1、RAS抑制剂在高血压病治疗中的应用,主要内容,肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素受体阻断药肾素抑制药：瑞米吉仑,肾素-血管紧张素系统的作用,肾素-血管紧张素系统（RAS）存在于机体的多个系统、器官，对机体的正常内环境稳态调节及疾病的病理过程，都起着非常重要的作用。例如： 正常情况下 ：对维持血液正常流动的作用 病理情况下：对血压的影响 增加血栓形成的危险,血管紧张素： 血管紧张素 Ang Ang （10肽） （8肽） Ang （7肽） Ang （ 6肽）,肾素,ACE,氨基肽酶A,氨基肽酶M,（肝脏合成的2球蛋白）,生物活性很低,作用于AT1、AT2 ，活性最强：收缩血
2、管、促进醛固酮分泌等,受体暂不明，刺激中枢释放加压素；促进醛固酮分泌作用与Ang相当;收缩血管作用为Ang的10%20%,作用于AT4，激活NO合成酶，促进NO的合成；抑制心肌细胞肥大；抑制肾小管对钠的重吸收，部分对抗AT1的作用,血管紧张素转化酶（ACE）： 包括血浆ACE和组织ACE 作用：使Ang Ang 降解缓激肽,关于Ang受体 Ang受体的亚型：主要有AT1、AT2以及AT4,AT1主要分布在于血管、心脏、脑、 肾脏和肾上腺皮质球状带。AT2分布在肾上腺髓质部。,Ang作用于AT1和AT2Ang受体不明Ang作用于AT4,产生的主要作用:收缩血管、促凝血、促炎症 、促生长、促氧化、
3、促动脉粥样硬化,功能尚未完全阐明，AT2的研究现状如下：分布：胎儿、肾上腺、子宫、卵巢、心脏、脑等。功能：能部分对抗AT1的作用（但也有相反的报道）：激活缓激肽B2受体；激活NO合成酶，促进NO的合成：从而舒张血管，降低血压。对抗AT1的促心血管细胞与重构作用。也参与促细胞凋亡。故分析应有益于心血管疾病的防治。,激活NO合成酶，促进NO的合成；抑制心肌细胞肥大；抑制肾小管对钠的重吸收。部分对抗AT1的作用,脑内RAS： 脑内存在着肾素、血管紧张素原、ACE、 Ang受体。 脑内RAS参与血压调节， Ang引起血压 升高，口渴感，ACTH以及儿茶酚胺的释放。,肾内RAS： 肾脏局部RAS的作用：
4、,促进Na+H+交换，促进Na+的重吸收调节肾脏的血流动力学,心脏RAS： 心脏存在生成Ang和Ang的全部成分： 肾素、血管紧张素原、ACE。 在病理情况下，心脏的血管紧张素原ACE 的表达均上调。,血管RAS： 血管除可摄取循环中的肾素，血管壁及血 平滑肌细胞含有特异的肾素和血管紧张素原 mRNA。,作用于内皮细胞、平滑肌细胞、交感神经末梢，对血管紧张性、局部血流、平滑肌细胞的生长起调节作用,肾素抑制剂,受体阻滞剂,血管紧张素 II,肾素,血管紧张素转换酶,血管紧张素原,ACE 抑制剂,血管紧张素 I,肝脏,组织,循环,局部,非肾素通路 - t-PA - 组织蛋白酶 G - Tonin,非
5、ACE通路 - 胃促胰酶 - CAGE - 组织蛋白酶 G,肾素血管紧张素系统转换通路,血管紧张素受体,主要内容,肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素受体阻断药肾素抑制药：瑞米吉仑,肾素-血管紧张素系统抑制药 目前可供临床使用的肾素-血管紧张素系统抑制 药有三类：（一）血管紧张素转化酶抑制药（二）血管紧张素受体阻断药（三）肾素抑制药：瑞米吉仑,血管紧张素转化酶抑制药Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors ACEI,血管紧张素转化酶抑制（ ACEI） 一、化学结构 （一）ACEI制剂的化学结构与构效关系 ACEI 的活性部位与ACE
6、的结合有两个结合点： 其中一个是酶的含Zn2+的部位是 其必须的结合部位； 另一个为附加结合点。,现有的ACEI制剂与ACE含Zn2+的部位结合的化学基团主要有 三类：,含巯基的：如卡托普利,含羧基的：如赖诺普利、依那普利,含膦酰基的：如福辛普利,与ACE结构中含Zn2+部位的亲和力ACEI 决定其 与附加结合点结合的数目 作用强度。,一般的讲，含羧基的制剂比其他两类与Zn 2+的结合牢固，所以作用较强，而且作用较持久。,（二）活性药与前药,1、活性药： ACEI的结构中具有直接与酶中的Zn2+结合的基团，即为活性药。,如：含巯基（SH）的药物卡托普利;含羧基（COOH）的药物赖诺普利,2、前
7、药： 需在体内经过生物转化，才具有与酶中的Zn2+结合的能力，即为前药。 体外实验须用活性药。,如：含羧基酯（COOC2H5）的依那普利转化为含COOH的依那普利酸； 含次膦酸基（POOR）的福辛普利转化为含POOH的福辛普利酸,ACE- I对血管紧张素II和缓激肽的作用,ACE-I,血管紧张素转换酶,缓激肽,血管紧张素 II,肾素,血管紧张素转换酶,AT1 & AT2,血管紧张素原,血管紧张素 I,血管收缩,无活性缓激肽,NO,咳嗽肾性水肿肾功能不全高血压,血管舒张,抗生长抗增殖抗凝血抗炎症抗氧化抗动脉粥样硬化,降压作用对血流动力学的影响保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用阻止心血管病理性重
8、构对肾脏的保护作用,1、ACE抑制剂的药理作用,ACEI 的降压作用特点,不加快心率，不减少心排血量不引起糖、脂代谢改变、电解质紊乱无体位性低血压、无钠水潴留、无耐受性降低肾血管阻力，增加肾血流量逆转心血管病理性重构可引起干咳、高血钾、低血锌,临床应用,适用于各型高血压 对肾性、原发性高血压均有效 对高血压合并心衰、左室功能不全、心肌梗死后、脑或外周血管疾病疗效好 对高血压合并糖尿病肾病、肾功能衰竭的患者疗效好 对老年性高血压疗效好,ACEI的不良反应,常见的不良反应有： 1.消化道反应 ： 恶心、呕吐等。 2.中枢神经系统反应： 头痛、头晕、困倦等。,首剂低血压：口服吸收快、生物利用度高的多
9、见。,咳嗽：较常见（520%），是患者被迫停药的原因。多在用药1周6个月出现，停药后通常在4天内消失。 发生的机理：ACEI致缓激肽、前列腺素、P物质蓄积。,高血钾：在肾功能障碍及同时服用保钾利尿药的患者多见。低血糖：对IDDM、NIDDM患者均有此作用， 应予以关注。 机理：ACEI能增强对胰岛素的敏感性。肾功能损伤：在一定条件下发生。 在肾动脉阻塞、肾动脉狭窄所致双侧肾血管病者，依赖Ang收缩出球小动脉，维持有效滤过压。 ACEI 使Ang生成 舒张出球小动脉 有 效滤过压 血肌酐值 、氮质血症（停药可恢复，但偶有发展为持续性肾功衰竭者）,对胎儿的影响： 对胎儿器官形成的早期（第13个月）
10、虽无致畸作用，但持续应用可引起：羊水减少、胎儿颅盖骨发育不全、肺发育不全、生长迟缓，甚至胎儿死亡。 新生儿可出现无尿症或死亡（可能部分由于低血压所致）。 故妊娠妇女禁用。 对乳儿的影响：脂溶性高者，可经乳汁分泌，哺乳期妇女禁用。,血管神经性水肿 一旦发生，应立即停药。 如发生在喉头，可危及生命。 机理：与缓激肽作用有关。其他： 味觉障碍 瘙痒性皮疹 脱发,白细胞缺乏症（仅见于肾功障碍者） 偶见肝毒性,含SH的ACEI可引起，与血锌降低有关，补锌可克服。,ACE抑制剂的禁忌证(1),绝对禁忌证： 早期用药过程中发生威胁生命的副作用 （血管性水肿或无尿性肾功能衰竭） 孕妇相对禁忌证： 低血压（收缩
11、压265.2mol/L） 双侧肾动脉狭窄/ 孤立肾伴肾动脉狭窄 血钾高（5.5 mmol/L） 重度主动脉瓣狭窄/梗阻型心肌病,ACEI的禁忌证(2),处在心原性休克边缘、须要静脉滴注升压药来支持的低血压患者，首先应积极治疗泵衰竭，待病情稳定后再考虑ACE抑制剂。,Packer M, et al. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A-38A,ACEI的药物相互作用,与钾盐或保钾利尿剂同用，引起高钾血症；用利尿剂患者对ACEI的低血压作用特别敏感；非类固醇类抗炎药可减弱ACEI的抗高血压、抗心力衰竭效益；阿斯匹林还通过阻断由激肽调节的前列腺素合成，减弱ACEI 治疗心衰时的
12、血流动力学作用；多数专家认为，阿斯匹林与ACEI 存在不利相互作用的资料尚不充分，目前没有必要改变这两类药物经常同时使用的临床做法；,血管紧张素转换酶抑制剂分类,各种ACEI的共同基本作用是与ACE的活性部位Zn2+结合，使之失活。其分类如下：,1根据化学结构可分为： (1)巯基类：卡托普利、阿拉普利等；(2)羧基类：依那普利、贝那普利等；(3)磷酸基类：福辛普利、雷米普利等；(4)异羟肟基类：伊屈普利。2根据药代动力学可分为（1）经肾通道排泄：（2）经肝肾双通道排泄：3根据ACEI在血浆、组织中的相对亲和力可分为（1）高亲和力（2）低亲和力各类ACEI在血浆、组织中的相对亲和力比较图所示：,
13、喹那普利贝那普利雷米普利培垛普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利,高,低,Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20,羧基ACEI的组织亲和力较高其中喹那普利、贝那普利、雷米普利的组织亲和力最高巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低,各种ACEI的组织亲和力,用于临床的主要ACEI的特点,名称 化学类别 Icso(nmol/L) 作用时间(h) 排泄卡托普利 SH 23-35 612肾依那普利COOR1.0-4.51824 肾阿拉普利SR 24 肾西拉普利COOR1.93 24+ 肾地拉普利COOR40 1624 肾赖诺普利COOH1.724
14、 肾莫昔普利COOR1.1-2.6 1218 肾培哚普利COOR2.41824 肾雷米普利COOR1.5-4.2 24 肾贝那普利COOR2.024肾肝福辛普利POOR11-16 24 肾肝喹那普利COOR3.024 肾肝螺普利COOR0.81 24 肾肝群多普利COOR 24 肾肝左芬普利SR8.0 1824 肾肝,给患者的建议,症状改善很慢，通常需要数周或数月，即使症状改善不显著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性，除非不能耐受，需终生服用。在起始用药/增量时可能出现暂时性低血压。未征得医生同意不要擅自停药。定期监测血压、血钾和肾功能服药期间密切注意不良反应，一旦出现不可耐受的症状，需向医生
15、或药师咨询。,常见ACEI用法用量,主要内容,肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素受体阻断药肾素抑制药：瑞米吉仑,血管紧张素受体(AT1 受体)阻断药 angiotensin receptor blockers,ARB对血管紧张素II和缓激肽的作用,ARB,血管紧张素转换酶,血管舒张,缓激肽,血管紧张素转换酶,血管紧张素原,血管紧张素 II,无活性缓激肽,NO,无咳嗽无肾性水肿,血管收缩; 血管舒张,AT1; AT2,血管紧张素 I,肾素,No 生长,药理作用降压作用缓慢、强大而持久逆转心血管重构具有肾脏保护作用,血管紧张素受体阻断药 angiotensin recept
16、or blockers,既可阻断由ACE生成的Ang，也可阻断由糜蛋白酶生成的Ang所产生的作用；对Ang作用拮抗更完全。选择性高，不影响激肽系统，不引起咳嗽等不良反应。,特点：,血管紧张素受体阻断药,临床应用适用于 1.伴左室肥厚、心力衰竭、心房颤动预防、糖尿病肾病、代谢综合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者 2.ACEI致咳嗽的高血压患者,血管紧张素受体阻断药 angiotensin receptor blockers,不良反应偶有腹泻长期应用可升高血钾，应注意监测血钾及肌酐水平变化。,血管紧张素受体阻断药 angiotensin receptor blockers,禁忌症妊娠双侧肾动脉狭窄高钾
17、血症,血管紧张素受体阻断药 angiotensin receptor blockers,血管紧张素受体(AT1 受体)阻断药,常用药氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦坎地沙坦替米沙坦,ARB的血浆半衰期,Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13S16,0,6,12,18,24,替米沙坦,厄贝沙坦,奥美沙坦,坎地沙坦,缬沙坦,氯沙坦,依普罗沙坦,血浆半衰期,(,小时,),ARB的表观分布容积,Song, White. Formulary 2001;36:487499,0,100,
18、200,300,400,500,替米沙坦,依普罗沙坦,厄贝沙坦,氯沙坦,缬沙坦,奥美沙坦,坎地沙坦,分布容积,(L),ABR的肾脏清除率,*替米沙坦经肝脏代谢，应谨慎用于轻中度肝损的患者,1. Song, White. Formulary 2001;36:487499,0,10,20,30,40,50,替米沙坦,依普罗沙坦,缬沙坦,厄贝沙坦,坎地沙坦,氯沙坦,奥美沙坦,肾脏排泄率,(%),常用ARB用法用量,主要内容,肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素受体阻断药肾素抑制药：瑞米吉仑,血管紧张素原angiotensinogen,血管紧张素Iangiotensin I,RAS,激肽释放酶,ACE（激肽酶II）,缓激肽,失活肽,血管紧张素IIAngiotensin II,肾素,糜蛋白酶chymase,激肽原,（三）肾素抑制药：瑞米吉仑,AT1,AT2,？,效应,谢谢 大家！,
