1、真菌联合治疗现状及困惑,主要内容,真菌联合治疗：药物因素真菌联合治疗：宿主因素真菌联合治疗：现状真菌联合治疗：困惑,抗真菌药物的发展史,5,细胞核,5.Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,-(1,6)-葡聚糖,棘白菌素：抑制葡聚糖合成酶， 破坏真菌细胞壁3,真菌细胞壁,真菌细胞膜磷脂双分子层,-(1,3)-D-葡聚糖合成酶卡泊芬净,核苷类似物,-(1,3)-D-葡
2、聚糖,麦角甾醇多烯氮唑类,真菌细胞结构,选择性结合麦角固醇多烯类: 两性霉素BAmB lipid formulations(ABLC, ABCD, LAmB)制霉菌素Liposomal nystatin,麦角固醇合成唑类:氟康唑伊曲康唑 沃尔康唑拉夫康唑普沙康唑,细胞壁合成棘白菌素类:Caspofungin(卡泊芬净）MicafunginAnidulafungin(阿尼芬净),核酸合成5-氟胞嘧啶,Sordarins Protein synthesisPradimicins Mannoproteins,抗真菌药物的作用部位,常见抗真菌药物的不良反应比较,常见抗真菌药物的不良反应比较,主要内容,
3、真菌联合治疗：药物因素真菌联合治疗：宿主因素真菌联合治疗：现状真菌联合治疗：困惑,侵袭性念珠菌感染的危险因素,使用3种抗生素 广谱抗生素使用4 d入住ICU4 d机械通气 48小时 APACHE II 评分10腹部手术中心静脉插管全胃肠外营养（TPN）组织损伤或坏死,粒细胞减少免疫抑制化疗放疗癌症（尤其血液恶性肿瘤）皮质类固醇使用 糖尿病念珠菌定植 2 处念珠菌尿(105/ml),口咽念珠菌病,白念珠菌,导管相关性念珠菌病,近平滑念珠菌白念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌,肝脾念珠菌病,由门脉循环引起,系统性念珠菌病,由胃肠道播散,白念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌,白念珠菌,常见感染部
4、位及病原菌,中国前6位的酵母菌,菌名株数 白念珠菌 22861 热带念珠菌 7921光滑念珠菌226 近平滑念珠菌 216 季也蒙念珠菌72 克柔念珠菌 51 其它123,主要内容,真菌联合治疗：药物因素真菌联合治疗：宿主因素真菌联合治疗：现状真菌联合治疗：困惑,联合抗真菌治疗定义,广义：针对真菌感染所采取的抗真菌药物与其它治疗措施的联合； 狭义：特指两种或两种以上的抗真菌药物的联合应用。,侵袭性真菌感染单药治疗缺陷,特殊部位感染抗菌普窄感染过于严重复杂感染还有吗？ 鉴于以上原因被迫联合抗真菌治疗,联合抗真菌治疗的基本原则,两药靶位互补（作用机制不同） 例如： 普系互补 例如： PK/PD特点
5、互补,联合抗真菌治疗目的,更广谱； 更高效覆盖； 减少耐药； 增加稳定性和安全性,如何判断体外联合抗真菌敏感性,宿主的因素比实验结果更为重要 体外敏感的结果并不意味着好的临床疗效 体外不敏感的结果却预示临床耐药,影响药物联合作用判断误差因素,真菌菌种、检测条件及方法 宿主因素 得到的结果是某个静态时间点的结果,分级抑制浓度指数判断,FICI=FICA+FICB=MICA联合/MICA单药 +MICB联合/MICB单药,FICI 结果：联合抗真菌治疗效应,协同 （synergistic） FICI FICI 1 拮抗 （antagonistic） FICI 4,FICI优缺点,优点： ？ 缺点：
6、以药物稀释度为基础的MIC值必然存在实验误差 不能说明不同药浓度间相互作用关系 一些难以判断MIC终点药物，难准确计算FICI 不同实验室FICI结果解读不同,其它评估方法,反应面模型方法：用于多种剂量下的两药和三药的相互作用 时间杀菌方法；能判断不同时间物药杀菌活性变化，多用于AMB,联合抗真菌疗效？,近25年来的结果： 以白念为对象奠定联合抗真菌实验基石： Add :Amb+FLU; Amb+FLU+5FCInd: Amb+5FC; FLU+5FCLewis: 同时FLU+Amb（Ind); 序贯（Ant)体内：为Add；序贯（Ant),体外联合抗真菌治疗实验结果,5FU+FLU: ant
7、agonistic synergistic (63%) additive indifferent,体外联合抗真菌治疗实验结果,5FU+Amb: antagonistic (high) better than alone additive (low) indifferent,抗真菌治疗今天,新的抗真菌药物产生，更加丰富了联合抗真菌治疗内容，掀起了探索新一轮联合抗真菌治疗的高潮。 属朝阳时期，远无联合抗细菌治疗经验丰富。,体外联合抗真菌治疗实验结果,Vori +Amb indifferent (83%)Vori +Micaf synergistic (17%) additive (17%) ind
8、ifferent (58%)Cas + Amb Add,体外联合抗真菌治疗实验结果,Cas +Amb 分别2倍、4倍降低Amb 及Cas MICs 注：FICI 1 indd， 4 antag.,体内外联合抗真菌治疗实验结果,Cas +Vori In vitro antagonistic or indifferent Vivo mortality less than monotherapy Clinical invasive asperillosis resolved,主要内容,真菌联合治疗：药物因素真菌联合治疗：宿主因素真菌联合治疗：现状真菌联合治疗：困惑,哪些困惑？,适应症：复杂？严重？特殊部位？副反应？用药方法及疗程：唑类后给？结果判断：实验结果判读？疗效是否提高？副反应下降？,小 结,联合抗真菌实验尚在探索阶段，体内外实验结果对临床指导意义远不及联合抗细菌实验成熟；尚需建立更标准、客观的体内外实验方法。 临床实验数据更有指导意义，但临床实验的例数偏少，实验标准不统一。,张永清 tel:13811869793Email:,
