1、降胆固醇治疗的新思路双重抑制 强效降脂,AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature 2008）,（Nature 2008）,动脉粥样硬化发生机制：2008,Nature 2008,-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,TC *,CHD 事件 *,N=入选病例数.,WHO: 安妥明N=15,745, P0.05,O
2、slo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02,Upjohn: 降胆宁N=2,278, P0.02,LRC-CPPT: 消胆胺N=3,806, P0.05,HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P0.02,降胆固醇有效降低冠心病风险早期降脂一级预防试验,（19601990）,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,N=入选人数; ns=无显著性差异.,TC *,CHD 事件 *,CDP: 烟酸 (n=1,119)N=8,341, P=ns,CDP: 安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=ns,Stockholm: 安妥明
3、 + 烟酸N=555, P=ns,POSCH: 回肠旁路术N=838, P0.001,%,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,降胆固醇有效降低冠心病风险早期降脂二级预防试验,（19601990）,* Meta Analysis 14 Statin Trials (CTT collaborators) Lancet Sept 27, 2005,LDL-C 水平降低值 (mg/dL),CHD 事件发生率降低百分比,LDLc降低1 mmol/L = 年 CVD 风险降低20%,14项他汀研究的荟萃分析第一年主要 CVD 事件发生比例与LDL-C下降的平均绝对值之间的关系,Grundy
4、SM, et al. Circulation 2004;110:227-239 Grahma, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007;14:E1-E40Ryden, et al. Eur Heart J. 2007; doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72.Joint Committee. Clin J Cardio. 2007;35(5):309-419,国内外血脂治疗指南明确LDL-C是首选目标 低一些更好,中国第二次血脂治疗现状调研结果,（采用2004年ATP的危险分层）,Yangfeng Wu et al. T
5、he second multi-center survey of dyslipidemia management in China: goal attainment rate and related factors. Chin J Cardio 2007;35(5):420-427,中国大部分高危/极高危患者未能达标,10,20,40,80,LDL-C降幅 (%),mg 他汀,-10,-20,-30,-40,-50,他汀类的“6规则”,Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23,阿托伐他汀,洛伐他汀,20 mg,40 mg,80 mg,2
6、0 mg,40 mg,80 mg,辛伐他汀,40 mg,80 mg,40 mg,80 mg,1.7 x,2.3 x,LDL-C降幅 %,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,转氨酶升高 (患者%),4 x,他汀剂量加倍的风险/利益比,阿托伐他汀10mg治疗24周,辛伐他汀10mg治疗24周,Barter PJ, O Brien RC. Atherosclerosis 2000;149:199-205,他汀类的逃逸现象,胆固醇的两大来源:
7、合成与吸收,占2/3,占1/3,1000 mg,NPC1L1（胆固醇转运蛋白）抑制剂,ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed.
8、 New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150;Davis JP et al Genomics 2000;65:137145.,树脂类：胆汁酸螯合剂,植物固醇,ACAT抑制剂,饮食胆固醇,胆汁中的胆固醇,肠腔中的胆固醇,胆汁酸,胆固醇微团,胆固醇转
9、运蛋白,胆固醇,酯化胆固醇,肠粘膜细胞内,乳糜微粒,300700 mg,肠道内胆固醇的吸收过程,3.0,4.0,5.0,40,45,50,Kesaniemi YA, Miettinen TA. Eur J Clin Invest 1987;17:391-6,胆固醇吸收率%,LDL-C (mmol/L),胆固醇的吸收影响总胆固醇和LDL-C的水平,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收,照片提供者Harry R. Davis,
10、 PhD.,同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,依折麦布（益适纯）: 独特的作用机理,II相代谢确保良好的安全性依折麦布葡萄糖醛酸结合反应,非葡萄糖苷酸代谢产物经大便排泄,口服,依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖苷酸化而被吸收。,胆囊,原药,葡萄糖苷酸代谢产物,依折麦布（益适纯）的代谢特点,口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物原药和代谢物都能抑制胆固醇吸收葡萄糖醛酸代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收反复肝肠循环导致作用时间较长（半衰期22小时）不通过CYP450酶系代
11、谢,摘自van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:17481754; Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430437.,葡萄糖醛酸化,葡萄糖醛酸代谢物,依折麦布,他汀治疗改变胆固醇吸收水平,CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成（烯胆烷醇）导致反应性胆固醇吸收（胆甾烷醇）,100,Miettinen T.A.; Gylling H. et al J. Lab. Clin. Med 2003; 141: 131-7,LDL-C/ 四分位数(mmol/l),5.1,38%,34%,25%,17%,重大冠脉事件%
12、,4035302520151050,1 2 3 4,低胆固醇吸收,高胆固醇吸收,4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study.,Miettinen et al. BMJ. 1998;316:1127,相对风险,安慰剂 (n=434),辛伐他汀20-40 mg (n=434),对辛伐他汀低反应,4S亚组研究在胆固醇吸收最高四分位患者中辛伐他汀不降低重大冠脉事件,TC=total cholesterol.Adapted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.,抑制胆固醇吸收
13、或合成是否会导致相对作用途径的上调？,aP0.001 vs placebo; bP0.001 vs ezetimibe 10 mg; cP0.001 vs simvastatin 10 to 80 mg.TC=total cholesterol.Adapted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.,谷甾醇与总胆固醇比率,菜油甾醇与总胆固醇比率,第12周自基线变化率（ %）,a,a,b,a,b,c,a,a,b,a,c,0,20,40,30,10,40,10,20,50,30,安慰剂 (n=62)依折麦布 10 m
14、g (n=55)辛伐他汀 10 to 80 mg (n=232)依折麦布/辛伐他汀 10/10 to 10/80 mg (n=229),益适纯/辛伐他汀降低植物固醇与TC的比率胆固醇吸收指标,aP0.001 vs placebo; bP0.001 vs ezetimibe 10 mg; cP0.001 vs simvastatin 10 to 80 mg; dP=0.002 vs placebo.Adapted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.,a,a,b,a,b,c,d,a,b,a,b,c,7-烯胆脘醇与
15、总胆固醇比率,24-脱氢胆固醇与总胆固醇比率,0,40,80,60,20,40,20,60,Placebo (n=62)Ezetimibe 10 mg (n=55)Simvastatin 10 to 80 mg (n=232)Ezetimibe/simvastatin 10/10 to 10/80 mg (n=229),益适纯/辛伐他汀降低前体甾醇与TC的比率胆固醇合成指标,第12周自基线变化率（ %）,益适纯联合他汀双重抑制 降LDL-C可达60%,Davidson, JACC 2002;40:2125,益适纯联合辛伐他汀：降低LDL-C疗效优于他汀剂量加倍,益适纯与他汀类联合用药: 研究结
16、果的一致性,Registration File, MSP; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134; Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728.,与单用他汀类相比，益适纯联合他汀治疗进一步降低LDL-C达19-24%,正在进行的他汀类治疗,研究结束时的平均 LDL-C (mmol/L),单用他汀类他汀类 + 益适纯,2.7,3.4,3.4,辛伐他汀开始,阿托伐他汀开始,洛伐他汀开始,普伐他汀开始,2.0,2.6,2.2,2.9,2.8,2.7,3.4,23%,24%,19%,21%,
17、21%,+6%,+6%,+6%,+25%,双重抑制 显著降低LDL-C,EASE研究他汀加用依折麦布的有效性研究,Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE) Trial,研究设计,联合治疗 (依折麦布 + 他汀) (n=2020),他汀 + 安慰剂 (n=1010),第 0 天 第 6 周,2:1 随机,(N=3030),稳定剂量的他汀治疗,TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595,EASE研究,在全部和NCEP冠心病危险分层人群中LDL-C降幅,LS=least sq
18、uares各组间差异，p0.001,LDL-C 自基线的平均降幅,0,5,10,15,20,30,25,25.8,2.7,25.1,1.1,23.8,4.1,25.7,5.8,安慰剂 + 他汀依折麦布 + 他汀,全部人群,冠心病或冠心病等危症,无冠心病且 2 个危险因素,无冠心病且 2 个危险因素,(n=763),(n=1496),(n=968),(n=1940),(n=164),(n=354),(n=41),(n=90),TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595,EASE研究,在全部和NCEP冠心病危险分层人群中达到LDL-C
19、治疗目标的患者百分比*,达标患者百分比 %,全部人群,冠心病或冠心病等危症,*Patients not at goal at baselinep0.001 for all between-treatment differences,Placebo + statin Ezetimibe + statin,71.0,20.6,69.5,17.3,75.1,32.2,90.7,52.4,(n=1584),(n=783),(n=1276),(n=641),(n=265),(n=121),(n=43),(n=21),无冠心病且 2 个危险因素,无冠心病且 2 个危险因素,TA Pearson, et a
20、l. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595,EASE研究,EASE 研究：肝脏和肌肉 安全性特性,* 结果基于两次连续测定或单次测定，最后一次测定值 3倍正常上限, 或 最后一次剂量调整后测定值 3倍正常上限，但间隔2天以上再次测定值3倍正常上限。ALT = 谷丙转氨酶, AST = 谷草转氨酶, ULN = 正常上限, CK = 肌酸磷酸激酶,TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595,EASE研究,CHD和/或糖尿病患者换用依折麦布/辛伐他汀与加倍剂量他汀类的比较,The Ezetimibe A
21、nd Simvastatin vs doublE statin reach new lipid treatment Goals,EASEGO研究,辛伐他汀 40 mg (n=115),研究设计,EASEGO研究,CHD=冠心病；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇。引自 Roeters van Lennep HWO, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(3):685694.,基线他汀类治疗：阿托伐他汀10 mg,基线他汀类治疗：辛伐他汀 20 mg,临床访视 1,临床访视 2,临床访视 3,随访,依折麦布/辛伐他汀 10/20 mg (n=110),阿托伐他汀 20
22、mg (n=74),依折麦布/辛伐他汀 10/20 mg (n=68),第1周筛选,第0周随机分组开始研究治疗,第12周结束研究治疗,第+2周监测不良事件,筛选,开放性治疗,随访,患者CHD和/或糖尿病他汀类治疗达到LDL-C 2.5 mmol/L,换用依折麦布/辛伐他汀优于加倍剂量他汀类,EASEGO研究,A主要研究终点：达到LDL-C 2.5 mmol/L (97 mg/dL）目标的患者百分比bP0.0001，与加倍剂量他汀类相比引自Roeters van Lennep HWO, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(3):685694.,LDL-C 2.5
23、mmol/La,LDL-C 2.0 mmol/L,26%(n=189),67%(n=178),0,20,40,60,80,0,10,20,30,40,3%(n=189),30%(n=178),第12周LDL-C达到目标的患者，%,第12周LDL-C达到目标的患者，%,依折麦布(益适纯)单用及与他汀类合用的安全性比较,安慰剂益适纯10 mg他汀类 益适纯+ 他汀类n = 259n = 262n = 936n = 925总不良反应64686564消化道不良反应18211817肝功能 (3x 正常值上限)#肝功能异常总发生率000.4%1.3 ALT基线正常者异常率000.30.4 AST 000.
24、30.5 -GT1333.6CPK (10x ULN)00%0.05, 无症状继续服药或停药后可逆,Davidson, JACC 2002;40:2125 ； Ballantyne, Circulation 2003;107: 2409-15 ； Melani, EHJ 2003;24:717-728 ； Kerzner, AJC 2003;91:418-424,胆固醇是动脉粥样硬化性疾病发生和发展的关键因素大量循证医学证据证明降低LDL-C，即可降低心血管事件的风险指南明确LDL-C是首要的治疗目标，低一些更好他汀治疗的局限性使大部分高危/极高危患者未能达标通过独特的作用机理，益适纯联合他汀治疗提供强效安全的降LDL-C方案较他汀单药治疗更有效降低LDL-C，帮助更多高危患者达标益适纯单药或与他汀类药物联合应用具有良好的安全性和耐受性,结 论,谢 谢！,
