的患者 (22例) 发生 SLN 转移的比例明显高于病灶局限于子宫内膜即无肌层浸润患者 (3例) , 因此将病理超分期技术应用于子宫内膜癌, 更能准确地评估淋巴结状态, Plante 等33的单中心前瞻性研究中的 519 例患者中 ITCs 31 例, 其中 11 例患者接受放化疗, 10 例患者仅接受放疗, 10 例患者未进行任何辅助治疗, 据Kaplan-Me
20、ier 法分析 3 年无进展生存发生率为 95.5%, 相比较于微转移、淋巴结阴性及大体积转移患者 (85.5%vs.87.6%vs.58.5%) 预后好, 其中仅有 1 例接受过治疗的患者复发 (7 cm 癌肉瘤) , 所有病理性质为子宫内膜样腺癌及未经治疗的 10 例患者均未复发。St Clair 等14研究中的 844 例患者淋巴结阴性753 例 (89.2%) , 仅 ITCs 23 例 (2.7%) , 有 21 例 (2.5%) 发生微转移, 47例 (5.6%) 患者出现大体积转移, 考虑淋巴结转移为期患者, 故大多数患者 (除身体情况不耐受或个人因素拒绝治疗者) 行辅助治疗,
21、同样采取 Kaplan-Meier 法分析 3 年无进展生存发生率 ITCs 为 86%、微转移为 86%、淋巴结阴性为 90%、大体积转移患者为 71%, 由此可知, ITCs 及微转移患者有较好的预后, 辅助治疗后无复发生存率与未发生转移患者相似。6 需进一步研究的问题6.1 高危因素患者能否应用 SLNB针对子宫内膜癌高危组患者能否应用 SLNB 仍存在争议。Ehrisman 等34的研究证实在高危组子宫内膜癌患者中行 SLNB 是可以接受的, Eriksson 等35的多中心回顾性研究及 Bodurtha Smith 等5的 Meta 分析均表明 SLNB 在高危组子宫内膜癌患者中应用
22、是准确、有效的, Touhami 等36研究的 128 例高危组中 SLNB 的敏感度和阴性预测值分别为 95.8%和 98.2%, 鉴于高敏感度和高阴性预测值, 在高风险子宫内膜癌患者中应用 SLNB 的安全性及可行性得到了证实。Ouldamer 等37认为系统性淋巴结切除是手术分期的一部分, 但 SLNB 代替其来指示盆腔淋巴结有无转移, 仍需大量研究来证实此观点。6.2 仅行 SLNB 和系统性淋巴结切除患者生存预后比较目前很多研究支持 SLN 切除可替代系统性淋巴结切除 (LND) 作为内膜癌手术分期的一部分, 那么仅行 SLN 切除和 LND 患者预后是否有差异呢?How 等38通过
23、对 472 例患者 (275 例仅行 SLN 切除, 197 例行 LND) 研究表明, 在初始 48 个月 2 组在生存期上差异并不明显。多个研究结果表明, 无论 SLN 切除成功与否, 在初始的 1750 个月生存期无异常39-41。另外的研究表明初始的 1632 个月, SLN 切除与 LND 患者的生存预后相符42。综上可得出, 仅行 SLNB 切除与 LND在治疗后的近期内无进展生存发生率相同。7 展望在缺乏前瞻性临床试验证实淋巴结清扫可以改善临床预后前提下, 随着精准治疗与微创治疗理念的兴起, 最新的近红外光谱技术、超分期技术的应用, 近年来子宫内膜癌 SLNB 发展迅速, 临床研
24、究结果也显示了其良好的应用前景, 但仍需大量的试验对如下尚存在争议的问题进行研究:仅行 SLN 切除术患者的生存质量、预后等生存的数据;高危因素患者行 SLN 切除的安全性;ITCs 患者的治疗及分期;腹主动脉周围淋巴结前哨淋巴结活检的方法与意义等。我国关于子宫内膜癌 SLN 的研究已位于世界水平, 相信随着研究技术的不断进步, 疑问终会有答案, 其前景会更加广阔。参考文献1De Santis CE, Siegel RL, Sauer AG, et al.Cancer statistics for African Americans, 2016:Progress and opportuniti
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