1、2015版抗菌药物临床应用指导原则简介,陕西省人民医院药学部 张鹏2016年4月 西安,2015版抗菌药物临床应用指导原则,背景介绍整体情况具体内容的修订 第一部分 基本原则 第二部分 抗菌药物管理 第三部分 各类抗菌药物的适应证和注意事项 第四部分 各类细菌性感染的经验性抗菌治疗原则,多种情况发生变化,抗菌药物的使用种类、品种、结构变化 头霉素、碳青霉烯、环酯肽类、恶唑烷酮类等感染病的流行病学发生变化 感染病的种类、医疗水平的提高、医院获得性感染、免 疫缺陷增加、 病原体构成变化、 细菌耐药的不断上升,多种情况发生变化,法规政策的出台及意识、管理、制度的改变 抗菌药物管理体系建设长足进步 制
2、度建立、评价标准日趋完善临床指南指导感染病诊治和抗菌药物应用 更多医生和药师认可和重视指南 借鉴国际权威指南、制订本国指南需要贴近当前实际并基于最新循证证据的指导原则,整体情况（1）-与2004版比较,整体结构没有变化，保持延续性 第一部分 抗菌药物临床应用基本原则 第二部分 抗菌药物临床应用管理 第三部分 各类抗菌药物的适应证和注意事项 第四部分 各类细菌性感染的经验性抗菌治疗原则,整体情况（2）-与2004版比较,内容完善，更趋丰富 第一部分 有关预防用药内容（包括外科手术和特殊诊疗操作） 第二部分 抗菌药物临床应用管理部分内容增加较多 第三部分 内容增加在新上市的新型抗菌药物和抗真菌药物
3、 第四部分 各类细菌性感染的经验性抗菌治疗增加较多,整体情况（3）-与2004版比较,引入新成果，重视新进展 PK/PD概念广泛得到认可，新原则对其分类进行介绍 临床广泛应用的“社区获得性肺炎治疗指南”、“医院获得性肺炎治疗指南”、“耐甲氧西林金葡菌治疗指南”“侵袭性真菌感染治疗指南”均有体现 新的定义加以确定，04版原则中“败血症”“深部真菌感染”被“血流感染”“侵袭性真菌感染”所取代。,整体情况（4）-与2004版比较,关注耐药，注重耐药菌处理 对于喹诺酮类、头孢菌素耐药等有明确的描述，在细菌感染经验治疗部分对于抗感染药物推荐时，大部分列出耐药与非耐药的推荐 葡萄球菌（ 甲氧西林敏感、耐药
4、 ） 大肠埃希菌菌（ 产、不产ESBL酶） 肺炎链球菌（青霉素敏感、中介和耐药）,整体情况（5）-与2004版比较,明确经验治疗的地位内容更加具体，可操作性强 临床用药指征、危险因素的描述 联合用药的指征内容中： 旧版的“单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染”被删除，取而代之的是“单一抗菌药物不能控制的严重感染”； 举例说明联合用药宜选用具有协同或相加作用的药物联合中，删除了“两性霉素B与氟胞嘧啶联合” 轻中度感染主要推荐口服用药，对于注射给药的6种限定情况与有关法规相吻合,11,抗菌药物临床应用指导原则新旧版对比,2015年新抗菌药物临床应用指导原则围手术期预防用药主要
5、变化,一、脑外科手术、骨科手术预防用药删掉了头孢曲松；仅限于肝胆和结直肠手术。二、增加了头霉素类，腹部、妇科手术可以使用三、明确了头孢菌素过敏者的药物品种选择：针对革兰阳性菌可用万古霉素、去甲万古霉素、克林霉素；针对革兰阴性杆菌可用氨曲南、磷霉素或氨基糖苷类。四、头孢哌酮舒巴坦预防用药取消。,13,关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知,国家卫生和计划生育委员会国【卫办医发201542号】2015年8月27日附件：抗菌药物临床应用管理评价指标及要求,一、严格落实抗菌药物临床应用管理有关法规要求；二、加强抗菌药物临床应用的综合管理 ；三、切实作好抗菌药物处方点评工作；四、完善抗菌药物合理应
6、用技术支撑体系 ；五、开展抗菌药物临床应用监测和细菌耐药监测 ；六、加大检查指导和公示力度,14,抗菌药物临床应用管理评价指标及要求,15,合理使用抗菌药物从抗菌药物的特点看合理应用,抗菌药作用机制,各代头孢菌素特性比较,1-4,5种抗MRSA药的比较,临床常用青霉素类药物的抗菌活性,5种酶抑制剂复方制剂的比较,碳青霉烯类特点比较,1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-1982. Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-11113. Nicolau DP Expert Opi
7、n Pharmather2008;9:23-37# MIC值,G+菌治疗策略,金葡菌甲氧西林敏感的选择耐酶的青霉素苯唑西林、氯唑西林必要时加用庆大霉素金葡菌甲氧西林不敏感的万古霉素、利奈唑胺、达托霉素肠球菌：氨苄西林是否敏感，如果敏感氨苄西林+庆大霉素；如果氨苄不敏感或者青霉素过敏，可以使用糖肽类、恶唑烷酮类、环酯肽类可选。如果万古霉素不敏感，可以选择的是利奈唑胺、达托霉素。,G- 杆菌治疗策略,产超广谱酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌产超广谱酶是阴性的：三代头孢的头孢他啶就可以了，不比碳青霉烯类效果差产超广谱酶的重症感染，中枢、心内膜炎、败血症、严重的腹腔感染、重症肺炎首选碳青霉烯类；
8、不是特别严重，可选酶抑制剂；再轻一些可选头霉素类；尿路感染可用呋喃妥因搞定。产Ampc酶（头孢菌素酶）：分解除第4代头孢菌素外的所有头孢菌素，首选碳青霉烯类，次选头孢吡肟。,G- 杆菌治疗策略,不动杆菌：含舒巴坦的制剂、多粘菌素、甘酰环素类、碳青霉烯类。我国的耐药率66.7%。绿脓杆菌：抗假单胞菌的内酰胺类，青霉素类、头孢类、酶抑制剂合剂、单环类、碳青霉烯类联合抗假单胞菌的氨基糖苷类，（托布、庆大、丁卡、异帕米星）+喹诺酮类（环丙沙星和左氧氟沙星）绿脓杆菌感染的高危因素：结构性肺病、最近用过抗菌药物或激素或者老年护理院。,院内感染治疗策略,早发的院内感染：感染菌为肺炎链球菌、流感杆菌、敏感的金
9、葡菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌。可以使用头孢曲松、头孢唑肟、喹诺酮类、氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林克拉维酸钾均可，厄他培南等。晚发的院内感染有高危因素：不动杆菌、绿脓杆菌、MRSA等，复杂的多，抗假单胞的内酰胺类（三四代头孢菌素）、碳青霉烯类、特治星、舒普深、多利培南联合抗假单胞菌的喹诺酮类或者氨基糖苷类，斯沃和万古。,腹腔内感染治疗策略,腹腔内感染（轻）：单药治疗头霉素类、厄他培南、莫西沙星、替加环素、氨苄西林舒巴坦（阿莫西林克拉维酸钾）腹腔内感染（重）：特治星、碳青霉烯、亚胺培南、美罗培南腹腔内感染（轻）：一、二、三代头孢+甲硝唑；喹诺酮+甲硝唑腹腔内感染（重）：三、四代头孢+甲硝唑,天然耐药
10、,合理使用抗菌药物从PK/PD角度优化抗菌药物的治疗,内 容,细菌耐药的背景、应对策略PK/PD的概念和意义PK/PD在临床治疗中的应用,细菌耐药的背景、应对策略,32,Enterococcus faecium(屎肠球菌),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鲍氏不动杆菌),Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacter species(肠杆菌),全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,“ESK
11、APE”耐药菌感染发病率高,“ESKAPE”耐药菌感染病死率高,“ESKAPE”耐药菌感染显著增加患者负担,在美国，IDSA与美国国会、FDA、国家健康协会、CDC及其它组织对“ESKAPE”耐药问题给予了极大关注目前治疗“ESKAPE”耐药菌感染的药物在疗效、安全性等方面仍存在众多顾虑；此外，新药的上市速率亦在显著减慢，我们可应用的新型抗菌药物在逐渐减少,World Health Day 2011,抵御耐药性,2011年世界卫生日,今天不行动 明天感染治疗没保障,PK/PD的概念和意义,PK / PD,PK（pharmacokinetics)： 药物代谢动力学： 是研究药物在体内的吸收、分布
12、、代谢与排泄过程的学科。 是机体对药物的处理过程。,Concen,time,PK,36,PD （pharmacodynamics) 药物效应动力学： 是研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果， 研究药物对机体内致病菌的作用。,PK / PD,Concen,Effect,PD,PK/PD与抗菌药物自身特点,抗菌药物的分布特点?脂溶、水溶特点？常用抗菌药物的代谢分类？常用抗菌药物的半衰期特点？抗菌药物的PK/PD分类？,PK-药物代谢动力学,PK与药品说明书,A：生物利用度大于90%的可以作为序贯治疗选择,PK-药物代谢动力学-吸收,克林霉素-90%利奈唑胺-100%左氧氟沙星-99%
13、莫西沙星-91%甲硝唑-90%替硝唑- 90%奥硝唑- 90%氟康唑-90%伏立康唑-96%,参数：生物利用度（F）：相对和绝对制剂中药物吸收进入血液循环的程度和速度。血管外给药F高者，吸收完全。,参数：表观分布容积（Vd）：血药浓度（C）与给药剂量（D）或体内药量的比值，无直接生理意义，与人体体液的真实容积无关。,PK-药物代谢动力学-分布,药物极性蛋白结合率分子质量,-内酰胺类糖肽类氨基糖苷类克林霉素伏立康唑,喹诺酮类四环素类氯霉素利福平利奈唑胺粘菌素氟康唑,分布容积有限被动扩散通过细胞膜的能力弱对胞内致病菌活性弱以原型经肾脏排泄和消除,分布容积大可自由扩散通过细胞膜对胞内致病菌有活性多通
14、过肝脏代谢消除,蛋白结合率高的药物不易分布至组织体液中，Vd小,PK-药物代谢动力学-分布,替考拉宁,万古霉素1486,粘菌素,利福平,奎奴普丁/达福普丁,分子量大的药物不易分布至组织体液中，Vd小,利奈唑胺337,PK-药物代谢动力学-分布,D：各屏障穿透能力,肝、肾、肺血供丰富，组织浓度高。脑、骨、前列腺等血供差，组织浓度低。,痰及支气管分泌物浓度高：大环内酯类、喹诺酮类、氯霉素、甲氧苄啶胆汁浓度高：大环内酯类、克林霉素、四环素类、利福平、曲松、哌酮前列腺浓度高：大环内酯类、喹诺酮类、磺胺类骨组织浓度高：克林霉素、磷霉素、氟喹诺酮类、利奈唑胺、磺胺类胸、腹腔、关节腔和各种体液：浓度为血药浓
15、度的50%-100%，无需局部给药,PK-药物代谢动力学-分布,碳青霉烯类青霉素+酶抑制剂头孢菌素+硝基咪唑类氟喹诺酮类+硝基咪唑类,主要在肝脏代谢：喹诺酮类、大环内酯类、克林霉素、氯霉素、两性霉素B伏立康唑、伊曲康唑、硝基咪唑类、磺胺类不代谢或少量代谢：-内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素、氟康唑、四环素类,肝药酶诱导剂：利福平-茶碱浓度降低肝药酶抑制剂：喹诺酮类-茶碱自肝的消除减少，浓度升高（左氧、莫西不明显）大环内酯类-茶碱浓度升高（红霉素明显，阿奇霉素不影响）磺胺药 4.氯霉素 5.四环素类,PK-药物代谢动力学-代谢,M：相反应和相反应,碳青霉烯类+丙戊酸钠！,尿排泄：大部分的药物的尿药
16、浓度都可以达到有效的药物浓度。尿液的pH值影响抗菌药物活性：氨基糖苷类和大环内酯类在碱性尿液中抗菌活性强。四环素类在酸性尿液中抗菌活性强。胆汁排泄：大环内酯类、克林霉素、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、美洛西林在胆汁中的浓度可达血药浓度的数倍至数十倍；氨基糖苷类在胆汁中也可达一定浓度。经肾排泄的药物（头孢菌素类、万古霉素）胆汁浓度低。粪排泄：有肝肠循环的药物如红霉素、四环素类、利福平的粪便浓度高。,PK-药物代谢动力学-排泄,参数：半衰期（t1/2）：药物在体内消除一半所需的时间。清除率（CL）：单位时间内从体内清除的药物表观分布容积。曲线下面积（AUC)：以时间为横坐标，以药物的血液浓度为纵坐标
17、作出的曲线下的面积。AUC大小反应药物进入血液循环的总量。,E：尿排泄、胆汁排泄、粪排泄,主要经肝肾双排泄的抗菌药物,临床药物治疗手册：肾功能衰竭患者常用药物的药代动力学及用药剂量指南，356-367,常见抗菌药物的代谢分类,常用-内酰胺类抗菌药物药动学参数,实用抗感染治疗学第二版：抗菌药物药动学特点，90-97,经五个半衰期药物基本消除,常见抗菌药物的半衰期,其他类抗菌药物药动学参数,实用抗感染治疗学第二版：抗菌药物药动学特点，90-97,常见抗菌药物的半衰期,其他类抗菌药物药动学参数,实用抗感染治疗学第二版：抗菌药物药动学特点，90-97,常见抗菌药物的半衰期,半衰期小于30min的药物
18、如青霉素，高剂量给药，给药间隔大可以保证药物在体内的浓度高于最小有效浓度，给药间隔4-6h半衰期在30min-8h的药物 1-3个半衰期给药一次，或更低频次半衰期在8h-24h的药物 每个半衰期给药一次，或一天一次，如果需要立即达稳态，可负荷量给药半衰期大于24h的药物 每天给药一次,常见抗菌药物的半衰期,Dep. of Emergency Medicine,51,临床常见头孢菌素的半衰期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,头孢西丁,头孢甲肟,头孢孟多,头孢噻肟,头孢呋辛,头孢磺啶,头孢唑肟,头孢唑啉,头孢他啶,头孢派酮,拉他头孢,头孢替坦,头孢曲松,1克静脉注射,小时,T,Knothe
19、 et al., 1984,头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素,抗生素后效应（post-antibiotic effects，PAE）：细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后或浓度大大低于MIC时，细菌生长仍然受到抑制的效应。,抑制蛋白合成的抗菌药物：氯霉素、大环内酯类、林可霉素类、夫西地酸、四环素类、氨基糖苷类、恶唑烷酮类抑制核酸合成的抗菌药物：喹诺酮类、利福平、硝基咪唑类、硝基呋喃类,靶位结合学说抗生素后促进 白细胞效应 （PALE）学说PAE的影响因素：细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等,PD-药物效应动力学,PD （ pharmacodynamics ）-
20、药物对人体,传统给药模式,给药剂量：以药效学（PD：MIC90）为基础，拟定给药剂量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍） 给药间隔：以药动学（PK）的半衰期 （t1/2）拟定早期常每日三次给药未考虑抗菌药物在体内的杀菌模式PK与PD参数间未作动态的相互影响的结果来拟定,临床疗效细菌学疗效参数：MIC、PAE,PK/PD与给药方案,PK/PD与给药方案,MIC的局限：只能反映该药对某种细菌抑菌或杀菌活性的高低，并不能说明杀菌或抑菌活性持续时间的长短，也不能反映药物和细菌停止接触后药物是否还有效应。,PK的局限：尽管能够描述药物的体内过程，能了解抗菌药物在血液、组织中浓度的高低及其持续时间，但
21、PK参数和抗菌药物作用之间的关系并不明确。,把PK、PD各自的参数结合起来给药方案的制定与优化(合适剂量和疗程） 提供最快的细菌学清除，避免细菌发生耐药性避免不必要的过度治疗最大程度的减少不良反应发生,PK/PD在临床治疗中的应用,Dep. of Emergency Medicine,56,青霉素400万u,bid青霉素200万u,q6h,头孢呋辛1.5g, Bid/3.0g, qd头孢呋辛1.5g, q8h,头孢西丁3.0g, Bid头孢西丁2.0g, q8h,头孢唑啉3.0g, qd头孢唑啉1.0g, q8h,Bid q12h,Tid q8h,医护人员认知不足：各种药物的特性规范用药的重要
22、性,如果医生完全规范给药，实际上有阻力：造成护士的工作量增加门急诊的病人顺应性差,一天一剂使用的药物-方便，有效，经济,抗菌药物杀菌模式和PK/PD参数,100%,PK/PD与抗菌药物分类,PK/PD与抗菌药物分类,PK/PD与抗菌药物自身特点,基于PK/PD的用药方案？抗菌药物在脏器功能减退时的用药选择？常用抗菌药物联合应用原则？,美罗培南0.5g, q6h与1g, q8h给药时的临床效果比较,MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77%,Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12
23、): 1264-70.,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法,延长静滴时间或持续滴注,时间依赖性抗菌药物的给药方案,g/mL,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,增加给药剂量不增加给药剂量的情况下，增加给药次数或延长静脉滴注时间。连续静脉点滴：先给与负荷量，然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入 延长点滴时间：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h (0.5 hr 3hr),时间依赖性抗菌药物的给药方案,时间依赖性短PAE抗菌药物的给药策略,PK/PD靶值：疗效最大
24、化所需的%TMIC青霉素类50%头孢菌素类60%-70%碳青霉烯类40%40%-50%-临床疗效85%以上60%-70%-最佳细菌学疗效,优化给药方案,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,对葡萄球菌的PAE为1-2h时间依赖性PAE长抗菌药物杀菌特点:AUC24h/MIC维持有效谷浓度15-20g/ml，谷浓度过低可能出现中介菌株VISA和hVISA对MIC1mg/L的金葡菌感染时，肾功能正常患者1g q12h的方案可以达到AUC24h/MIC400和有效谷浓度日剂量尽量不超过4g不推荐持续静脉输注给药方式,时间依赖性长PAE万古霉素的给药方案,
25、万古霉素PK/PD靶值AUC24h/MIC400,MRSA！,浓度依赖性抗菌药物的给药方案,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。可通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,代表药物：氨基糖苷类 氟喹诺酮类PK/PD参数：AUC24h/MIC Cmax/MIC优化策略：减少给药次数，增加每次 给药剂量或单次给药达到靶值不仅对细菌清除重要，同时 还能防止细菌产生耐药性,PAE：0.75-7.5h达到靶值时，有效率90% 耐药突变菌株减少减少肾毒性、耳
26、毒性（谷浓度降低）尿常规有助发现肾功能损害,氨基糖苷类抗菌药物的给药方案,PK/PD参数：Cmax/MIC90靶值：GNB，Cmax/MIC90=8-10（明显降低治疗GNB败血症的病死率和显著改善HAP的疗效）,氨基糖苷类给药方案优化：不增加剂量下，减少给药次数或单次给药，即一日一次给药。,不宜用于：感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、大面积烧伤、骨髓炎、肺囊性纤维化、新生儿、孕妇、肾功能减退者,庆大霉素阿米卡星妥布霉素,左氧氟沙星莫西沙星,喹诺酮类药效和不良反应均为浓度依赖性，因此在提高剂量时注意不良反应。大剂量使用或尿pH7时可能发生结晶尿，多饮水或溶媒量不要太少。,氟喹诺酮类抗菌药物的
27、给药方案,氟喹诺酮类给药方案优化：不增加剂量下，减少给药次数或单次给药,PK/PD靶值肺炎链球菌下呼吸道感染：Cmax/MIC 5或AUC24h/MIC：25-63良好疗效铜绿假单胞菌感染者： Cmax/MIC 10或AUC24h/MIC：100125或更高良好细菌学疗效Cmax/MIC 8-10和AUC24h/MIC100时，可明显减少治疗革兰阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌耐药性出现的危险 Cmax/MIC 5，对肺炎链球菌能有效防止耐药发生,根据PK/PD参数制定给药方案小结,肝功能减退时抗菌药物给药方案,肝功能减退时抗菌药物的选择,肾功能减退时抗菌药物的选择,肾功能减退时抗菌药物给药方案,肾
28、功能减退时抗菌药物的选择,肾功能减退时抗菌药物给药方案,肾功能减退时给药方案的调整,1、减少给药剂量,首次负荷剂量仍按正常剂量给予,2、延长给药间期,肾功能减退时的给药方案,突变的发生频率是10-710-8，按现行MIC测定方法，将接种菌量提高至1010CFU/ml,与抗生素共同孵育，72h不出现菌落生长的浓度被称为暂定防突变浓度（Provisional MPC，MPCpr）。再以MPCpr为基准，线性递减（20%）抗菌药物浓度，不出现细菌生长的最低药物浓度即为防突变浓度MPC。以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围称为突变选择窗（Matant selection window）。,“防突变浓
29、度”和“突变选择窗”,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration, MPC 疗效佳，无突变 MSW 疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变,Time post-administration,“防突变浓度”和“突变选择窗”,根据“突变窗”理论选择药物,缩小和关闭突变选择窗的策略和方法缩小MSW 缩短血浆(或组织、器官) 药物浓度在MSW中的时间。原则上,首次使药物快速达峰浓度而通过MSW ,并使其余的治疗时间保持在MPC浓度之上而最大限度的缩短突变选择的时间 减少MPC 和MIC 的差距药物联合应用关闭MSW为何不推荐外用抗菌药物？糖肽类中替考拉宁为何更易耐药？,细菌的防突变浓度联合用药与MSW,药物浓度,给药后的时间,抗菌药物的联合用药,抗菌药物的联合用药,危重病患者药动学的改变,普通患者的药动学,ICU患者的药动学,抗生素,脓毒血症患者药动学改变,改进抗菌药物使用的策略,管理:组织或指导决策,法规:约束或限制决定,教育: 告之或劝导,结 语,一,二,三,Thank you for your attention！,
